專利名稱:(一)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，12，12bα -八氫吲哚基〔2，3-2〕喹嗪的制備方法
本發(fā)明涉及到新的、有旋光活性的1-乙基一八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪衍生物。該化合物所含1-乙基及12b-氫處于反式構(gòu)型。更具體地說，本發(fā)明涉及到新的、有旋光活性的具有下式(I)的反式(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，-12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪，
及其酸加成鹽(acid addition salts)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備通式(I)化合物及其酸加成鹽的方法，此方法包括將具有通式(IIa)的1α-乙基-1β-酰氧基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ一八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪衍生物
和具有通式(IIb)的1β-乙基-1α-酰氧基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα一八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪衍生物
(其中，R1為氫；烷基部分含1-6個(gè)碳原子的烷基羰基；被任意取代的芳基羰基或烷基部分含1-6個(gè)碳原子的芳烷基羰基)的1∶1混合物拆開，并任意地將得到的新的具有旋光活性的通式(III)的(-)-1β-乙基-1α-酰氧基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪衍生物
(其中，R2為烷基部分含1-6個(gè)碳原子的烷基羰基，被任意地取代的芳基或其烷基部分含1-6個(gè)碳原子的芳烷基羰基)進(jìn)行水解，如果需要的話，用酸處理得到的新的具有通式(I)的(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪。
在上面通式中，烷基R1和R2可以表示任何含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，叔-丁基，正-戊基，異戊基等。芳基R1和R2可以表示單環(huán)或多環(huán)的(稠合的或非稠合的)芳香烴基，例如苯基，二苯基或萘基等?！胺纪榛币辉~是指上述定義的芳基和烷基的任何組合。
通式(I)化合物顯示了優(yōu)良的藥物活性，特別是心血管、尤其是外周血管擴(kuò)張及抗缺氧活性。
在匈牙利書NO.170,495(英國書NO.1,499,546)中公開了1，1-雙取代的八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪。這種化合物可以在1位上被取代，其中，取代基與本發(fā)明的化合物的取代基一致。然而，在這些化合物中，在1-位上的取代基和12b-氫的構(gòu)型沒有確定，進(jìn)一步說，盡管在說明書和權(quán)利要求
中旋光活性的化合物和拆開方法也給予一般的公開，但明確公開的化合物都是外消旋體。
已知的外消旋化合物具有血管擴(kuò)張性質(zhì)，在外周和大腦循環(huán)系統(tǒng)中都能觀察到這種活性，即所述化合物的血管擴(kuò)張活性沒有選擇性。與此形成鮮明對照的是，本發(fā)明的化合物具有選擇性的外周血管擴(kuò)張活性。已知的化合物與本發(fā)明的化合物進(jìn)一步的區(qū)別是，前者沒有抗缺氧活性，而本發(fā)明的化合物在具有外周血管擴(kuò)張活性的同時(shí)還具有抗缺氧活性。
根據(jù)Helv，Chim.Acta，60，1801(1977)，外消旋反式1-乙基-1-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪是通過將在長春蔓胺合成中作為中間體得到的、在1位上含有醛基的相應(yīng)外消旋反式化合物還原來制備的。然而，在上述文獻(xiàn)中沒有提到所得到的化合物的拆開，也未提及相應(yīng)的旋光活性的化合物或它們可能具備的任何藥物活性。
根據(jù)在Caz.Chim.Italiana 111，257(1981)中所描述的方法，外消旋反式1-乙基-1-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪是通過在二異丙基乙胺的存在下，將1-乙基-六氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪鎓高氯酸鹽與甲醛水溶液在乙腈中加熱來制備的。此文獻(xiàn)中也提到了外消旋化合物。但此文獻(xiàn)中沒有公開相應(yīng)的旋光活性的衍生物、所得到的化合物的拆開、及此化合物或其衍生物的任何藥物活性。
出人意外地發(fā)現(xiàn)，在先有技術(shù)中沒有明確公開并且從未制備過的、具有旋光活性的通式為(I)的、反式(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪具有優(yōu)良的選擇性的外周血管擴(kuò)張活性。這一點(diǎn)與相應(yīng)的外消旋化合物相反，相應(yīng)外消旋化合物表現(xiàn)出無選擇性的、一般的血管擴(kuò)張活性。此外，兩者的基本區(qū)別在于本發(fā)明得到的具有旋光活性的化合物在很低的劑量下(例如，0.03毫克/公斤靜脈注射劑量)即顯示出它的選擇性的外周血管擴(kuò)張活性，而相應(yīng)的外消旋化合物在大約高出2個(gè)數(shù)量級的劑量下(例如，1毫克/公斤靜脈注射劑量)才顯效。本發(fā)明化合物的一個(gè)更大的、出乎意料的優(yōu)點(diǎn)是它的附加的抗缺氧活性。這種活性與選擇性的外周血管擴(kuò)張活性相結(jié)合，在治療中提供了新的可能性。而相應(yīng)的外消旋化合物根本不具有抗缺氧活性。
在本發(fā)明的方法中作為原料的通式(IIa)和(IIb)外消旋化合物是按照匈牙利書NO.170,495(英國書NO.1,499,546)中公開的方法制備的。
通式(IIa)和(IIb)化合物的拆開可以用已知的方法進(jìn)行。例如，根據(jù)一個(gè)較好的實(shí)施方案，用一種旋光活性的酸進(jìn)行拆開，較好的為D-酒石酸，二苯甲?；?D-酒石酸，莰烯-磺酸等。
拆開一般都是在適當(dāng)選擇的惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，如脂肪酮(例如丙酮)，脂肪醇，或在這些溶劑與水的混合物中進(jìn)行。
將同有旋光活性的酸形成的酸加成鹽分離為一對相應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽，如果需要的話，從左旋的鹽可以游離出(deliberated)通式為(III)的反式化合物的相應(yīng)堿。堿的游離(deliberation)最好是通過將鹽溶解或懸浮在水中或與水不混溶的有機(jī)溶劑與水的混合物中進(jìn)行，有機(jī)溶劑可為任意鹵代的脂肪烴或芳香烴，直鏈的或環(huán)狀的醚如二氯甲烷，氯仿，乙醚，甲苯等；用無機(jī)堿使溶液或懸浮液堿化，無機(jī)堿可為堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸鈉，氨等，如果需要的話，用上述任一與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取通式(III)的左旋反式堿?？梢酝ㄟ^蒸發(fā)，將通式(III)的左旋反式堿從其與水不混溶的有機(jī)溶劑的溶液中分離出來。如果需要的話，可以通過從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶來進(jìn)一步提純新得到的反式通式(III)化合物，適當(dāng)?shù)娜軇┛蔀楹?-6個(gè)碳原子的脂肪醇，如甲醇。
通式(III)的左旋反式化合物的水解最好是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行。合適的堿包括堿金屬醇鹽，如甲醇鈉等。水解最好是在惰性有機(jī)溶劑中完成。更好是在含1-6個(gè)碳原子的脂肪醇(如甲醇)中進(jìn)行。另一方面，水解可以與無機(jī)堿在水/醇介質(zhì)中進(jìn)行。水解溫度一般為60-100℃，最好是在惰性有機(jī)溶劑中加熱使反應(yīng)混合物沸騰。水解反應(yīng)可在短時(shí)間內(nèi)完成。
如果需要的話，可用已知方法與酸反應(yīng)使根據(jù)上述方法制備的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為它的酸加成鹽。這樣的酸包括無機(jī)酸類如氫鹵酸(例如氫氯酸和氫溴酸)，硫酸，磷酸和高鹵酸(如高氯酸等)；有機(jī)羧酸類如甲酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，馬來酸，羥基馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，抗壞血酸，檸檬酸，蘋果酸，水楊酸，乳酸，肉桂酸，苯甲酸，苯乙酸，對-氨基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，對-氨基-水楊酸等；烷基磺酸類如甲基磺酸，乙基磺酸等；環(huán)脂磺酸類如環(huán)己基磺酸，萘基磺酸，對氨基苯磺酸(sulfanylicacid)等；氨基酸類如天冬氨酸，谷氨酸，N-乙酰基-天冬氨酸，N-乙酰基-戊二酸等。
鹽的形成可以在惰性有機(jī)溶劑如含有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇中進(jìn)行。將通式(I)化合物溶解在溶劑中，將選擇好的酸或其與上述同樣的溶劑配制的溶液加入式(I)化合物的溶液中，直到略顯酸性(PH值5-6)。隨后，將酸加成鹽分離出來，并可以采用如過濾的方法將其分出。
如果需要的話，可以將本發(fā)明化合物進(jìn)一步提純，例如通過重結(jié)晶。
通過(I)化合物的血管擴(kuò)張活性是在麻醉的狗身上試驗(yàn)的。在動物的股動脈和內(nèi)頸動脈上放置電磁流計(jì)(Hellige)，在血管床中的血流量以毫升/分計(jì)量。用Statham壓力傳感器測量動脈平均壓力，該傳感器與一導(dǎo)入動脈的聚乙烯套管相接。每分鐘的脈搏數(shù)由測量血壓的動脈脈搏成份而定，后者用頻率計(jì)測量。所有測量的參數(shù)連續(xù)地記錄在多通道的多種波動描記器上。
為了比較，除本發(fā)明通式(I)化合物外，也試驗(yàn)了相應(yīng)的右旋反式化合物和已知的相應(yīng)消旋反式化合物。
在使用的劑量內(nèi)，本發(fā)明的新的左旋反式化合物對脈膊數(shù)和頸動脈血流沒有影響。所有三種化合物具有過渡的、輕微的、低血壓活性。在已知的外消旋化合物情況下，血壓約降低20％，(+)-異構(gòu)體為6％，本發(fā)明的(-)異構(gòu)體為7-10％。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新的左旋反式化合物具有明顯的提高股動脈血壓的活性。為了作比較，對結(jié)構(gòu)上不同的五氧費(fèi)林(pentoxyfilline)(一種廣泛使用的外周血管擴(kuò)張劑)也進(jìn)行了試驗(yàn)。結(jié)果列于表1。
將每種化合物進(jìn)行了更多的動物試驗(yàn)。將個(gè)別的結(jié)果進(jìn)行平均。表中列出了動物數(shù)(n)，測量參數(shù)的平均值及其變化的百分率。
測定了靜脈內(nèi)給藥(靜脈注射)的起始基本值和最大變化。
表1
在靜脈注射情況下試驗(yàn)化合物對股動脈中血流量的影響?；衔? 劑量 毫克/公斤 n 血流量 (毫升/公斤) ％ 活性持續(xù)時(shí)間 (分)基本最大變化外消旋體 (+) (-) 五氧費(fèi)林1.00.031.00.030.010.032.0 5 2 4 2 6 7 5 30 60 42.5 62 40.2 42.3 49.6 146.6 75 54.5 62 63 99.6 60.6+144+25+280+57+135+22 15.6 1 3.7 0 2.3 9.6 1.5
表1中的結(jié)果表明，本發(fā)明的新的反式(-)-立體異構(gòu)體的外周血管擴(kuò)張活性比五氧費(fèi)林(Pentoxyfilline)更好。此外，與相應(yīng)的消旋化合物和(+)-異構(gòu)體比較，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的(-)-立體異構(gòu)體的外周血管擴(kuò)張活性比相應(yīng)的(+)-立體異構(gòu)體高100倍，而比相應(yīng)的外消旋化合物高30倍。
盡管在極端的情況下，可發(fā)生這種情況，即兩種可能的立體異構(gòu)體之一可能與相應(yīng)的外消旋化合物具有基本相同的活性，而另一異構(gòu)體就根本無效，即兩種立體異構(gòu)中只有一種具有活性，但本發(fā)明則不是這樣。我們的試驗(yàn)結(jié)果已完全出乎意料地表明，本發(fā)明的左旋反式立體異構(gòu)體的外周血管擴(kuò)張活性比相應(yīng)的外消旋化合物高出大約30倍。
進(jìn)一步說，根據(jù)表1中列出的結(jié)果可明顯看出，當(dāng)已知的外消旋反式化合物與新的右旋反式化合物在1.0毫克/公斤劑量下均最有效時(shí)，本發(fā)明的新的左旋反式化合物的最有效劑量卻僅為0.03毫克/公斤。根據(jù)表中公開的數(shù)據(jù)，當(dāng)在這樣小(0.03毫克/公斤)的劑量下給藥時(shí)，相應(yīng)的右旋反式立體異構(gòu)體根本就無效，而已知的外消旋反式化合物的作用比本發(fā)明的(-)-化合物弱6倍左右。此外，這種外消旋化合物這樣低的活性也僅能持續(xù)1分鐘，而本發(fā)明的(-)反式化合物的活性持續(xù)時(shí)間大約可延長10倍，即10分鐘左右。
用在標(biāo)準(zhǔn)大氣的缺氧條件下清醒的小鼠進(jìn)行本發(fā)明的新的左旋反式化合物的抗缺氧活性實(shí)驗(yàn)。將五只雄性小鼠放進(jìn)3升的、不斷吹入含96％氮?dú)夂?％氧氣的混合氣的玻璃圓筒中。分別測量每只小鼠放入玻璃圓筒到它們死之為止的時(shí)間間隔，其最大值為15分鐘。
如果動物的存活時(shí)間比未經(jīng)處理的動物死亡時(shí)間(6.2分鐘)延長兩倍，即從實(shí)驗(yàn)開始后存活了12.4分鐘，即認(rèn)為小鼠受到了保護(hù)。在將小鼠放入玻璃圓筒之前30分鐘，將參考物質(zhì)以50毫克/公斤的劑量給20只小鼠腹腔給藥。而本發(fā)明的通式(I)的(-)反式異構(gòu)體的給藥劑量為25毫克/公斤。將直至動物死亡所需的時(shí)間平均化。將用藥物處理過的動物死亡時(shí)間與未處理過的動物死亡的平均對照時(shí)間差值百分?jǐn)?shù)計(jì)算出來，即為存活時(shí)間的變化。作為最重要的活性特征參數(shù)，受到保護(hù)的小鼠的數(shù)目，即那些在放入缺氧介質(zhì)后12.4分鐘仍然存活的小鼠數(shù)目，也列于表中。
一方面，將本發(fā)明的新的左旋反式化合物的抗缺氧活性與相應(yīng)的外消旋反式化合物及相應(yīng)的右旋反式立體異構(gòu)體的活性比較。另一方面，也同其它在英國書NO.1,499,546中公開的外消旋反式化合物進(jìn)行了比較研究。后一比較試驗(yàn)的目地在于確定是否其它結(jié)構(gòu)近似的化合物其左旋反式異構(gòu)體也比其相應(yīng)的消旋體及右旋化合物其有明顯的、較高的活性及本質(zhì)上不同的活性。
這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果列于表2。
表2
試驗(yàn)化合物使小鼠在缺氧介質(zhì)中存活時(shí)間和保護(hù)作用。
相對于平均對照 受到保護(hù)的
化合物
存活時(shí)間的變化(％) 小鼠百分?jǐn)?shù)(％)已知的(±)-1-羥甲基衍生物〔英
+25 10國書NO.1,499,546，通式(II)*R1為氫原子〕新的(+)-1-羥甲基 +15 10衍生物新的(-)-1-羥甲基衍 +75 70生物〔通式(I)**〕已知的(±)-1-酰氧基甲基衍生物〔英國專 +4 5利說明書No.1,499,546，通式(II)R1為甲基新的(+)-1-酰氧 +3 0基衍生物新的(-)-1-酰氧基甲基衍生物〔通式(III) +31 10R2為甲基〕已知的(±)-1-丙酰氧基甲基衍生物〔英國 -11 0書No.1,499,546，通式(II)*R1為乙基〕新的(+)-1-丙酰氧基 +38 20甲基衍生物新的(-)-1-丙酰氧基甲基衍生物〔通式(III) -6 0R2為乙基〕*術(shù)語“通式(II)”是指通式(IIa)化合物與通式(IIb)化合物的1∶1混合物。**劑量為25毫克/公斤
列于表2中的結(jié)果表明，本發(fā)明的新的(-)反式立體異構(gòu)體具有顯著的抗缺氧活性，也就是說，即使在小劑量情況下，它也能顯著地增強(qiáng)身體組織和器官對缺氧的忍受性。而相應(yīng)的(+)反式異構(gòu)體及相應(yīng)的外消旋反式化合物實(shí)際上缺乏這種活性。對于治療指征來說，抗缺氧活性是非常優(yōu)越的，這是因?yàn)樵谝恍┘膊∏闆r下伴隨有血管收縮，使組織和器官中的供血大量減少，從而發(fā)生缺氧使組織壞死。因此，血管擴(kuò)張作用與增強(qiáng)細(xì)胞對缺氧的抵抗力結(jié)合起來在治療上是很有利的。
已知的外消旋和右旋反式化合物甚至在較大劑量下也不具有抗缺氧活性。10％保護(hù)的頻率不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義，因?yàn)槲唇?jīng)處理的小鼠也可能證明在這個(gè)比例數(shù)上得到保護(hù)。
從試驗(yàn)可進(jìn)一步看出，當(dāng)與相應(yīng)的外消旋體及右旋反式化合物比較時(shí)，在結(jié)構(gòu)近似的有關(guān)化合物中，只有本發(fā)明的新的左旋反式異構(gòu)體具有這一重要的和新的活性。不論在英國書No.1,499,546中公開的外消旋反式1-酰氧基甲基或1-丙酰氧基甲基衍生物，或者通過將上述化合物拆開得到的相應(yīng)的具有旋光活性的通式(III)左旋化合物，或者相應(yīng)的右旋化合物都不具有任何顯著的抗缺氧活性。
通式(I)新的左旋反式化合物可用于治療中，首先是在那些伴隨有血管收縮的疾病的治療中。希望的治療劑量是腸胃外給藥時(shí)為0.01-1.0毫克/公斤體重，口服時(shí)為0.5-5.0毫克/公斤體重。
為了治療的目的，可以將通式(I)新的化合物及其生理上可接受的鹽配制在一起。因此，本發(fā)明還涉及到藥劑組合物。這種組合物包括作為活性組分的通式(I)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽，與藥物載體和/或賦形劑相結(jié)合。常規(guī)的用于此目的的并適于腸胃給外藥的載體以及其它添加劑都可使用。作為載體，固態(tài)或液態(tài)化合物 如水、明膠、乳糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉；植物油如花生油、橄欖油等，都是可以使用的?？梢詫⒒衔锇闯Ｒ?guī)藥劑配方制成各種劑型，如固態(tài)劑型(球形的和角形的丸劑，糖衣丸，膠囊劑如硬明膠膠囊劑)或液態(tài)劑型(可注射的油的或水的溶液或懸浮液)。固態(tài)載體的量可在較寬的范圍內(nèi)變化，但較好的為25毫克到1克之間。組合物中還可隨意地包含傳統(tǒng)的藥用添加劑，如防腐劑，濕潤劑，調(diào)整滲透壓的鹽，緩沖劑，調(diào)味劑和香味物質(zhì)。
本發(fā)明組合物可隨意地包含通式(1)化合物與其它已知的活性組分。根據(jù)給藥途徑來選擇單位劑量。藥劑組合物可用常規(guī)的技術(shù)來制備，包括將活性組分過篩，混合，制成顆粒，壓制或溶解。然后將得到的配方進(jìn)行常規(guī)的附加處理，如消毒。
借助于下述不具限制意義的實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說明。
實(shí)施例1
(+)-1β-酰氧基甲基-1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪和(-)-1α-酰氧基甲基-1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪
將溶于25毫升無水丙酮中的1.1319克(7.54毫摩爾)D-酒石酸溶液加入到熱的溶于25毫升無水丙酮中的1.3619克(7.54毫摩爾)(±)-1-酰氧基甲基-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪(英國書No.1,499,546)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵蚂o置24-28小時(shí)。將折出的結(jié)晶過濾出來，用最少量的丙酮洗滌后得到2.00克相應(yīng)的酒石酸鹽。將此鹽溶解于50毫升的蒸餾水中，在冰-水冷卻條件下用5％碳酸鈉水溶液將其PH值調(diào)至8。用二氯甲烷分三次(每次20毫升)萃取此堿性溶液。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)溶液，然后在真空中蒸發(fā)。將剩留油在甲醇中結(jié)晶，得到1.20克(97.4％)右旋的標(biāo)題化合物，為一結(jié)晶物質(zhì)。
熔點(diǎn)122-123℃
〔α〕D＝+38.7°(C＝1，二氯甲烷)
將經(jīng)過拆開的毋液在真空中蒸發(fā)得到1.65克固體泡沫狀物。基本仿照上述步驟，產(chǎn)物從甲醇中結(jié)晶，得到1.00克(81.2％)左旋的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)122-123℃
〔α〕D＝-37.5°(C＝1，二氯甲烷)
實(shí)施例2
(+)-1α-乙基-1β-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪和(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪
(a)將根據(jù)實(shí)施例1中的方法制備的1.95克(5.97毫摩爾)的(+)-1β-酰氧基甲基-1α-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bβ-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪溶解在100毫升的熱甲醇中，隨后加入0.05克(0.92毫摩爾)甲醇鈉，將混合物回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾入300毫升蒸餾水中，將析出的白色結(jié)晶過濾出來并用冷水洗滌。
得到1.65克(97.6％)右旋的標(biāo)題化合物，為一白色結(jié)晶物質(zhì)。
熔點(diǎn)220-221℃
〔α〕D＝+110.4°(C＝1，二甲基甲酰胺)
(b)基本仿照(a)中所描述的步驟，但采用根據(jù)實(shí)施例1制備的(-)-1α-酰氧基甲基-1β-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪作原料。得到1.60克(94.2％)左旋的標(biāo)題化合物，為一結(jié)晶物質(zhì)。
熔點(diǎn)220-221℃
〔α〕D＝-108.0°(C＝1，二甲基甲酰胺)
左旋標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽是從10倍于此化合物體積的熱丙酮48％的氫溴酸水溶液中制得的。
熔點(diǎn)280-282℃
從甲醇中結(jié)晶后的熔點(diǎn)285-287℃
權(quán)利要求
1.制備具有旋光活性的、通式(I)反式(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪
及其酸加成鹽的方法，此方法包括將具有通式(IIa)的1α-乙基-1β-酰氧基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12 bβ-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪衍生物
與具有通式(IIb)的1β-乙基-1α-酰氧基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪衍生物
(其中R1為氫；烷基部分含1-6個(gè)碳原子的烷基羰基；被任意取代的芳基羰基或烷基部分含1-6個(gè)碳原子的芳烷基羰基)的1，1混合物拆開，并將得到的具有通式(III)的新的旋光活性的(-)-1β-乙基-1α-酰氧基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪衍生物
(其中，R2為烷基部分含1-6個(gè)碳原子的烷基羰基；被任意取代的芳基或烷基部分含1-6個(gè)碳原子的芳烷基羰基)水解，如果需要的話，用酸處理得到的新的(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪。
2.如權(quán)利要求
1中所要求的方法，此方法包括用D-酒石酸進(jìn)行拆開。
3.如權(quán)利要求
1中所要求的方法，此方法包括在堿性條件下進(jìn)行水解。
4.具有外周血管擴(kuò)張活性的藥劑組合物的制備方法，此方法包括將具有通式(I)的(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪或其生理上可接受的酸加成鹽與藥物載體和/或賦形劑混合。
5.具有抗缺氧活性的藥劑組合物的制備方法，此方法包括將具有通式(I)的(-)-1β-乙基-1α-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氫吲哚基〔2，3-a〕喹嗪或其生理上可接受的酸加成鹽與藥物載體和/或賦形劑混合。
專利摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ及其酸加成鹽和用拆開相應(yīng)的外消旋化合物及隨后任意水解和/或成鹽途徑提供制備通式Ⅰ化合物及其酸加成鹽的方法。通式Ⅰ化合物有顯著的外周血管擴(kuò)張和抗缺氧的活性。
文檔編號C07D471/14GK86102479SQ86102479
公開日1986年10月22日 申請日期1986年4月19日
發(fā)明者克薩巴·桑塔, 拉約翰·薩伯, 吉奧吉·卡拉斯, 索爾特·索姆巴思伊, 埃岡·卡帕蒂, 比拉·基斯, 卡塔林·索莫爾, 伊斯特萬·拉茨洛夫斯基, 埃塞比特·拉比斯, 拉茨洛·茨泊尼, 利拉·福加斯, 薩巴·庫思, 安尼科·格里 申請人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan