本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種氟非尼酮膠囊制劑、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、氟非尼酮(fluorofenidone)，化學(xué)名為1-(3-氟苯基)-5-甲基-1h-吡啶酮，屬吡啶酮類化合物。藥理學(xué)研究表明：該藥對多種器官纖維化疾病如肝硬化、肝纖維化、腎纖維化，包括糖尿病腎病、慢性腎小管間質(zhì)性腎炎等均有良好療效，且作用強(qiáng)于同類化合物。

2、常用到的固體分散體技術(shù)在制備過程中需要使用大量的有機(jī)溶劑作為溶劑，而有機(jī)溶劑不易完全除去，殘留溶劑可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。因采用固體分散體的技術(shù)制備的樣品可能因藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，且在藥品貯存過程中可能會存在藥物晶型改變，導(dǎo)致藥物可能會發(fā)生物理或者化學(xué)變化，從而影響其藥效和穩(wěn)定性，同時制劑的溶解度和生物利用度都會下降的趨勢。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、因此，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種氟非尼酮膠囊制劑、其制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的氟非尼酮膠囊制劑可用于治療多種器官纖維化疾病如肝硬化、肝纖維化、腎纖維化，包括糖尿病腎病、慢性腎小管間質(zhì)性腎炎。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面提供了一種氟非尼酮膠囊制劑，所述氟非尼酮膠囊制劑包括由作為活性成分的氟非尼酮與作為非活性成分的藥學(xué)上可接受的膠囊制劑載體組成，其中：

3、所述作為活性成分的氟非尼酮為粉碎后通過60～100目篩、優(yōu)選70～90目篩、最優(yōu)選80目篩制得；

4、所述藥學(xué)上可接受的膠囊制劑載體包括：填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑；

5、并且各成分的質(zhì)量份數(shù)配比關(guān)系為：

6、氟非尼酮：60～80份；

7、填充劑：10～30份；

8、崩解劑：1～5份；

9、粘合劑：1～3份；

10、潤滑劑：0.1～2份。

11、根據(jù)本發(fā)明第一方面的氟非尼酮膠囊制劑，其中，所述各成分的質(zhì)量份數(shù)配比關(guān)系為：

12、氟非尼酮：65～75份，優(yōu)選68～72份；

13、填充劑：20～30份，優(yōu)選25～30份；

14、崩解劑：1～4份，優(yōu)選2～4份；

15、粘合劑：1.5～2.5份，優(yōu)選1.5～2份；

16、潤滑劑：0.1～1份，優(yōu)選0.2～0.6份。

17、根據(jù)本發(fā)明第一方面的氟非尼酮膠囊制劑，其中，所述填充劑選自以下一種或多種：無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、玉米淀粉、纖維素-乳糖，優(yōu)選選自以下一種或多種：無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、纖維素-乳糖，更優(yōu)選選自以下一種或多種：無水乳糖、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、纖維素-乳糖。

18、根據(jù)本發(fā)明第一方面的氟非尼酮膠囊制劑，其中，

19、所述崩解劑選自以下一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮，優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，最優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

20、根據(jù)本發(fā)明第一方面的氟非尼酮膠囊制劑，其中，

21、所述粘合劑選自以下一種或多種：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，優(yōu)選選自以下一種或多種：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素，更優(yōu)選為羥丙甲纖維素或羥丙基纖維素。

22、根據(jù)本發(fā)明第一方面的氟非尼酮膠囊制劑，其中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，最優(yōu)選為硬脂酸鎂。

23、本發(fā)明的第二方面提供了制備第一方面所述的氟非尼酮膠囊制劑的方法，所述方法包括以下步驟：

24、1)稱取原料化合物氟非尼酮，粉碎過篩；

25、2)將步驟1)中過篩后的氟非尼酮與所述填充劑和所述崩解劑混合，再加入所述粘合劑進(jìn)行制粒，干燥后過篩得到氟非尼酮顆粒；和

26、3)將步驟2)中得到的氟非尼酮顆粒與所述潤滑劑混合，得到內(nèi)容物，經(jīng)填充膠囊外殼后得到所述氟非尼酮膠囊制劑。

27、根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中，所述步驟2)中：

28、所述制粒的方法選自以下一種或多種：濕法制粒、流化床制粒、干法制粒、粉末混合制粒，優(yōu)選選自以下一種或多種：濕法制粒、流化床制粒、粉末混合制粒，最優(yōu)選為濕法制粒；

29、所述混合的時間為3～10min，優(yōu)選為4～6min，最優(yōu)選為5min；

30、所述粘合劑以水溶液形式加入，所述粘合劑的溶質(zhì)在水中的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選為2％～10％，更優(yōu)選為3％～8％，進(jìn)一步優(yōu)選為4％～5％；和/或

31、所述干燥后過篩的目數(shù)為10～40目，優(yōu)選為20～30目，最優(yōu)選為20目。

32、根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中，所述步驟3)中：

33、所述混合的時間為5～20min，優(yōu)選為10～15min，最優(yōu)選為10min；和/或

34、所述混合的轉(zhuǎn)速為5～30轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為10～20轉(zhuǎn)/min，最優(yōu)選為轉(zhuǎn)15轉(zhuǎn)/min。

35、本發(fā)明的第三方面提供了第一方面所述的氟非尼酮膠囊制劑在制備用于治療器官纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用；

36、優(yōu)選地，所述器官纖維化疾病選自以下一種或多種：肝硬化疾病、肝纖維化疾病、腎纖維化疾?。?/p>

37、更優(yōu)選地，所述腎纖維化疾病選自以下一種或多種：糖尿病腎病、慢性腎小管間質(zhì)性腎炎、腎臟纖維化。

38、根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的氟非尼酮膠囊劑，包括如下質(zhì)量百分比的組分：

39、氟非尼酮：65％～75％

40、填充劑：20％～30％

41、崩解劑：2％～5％

42、粘合劑：1％～3％

43、潤滑劑：0.1％～1％

44、其中，所述氟非尼酮通過粉碎機(jī)粉碎后通過80目篩。

45、所述填充劑選自無水乳糖、纖維素-乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、玉米淀粉中的至少一種或多種，優(yōu)選為纖維素-乳糖，本發(fā)明經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，纖維素乳糖作為填充劑時，可以有效地減少制粒完成后的細(xì)粉率，增加顆粒的流動性，降低顆粒填充難度，提升制備工藝的可行性與流暢性。

46、所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的至少一種或多種，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是優(yōu)選。本發(fā)明經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉的用量對膠囊劑的體外溶出度和穩(wěn)定性有著較大的影響，一般而言，崩解劑用量增加顆粒崩解效果越明顯溶出越快，反之則慢。通過實驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)交聯(lián)羧甲基淀粉鈉的用量為2％～5％時溶出度符合要求。

47、所述粘合劑選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的至少一種或多種，其中羥丙甲纖維素是優(yōu)選。本發(fā)明經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，羥丙甲纖維素配制成水溶液參與制粒其成粒效果較好，使用粉末的形式參與制粒，制粒效果較差，故該膠囊劑優(yōu)選配制成其水溶液參與制粒。

48、所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣，優(yōu)選硬脂酸鎂。

49、本發(fā)明的氟非尼酮膠囊劑，通過粉碎機(jī)粉碎至過80目篩，再將粉碎后的氟非尼酮與其他組分混合后，采用濕法制粒工藝、流化床制粒、干法制粒、粉末混合等工藝制備氟非尼酮膠囊劑，制得的氟非尼酮膠囊劑有較好的體外溶出度，在體外30min溶出即可達(dá)到85％以上，溶出效果好，且化學(xué)穩(wěn)定性良好。本發(fā)明在濕法制粒的方法上進(jìn)行了大量的實驗，考察了流化床制粒和濕法制粒機(jī)制粒的區(qū)別，依據(jù)顆粒的制粒狀態(tài)以及溶出度結(jié)果可知，濕法制粒與流化床制粒均滿足要求，在本發(fā)明中優(yōu)先采用濕法制粒進(jìn)行膠囊劑的制備。

50、本發(fā)明的氟非尼酮膠囊劑的制備方法，主要步驟如下：

51、(1)氟非尼酮粉碎至過80目篩，將粉碎后的氟非尼酮、填充劑、崩解劑進(jìn)行混合，再加入所述粘合劑進(jìn)行濕法制粒，得到顆粒；

52、(2)將所述濕顆粒整粒后干燥，再進(jìn)行干整粒，后加入潤滑劑混合，得到內(nèi)容物，填充內(nèi)容物至對應(yīng)膠囊后得到所述氟非尼酮膠囊劑。

53、本發(fā)明的氟非尼酮膠囊劑包括如下質(zhì)量百分比的組分：氟非尼酮65％～75％、填充劑20％～30％、崩解劑1％～5％、粘合劑1％～3％、潤滑劑0.1％～1％；其中，所述氟非尼酮通過粉碎機(jī)粉碎至過80目篩網(wǎng)。本發(fā)明提供的氟非尼酮膠囊劑具有較好的體外溶出度，在體外30min溶出即可達(dá)到85％以上，溶出效果好，生物利用度高，更有利于體內(nèi)吸收，且穩(wěn)定性良好。

54、本發(fā)明采用濕法制粒、流化床制粒、粉末填充等進(jìn)行氟非尼酮膠囊劑的制備，上述工藝操作簡單、技術(shù)成熟、能耗較低，且制備過程中若采用濕法制粒工藝，以純化水作為溶劑或者潤濕劑無需引進(jìn)有機(jī)溶劑，與常用到的固體分散體技術(shù)在制備過程中需要使用大量的有機(jī)溶劑作為溶劑，而有機(jī)溶劑不易完全除去，殘留溶劑可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，因此從藥品殘留溶劑控制、環(huán)保以及防爆角度考慮，本發(fā)明中采用的技術(shù)都具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。

55、因采用固體分散體的技術(shù)制備的樣品可能因藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，且在藥品貯存過程中可能會存在藥物晶型改變，導(dǎo)致藥物可能會發(fā)生物理或者化學(xué)變化，從而影響其藥效和穩(wěn)定性，同時制劑的溶解度和生物利用度都會下降的趨勢，而本發(fā)明中采用的制備工藝存在晶型以及穩(wěn)定性變化的風(fēng)險較低。

56、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的氟非尼酮膠囊制劑及其制備方法可以具有但不限于以下有益效果：

57、1、本發(fā)明的制備方法工藝簡單、操作方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

58、2、通過本發(fā)明的制備方法制得的氟非尼酮膠囊劑溶出度較好，在體外30min溶出即可達(dá)到85％以上，溶出效果好，生物利用度高，更有利于體內(nèi)吸收，且穩(wěn)定性良好。