本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及6rk73在制備用于預(yù)防或治療心房顫動(dòng)藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、心房顫動(dòng)(也可簡(jiǎn)稱為房顫)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，是引起心腦血管疾病包括腦卒中和心力衰竭以及死亡率升高的重要病因。據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》顯示，我國(guó)心血管病患者超過(guò)3億，房顫平均患病率約為0.77％。隨著年齡的增加其發(fā)病率逐漸增高，65歲以上的人群中房顫患病率可達(dá)6％，目前我國(guó)房顫的總?cè)藬?shù)約1000萬(wàn)，與冠心病的發(fā)病率相當(dāng)，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害我國(guó)居民健康的重要疾病。雖然近年來(lái)房顫手術(shù)治療和藥物治療等手段發(fā)展迅速，但是仍存在藥物副作用、復(fù)發(fā)率及潛在并發(fā)癥相對(duì)較高，獲益人群相對(duì)有限的問(wèn)題。其主要原因是由于房顫發(fā)生的分子機(jī)制仍不十分清楚，缺乏有效的治療手段，因此，亟需深入研究房顫發(fā)生的病理機(jī)制，尋找有效的新干預(yù)靶點(diǎn)，降低房顫的發(fā)生率和死亡率，提高我國(guó)居民的健康水平具有重要的實(shí)際意義。

2、心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫發(fā)生與維持的主要病理基礎(chǔ)。目前認(rèn)為房顫發(fā)生的病因和病理生理機(jī)制復(fù)雜，多種危險(xiǎn)因素如高血壓、血管緊張素ii(ang?ii)升高、高鹽及缺血等均導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)及代謝異常等，進(jìn)而引起心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房擴(kuò)張、細(xì)胞外基質(zhì)沉積增多及間質(zhì)纖維化，是房顫維持的主要原因。其中心房的大小是維持房顫的決定因素；而纖維化引起心房肌纖維束的連續(xù)性中斷、干擾局部信號(hào)傳導(dǎo)繼而促進(jìn)房顫的發(fā)生在心房電重構(gòu)及房顫中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。心房纖維化是房顫患者的共同特征，纖維化程度是導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。分子水平房顫的發(fā)生與多種蛋白質(zhì)的異常表達(dá)或降解有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解異?？梢鹦姆拷Y(jié)構(gòu)重構(gòu)及多種病理改變，如心房纖維化、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)增加等。

3、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ups)是真核生物細(xì)胞中重要的、高度選擇性的蛋白質(zhì)降解途徑，參與細(xì)胞周期、分化、凋亡、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)過(guò)程，在維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及功能中發(fā)揮重要的作用。ups主要包括泛素激活酶(e1)、泛素轉(zhuǎn)運(yùn)酶(e2)、泛素連接酶(e3)、26s蛋白酶體和去泛素化酶(dubs)。ups異常與多種疾病有關(guān)。dubs作為泛素化的反向調(diào)節(jié)酶，主要通過(guò)水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性地從底物蛋白或者前體蛋白上水解下來(lái)。dubs主要分為五個(gè)家族，分別是泛素羧基末端水解酶(uch)家族，泛素特異性蛋白酶(usp/ubp)家族，otubaim(otu)家族，josephin結(jié)構(gòu)域蛋白家族及jamm家族。uchl1作為dubs家族的一個(gè)重要成員，它不僅具有去泛素化的功能，還有不依賴atp酶的連接酶活性及穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)泛素單體的作用。而且目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)uchl1與多種疾病有關(guān)，uchl1相關(guān)的疾病主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、亨廷頓氏病、代謝性疾病(諸如3-羥?；o酶a脫氫酶缺乏癥)、帕金森病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性胰腺炎、乳腺癌、前列腺癌、白內(nèi)障、白血病、纖維化(諸如先天性眼外肌纖維化)、急性胰腺炎，雖然6rk73是uchl1共價(jià)不可逆的特異性抑制劑，但目前6rk73只在細(xì)胞和斑馬魚中進(jìn)行乳腺癌的抑制效果實(shí)驗(yàn)，而尚無(wú)研究表明6rk73對(duì)于其他疾病中是否有效，更無(wú)研究表明6rk73在哺乳動(dòng)物(諸如小鼠)中是否有效。雖然本課題組先前的研究表明uchl1在心房組織中表達(dá)明顯增加，但尚不清楚6rk73是否能通過(guò)抑制uchl1進(jìn)而改善心房顫動(dòng)，更不清楚6rk73能夠通過(guò)哪些信號(hào)通路影響心房顫動(dòng)的發(fā)生。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，經(jīng)研究，本發(fā)明提出以下技術(shù)方案：

2、本發(fā)明的第一方面提供6rk73在制備用于預(yù)防或治療心房顫動(dòng)藥物中的用途。

3、

4、在本發(fā)明中，6rk73的分子式為c13h17n5o2s，具有上式所示的結(jié)構(gòu)。

5、進(jìn)一步地，所述心房顫動(dòng)是血管緊張素ang?ii誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)。

6、進(jìn)一步地，所述藥物包含有效量的6rk73。更進(jìn)一步地，所述有效量為0.1-1mg/kg，每周施用至少兩次。

7、進(jìn)一步地，所述藥物由6rk73與至少一種藥用載體和/或至少一種藥用輔料經(jīng)由通用的藥劑學(xué)方法制成。

8、進(jìn)一步地，所述藥用輔料包括稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和矯味劑中的至少一種。

9、進(jìn)一步地，所述藥物的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑或噴霧劑。

10、進(jìn)一步地，所述藥物服用方法包括口服或非經(jīng)腸胃形式服用。其中，非經(jīng)腸胃形式的方法包括但不限于采取口服或靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射、皮下注射、腦室直接給藥注射中的一種或多種給藥途徑。

11、本發(fā)明的第二方面提供一種用于預(yù)防或治療心房顫動(dòng)的藥物組合物，包含有效量的6rk73，至少一種藥用載體和/或至少一種藥用輔料。

12、進(jìn)一步地，所述6rk73的有效量為0.1-1mg/kg，每周施用至少兩次。

13、進(jìn)一步地，所述心房顫動(dòng)是血管緊張素ang?ii誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)。

14、在本文中所披露的范圍的端點(diǎn)和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應(yīng)當(dāng)理解為包含接近這些范圍或值的值。對(duì)于數(shù)值范圍來(lái)說(shuō)，各個(gè)范圍的端點(diǎn)值之間、各個(gè)范圍的端點(diǎn)值和單獨(dú)的點(diǎn)值之間，以及單獨(dú)的點(diǎn)值之間可以彼此組合而得到一個(gè)或多個(gè)新的數(shù)值范圍，這些數(shù)值范圍應(yīng)被視為在本文中具體公開。需要注意的是，在本文中，具體的數(shù)值可以在±2％變動(dòng)，作為本技術(shù)的數(shù)值保護(hù)范圍。

15、在本技術(shù)的描述中，除非另有說(shuō)明，“多個(gè)/多種”等類似用詞的含義是兩個(gè)/種或兩個(gè)/種以上。另外，本發(fā)明中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等及其任何變形，均為開放性的用語(yǔ)，即意指包含但不限于。

16、除非另有說(shuō)明，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所述領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然本發(fā)明僅描述了優(yōu)選的方法和材料，但是在本發(fā)明的實(shí)施或測(cè)試中也可以使用與本文所述相似或等同的任何方法和材料。本說(shuō)明書中提到的所有文獻(xiàn)通過(guò)引用并入，用以公開和描述與所述文獻(xiàn)相關(guān)的方法和/或材料。在與任何并入的文獻(xiàn)沖突時(shí)，以本說(shuō)明書的內(nèi)容為準(zhǔn)。

17、本發(fā)明所述的藥物組合物用于預(yù)防和/或治療心房顫動(dòng)。在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“藥物”和“藥物組合物”可以互換使用，“藥物/藥物組合物”是指本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動(dòng)物(例如人)的介質(zhì)的制劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥用”是指不影響本發(fā)明化合物的生物活性或性質(zhì)的物質(zhì)(諸如藥用載體或藥用輔料)，并且相對(duì)無(wú)毒，即該物質(zhì)可施用于個(gè)體而不造成不良的生物反應(yīng)或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。

18、在本發(fā)明中，藥用輔料包括稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和矯味劑中的至少一種。

19、在本發(fā)明中，藥用載體包括1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂質(zhì)體、油酸、橄欖油、花生油、林格溶液、紅花油、芝麻油、大豆油或氯化鈉溶液、水或其混合物中的至少一種。

20、在本發(fā)明中，“治療”應(yīng)以最廣的范圍理解，可以包括“預(yù)防”的含義。

21、在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括使病患減少疾病或病癥的發(fā)生或惡化的可能性。

22、在本發(fā)明中，的術(shù)語(yǔ)“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義：

23、(i)預(yù)防疾病或病癥在哺乳動(dòng)物中出現(xiàn)，特別是當(dāng)這類哺乳動(dòng)物易患有該疾病或病癥，但尚未被診斷為已患有該疾病或病癥時(shí)；

24、(ii)抑制疾病或病癥，即遏制其發(fā)展；

25、(iii)緩解疾病或病癥，即，使該疾病或病癥的狀態(tài)消退；或者

26、(iv)減輕該疾病或病癥所造成的癥狀。

27、在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“有效量”、或“藥學(xué)有效量”是指可對(duì)人和/或其他動(dòng)物產(chǎn)生預(yù)防或治療效果且可被人和/或其他動(dòng)物所接受的量。其結(jié)果可以為跡象、癥狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統(tǒng)的任何其它所需變化。例如，用于治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量?？墒褂弥T如劑量遞增試驗(yàn)的技術(shù)測(cè)定適合于任意個(gè)體病例中的有效量。

28、在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“施用”、“給藥”、“用藥”等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到進(jìn)行生物作用的所需位點(diǎn)的方法。

29、施用包含有效量的6rk73的本發(fā)明化合物用于需要預(yù)防或治療心房顫動(dòng)的哺乳動(dòng)物(包括人和其他動(dòng)物)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上預(yù)防或治療的有效給藥劑量。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、患者健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。在一些實(shí)施方案中，如果是治療，每周三次，每次給藥劑量通常為0.1-1mg/kg。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果是治療，每周三次，每次給藥劑量通常為0.5mg/kg。

30、本發(fā)明的有益效果至少包括：

31、本發(fā)明通過(guò)將房顫小鼠(尤其是ang?ii誘導(dǎo)的)體內(nèi)腹腔注射6rk73進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)6rk73可以明顯縮小心房纖維化面積，改善心房組織中的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，緩解心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，以防治房顫的發(fā)生，為房顫患者的臨床治療提供新藥物和治療方案。

32、本發(fā)明首次驗(yàn)證6rk73在房顫中的作用，并且首次在小鼠體內(nèi)驗(yàn)證6rk73通過(guò)改善ang?ii誘導(dǎo)的心房離子通道、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和纖維化信號(hào)通路的激活，進(jìn)而影響心房顫動(dòng)的發(fā)生，同時(shí)6rk73效價(jià)高，用量小，并且不良反應(yīng)(尤其是對(duì)胃腸道影響)明顯較少，為適于制備推廣應(yīng)用的治療藥物提供了依據(jù)。