本發(fā)明涉及制藥及藥物聯(lián)用，具體涉及治療非霍奇金淋巴瘤的藥物組合及其用途。

背景技術：

1、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin?lymphoma，nhl)是世界第七大癌癥類型，約占新發(fā)癌癥病例的4％至5％及癌癥相關死亡比例的3％至4％，世界范圍內(nèi)影響著約150萬人。

2、nhl是一組淋巴系統(tǒng)惡性增殖性疾病的統(tǒng)稱，包括眾多類型的淋巴細胞瘤，其主要起源于b淋巴細胞(>85％)，少數(shù)起源于t細胞和自然殺傷細胞。通常按預后情況將其分類為進展緩慢或惰性nhl(inhl)，進展迅速或侵襲性nhl(anhl)；其中濾泡淋巴瘤(fl)是最常見的inhl，占總nhl患者約1/5，而彌漫大b細胞淋巴瘤(dlbcl)則是最常見的anhl，占總nhl患者約1/3。

3、dlbcl中30％-35％的dlbcl表達myc蛋白，20-35％同時表達bcl2，稱“雙表達淋巴瘤”，部分dlbcl同時表達myc、bcl2和bcl6，稱為“三表達淋巴瘤”，提示預后不良。

4、通過藥物聯(lián)用以提升疾病治療效果是本領域常規(guī)思路，然而臨床上針對不同線數(shù)、不同亞型非霍奇金淋巴瘤采用的標準藥物聯(lián)用治療方案各異，處于研究中的藥物聯(lián)用方案更多，可用于聯(lián)用的化藥、生物藥品種則是更為繁雜，使得藥物聯(lián)用方案的設計存在較大困難，藥物聯(lián)用的療效和安全性存在非常大的不確定性。

5、wo2021223048a1及其中國同族cn115485304a公開了一種抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物，并在說明書中提及該偶聯(lián)物可聯(lián)用阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫衫烷類、卡培他濱、吉西他濱、伊立替康、奧沙利鉑、潑尼松、長春新堿等，或他們的組合；本發(fā)明申請人在先申請cn108452318a及cn108452319a分別公開了一種抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物及其制劑，說明書中提及抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物可以環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松、pd1抗體、ctla4抑制劑，或其組合聯(lián)用。

6、然而上述專利申請僅是簡單羅列抗cd20偶聯(lián)物與臨床上常用的抗腫瘤藥物進行聯(lián)用，實施例中并未針對非霍奇金淋巴瘤治療設計具體的藥物聯(lián)用方案并獲得療效和安全性數(shù)據(jù)，且上述提及的與抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物聯(lián)用的紫衫烷類、pd1抗體、ctla4抑制劑等藥物甚至在臨床上均未用于非霍奇金淋巴瘤的治療，在上述專利中列舉供聯(lián)用的各種藥物僅是專利撰寫的一種方式，屬于偶然公開。由于可供聯(lián)用藥物種類、聯(lián)用方案組合繁多及藥物聯(lián)用療效及聯(lián)用藥物毒性疊加的不確定性，上述專利申請并不能給出具體藥物聯(lián)用方案的技術啟示。

7、目前中國臨床腫瘤學會(csco)淋巴瘤診療指南2022版推薦的針對dlbcl的一線標準治療方案如下表a所示，包括r-chop方案、r-choep方案、r-minichop方案、da-epoch-r方案及pola-r-chp方案等，r-chop方案采用利妥昔(r)、環(huán)磷酰胺(c)、長春新堿(h)、多柔比星(o)及潑尼松(p)聯(lián)用；r-choep方案采用利妥昔(r)、環(huán)磷酰胺(c)、長春新堿(h)、多柔比星(o)、依托泊苷(e)及潑尼松(p)聯(lián)用；r-minichop方案采用利妥昔(r)、環(huán)磷酰胺(c)、長春新堿(h)、多柔比星(o)及潑尼松(p)聯(lián)用，其中chop采用低劑量；da-epoch-r采用依托泊苷(e)、潑尼松(p)、多柔比星(o)、環(huán)磷酰胺(c)、長春新堿(h)及利妥昔(r)聯(lián)用，并每個化療周期后根據(jù)病人對化療反應進行劑量調(diào)整(dose?adjustment,da)；pola-r-chp采用polatuzumab?vedotin(靶向cd79b的adc，商品名)、利妥昔(r)、環(huán)磷酰胺(c)、長春新堿(h)及潑尼松(p)聯(lián)用。

8、表a?dlbcl一線治療方案

9、

10、雖然經(jīng)上述一線療法，患者得到不同程度的緩解，但仍有40％-50％容易出現(xiàn)復發(fā)或難治，特別是對于“雙表達淋巴瘤”，顯示預后不良。

11、目前中國臨床腫瘤學會(csco)淋巴瘤診療指南2022版推薦的針對一線標準治療方案治療后的復發(fā)或難治性dlbcl的二線標準療法如下表b所示，包括r-gemox(利妥昔(r)、吉西他濱(gem)和奧沙利鉑(ox)聯(lián)用)、r2(利妥昔(r)和來那度胺(r)聯(lián)用)、br(苯達莫司汀(b)和利妥昔(r)聯(lián)用)、r-ice(利妥昔、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷聯(lián)用)、r-dhap(利妥昔、順鉑、阿糖胞苷和地塞米松聯(lián)用)、r-gdp(利妥昔、吉西他濱、順鉑和地塞米松聯(lián)用)、r-mine(利妥昔、美司鈉、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷聯(lián)用)、r-eshap(利妥昔、依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑和阿糖胞苷聯(lián)用)、da-epoch-r(利妥昔、依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺和多柔比星聯(lián)用)。上述指南所推薦的上述多種方案例如r2(利妥昔和來那度胺聯(lián)用)方案也作為濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤其它亞型的標準治療方案。

12、表b?dlbcl二線治療方案

13、

14、雖然經(jīng)上述二線標準治療方案，患者得到一定程度的緩解，但臨床獲益仍有進一步提升空間，因此，仍需要針對復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤尋找相較現(xiàn)有標準療法更有效的治療或組合治療藥物及治療方案。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合及其在制備治療非霍奇金淋巴瘤藥物中的用途，該藥物組合聯(lián)合療法具有相較現(xiàn)有臨床二線標準療法更優(yōu)的療效。

2、本發(fā)明的第一方面公開了抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和至少一種治療劑的組合在治療非霍奇金淋巴瘤的藥物中的應用。

3、所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物具有如下結(jié)構(gòu)式：

4、mab-(l-d)n；

5、其中，mab表示重組抗cd20單抗，d表示小分子毒素；l為連接單抗和小分子毒素的接頭；n為偶聯(lián)于所述單抗的所述小分子毒素的平均偶聯(lián)數(shù)量；“-”為鍵。

6、優(yōu)選的所述重組抗cd20單抗包括但不限于利妥昔單抗(rituximab)或其生物類似藥、奧法木單抗(ofatumumab)或其生物類似藥、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)或其生物類似藥、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)或其生物類似藥。

7、更優(yōu)選的所述重組抗cd20單抗優(yōu)選為利妥昔單抗或其生物類似藥。

8、優(yōu)選的d為一種或多種單甲基澳瑞他汀(monomethyl?auristatin)，所述單甲基澳瑞他汀包括但不限于單甲基澳瑞他汀-e(mmae)、單甲基澳瑞他汀-d(mmad)或單甲基澳瑞他汀-f(mmaf)；進一步的所述單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀-e(mmae)。

9、l為可剪切接頭或不可剪切接頭，所述不可剪切接頭包括但不限于硫醚鍵接頭，所述硫醚鍵接頭包含馬來酰亞胺基團，優(yōu)選的馬來酰亞胺基團還包含己酸，形成馬來酰亞胺基己?；?mc)；優(yōu)選的馬來酰亞胺基團包含馬來酰亞胺基甲基，例如琥珀酰亞胺基-4-(n-馬來酰亞胺基甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(smcc)或磺基琥珀酰亞胺基-4-(n-馬來酰亞胺基甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(磺基-smcc)。

10、所述可剪切接頭包括但不限于腙鍵接頭、二硫鍵接頭、肽鍵接頭；所述肽鍵接頭包含纈氨酸-瓜氨酸(val-cit或vc)、苯丙氨酸-賴氨酸(phe-lys)、纈氨酸-丙氨酸(val-ala)或纈氨酸-賴氨酸(val-lys)。優(yōu)選的所述肽鍵接頭為纈氨酸-瓜氨酸(val-cit)。

11、進一步的，接頭部分還包含對氨基芐醇(pab)、對氨基苯甲氧基羰基(pabc)或其衍生物或類似物。

12、進一步的，l優(yōu)選為mc-vc-pab。

13、所述n為1-8的整數(shù)或非整數(shù)；優(yōu)選n為4.2±1，進一步優(yōu)選4.2±0.5，更進一步優(yōu)選4.2±0.3。

14、

15、所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物進一步具有如下結(jié)構(gòu)：

16、其中，mab為利妥昔單抗或其生物類似藥，偶聯(lián)于抗體的小分子毒素的平均偶聯(lián)數(shù)量n為1-8；優(yōu)選的n為4.2±1，進一步優(yōu)選的n為4.2±0.5，更進一步優(yōu)選的n為4.2±0.3。

17、本發(fā)明所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物可以為含抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物及載體或賦形劑的藥物制劑，所述藥物制劑為液體制劑或凍干制劑。

18、所述載體或賦形劑選自下組：ph緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、凍干粉賦形劑、蛋白質(zhì)保護劑、增溶劑、注射用水。

19、所述ph緩沖劑包括鹽酸組氨酸緩沖液、醋酸緩沖液、磷酸鹽緩沖液、檸檬酸緩沖液或tris緩沖液，優(yōu)選的所述ph緩沖劑為鹽酸組氨酸緩沖液。

20、所述蛋白質(zhì)保護劑包括海藻糖、蔗糖、乳糖或葡萄糖，優(yōu)選的所述蛋白質(zhì)保護劑為海藻糖。

21、所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括甘露醇或氯化鈉，優(yōu)選的所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇。

22、所述增溶劑包括聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188，優(yōu)選的所述增溶劑為聚山梨酯80。

23、進一步的，所述液體或凍干制劑包括上述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物、鹽酸組氨酸、海藻糖、甘露醇和聚山梨酯80。

24、優(yōu)選的，所述至少一種治療劑選擇免疫調(diào)節(jié)劑類藥物，所述免疫調(diào)節(jié)劑類藥物選自來那度胺、泊馬度胺及沙利度胺中的一種或多種。

25、進一步的，所述至少一種治療劑為來那度胺。

26、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤為復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

27、進一步的，所述復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤為接受過至少一種標準治療方案后的復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

28、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤選自小淋巴細胞性淋巴瘤、b細胞慢性淋巴細胞性白血病、邊緣區(qū)b細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、彌漫大b細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前體(外周)大粒狀淋巴細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤。

29、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤為彌漫大b細胞淋巴瘤。

30、優(yōu)選的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為復發(fā)或難治性彌漫大b細胞淋巴瘤。

31、進一步的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為接受過至少一種標準治療方案后的復發(fā)或難治性彌漫大b細胞淋巴瘤。

32、進一步的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤。

33、進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為myc和bcl2雙表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

34、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達或cd20低表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

35、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達且myc、bcl2和bcl6中的一種或多種高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達且myc和bcl2高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

36、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20低表達且myc、bcl2和bcl6中的一種或多種高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

37、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20低表達且myc和bcl2高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

38、優(yōu)選的，所述至少一種標準治療方案中至少包括抗cd20抗體單藥治療或抗cd20抗體聯(lián)合治療。

39、進一步的所述至少一種標準治療方案中至少包括選自r-chop、r-choep、r-minichop、da-epoch-r及pola-r-chp中的一種。

40、更進一步的，所述至少一種標準治療方案為r-chop。

41、本發(fā)明的第二方面公開了一種治療非霍奇金淋巴瘤的藥物組合

42、所述藥物組合包含抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和至少一種治療劑，所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物具有如下結(jié)構(gòu)：

43、

44、其中，mab表示重組抗cd20單抗，藥物抗體比dar為1-8，優(yōu)選的dar為4.2±1，進一步優(yōu)選的dar為4.2±0.5，更進一步優(yōu)選的dar為4.2±0.3。

45、優(yōu)選的，所述重組抗cd20單抗選自利妥昔單抗(rituximab)或其生物類似藥、奧法木單抗(ofatumumab)或其生物類似藥、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)或其生物類似藥、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)或其生物類似藥。

46、進一步優(yōu)選的，所述重組抗cd20單抗選自利妥昔單抗(rituximab)或其生物類似藥。

47、優(yōu)選的，所述至少一種治療劑選擇免疫調(diào)節(jié)劑類藥物，所述免疫調(diào)節(jié)劑類藥物選自來那度胺、泊馬度胺及沙利度胺中的一種或多種。

48、進一步的，所述至少一種治療劑為來那度胺。

49、優(yōu)選的，本發(fā)明所述藥物組合為所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和來那度胺的組合。

50、上述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和至少一種治療劑的組合只是示例性的組合，不構(gòu)成對本發(fā)明抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和其它藥物聯(lián)用的限制。

51、本發(fā)明所述藥物組合由包含所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物及其載體或賦形劑組成的第一藥物組合物和包含至少一種治療劑及其載體或賦形劑組成的第二藥物組合物組成。

52、本發(fā)明所述第一藥物組合物和所述第二藥物組合物可以各自獨立包裝或者共包裝。

53、本發(fā)明還公開了一種試劑盒，所述試劑盒包含所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和所述至少一種治療劑。

54、優(yōu)選的，所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和所述至少一種治療劑獨立包裝并設置于所述試劑盒中。

55、優(yōu)選的，所述試劑盒包含所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和來那度胺。

56、本發(fā)明的第三方面公開了一種治療非霍奇金淋巴瘤的聯(lián)合療法。

57、本發(fā)明所述聯(lián)合療法包含施用有效量的本發(fā)明第二方面公開的所述藥物組合用于治療非霍奇金淋巴瘤。

58、優(yōu)選的，所述聯(lián)合療法包含聯(lián)合施用有效量的所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和來那度胺。

59、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤為復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

60、進一步的，所述復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤為接受過至少一種標準治療方案后的復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

61、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤選自小淋巴細胞性淋巴瘤、b細胞慢性淋巴細胞性白血病、邊緣區(qū)b細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、彌漫大b細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前體(外周)大粒狀淋巴細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤。

62、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤為彌漫大b細胞淋巴瘤。

63、優(yōu)選的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為復發(fā)或難治性彌漫大b細胞淋巴瘤。

64、進一步的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為接受過至少一種標準治療方案后的復發(fā)或難治性彌漫大b細胞淋巴瘤。

65、進一步的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤。

66、進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為myc和bcl2雙表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

67、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達或cd20低表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

68、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達且myc、bcl2和bcl6中的一種或多種高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達且myc和bcl2高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

69、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20低表達且myc、bcl2和bcl6中的一種或多種高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

70、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20低表達且myc和bcl2高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

71、優(yōu)選的，所述至少一種標準治療方案中至少包括抗cd20抗體單藥治療或抗cd20抗體聯(lián)合治療。

72、進一步的所述至少一種標準治療方案中至少包括選自r-chop、r-choep、r-minichop、da-epoch-r及pola-r-chp中的一種。

73、更進一步的，所述至少一種標準治療方案為r-chop。

74、所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物在所述至少一種治療劑施用之前、同時和/或之后進行。

75、所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和所述至少一種治療劑可以單次給藥或多次給藥。例如抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物可以單次給藥，或者多次給藥，對于多次給藥，給藥頻次例如可以是一周四次、一周三次、一周兩次、一周一次、兩周一次、三周一次、四周一次、五周一次、六周一次、七周一次或八周一次等；或者以一天、一周、兩周、三周、四周、一個月、兩個月、三個月、六個月為一個周期，每個周期給藥一次、兩次、三次、四次、五次、六次等，按合適的給藥周期及頻次持續(xù)給藥治療直至受試者治愈、疾病癥狀發(fā)生進展或死亡。

76、對于至少一種治療劑，例如來那度胺可以單次給藥，或者多次給藥。對于多次給藥，給藥頻次例如可以是每日三次、每日兩次、每日一次、每兩日一次、每周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次等；或者以一天、一周、兩周、三周、四周、一個月、兩個月、三個月、六個月為一個周期，每個周期給藥一次、兩次、三次、四次、五次、六次等，按合適的給藥周期及頻次持續(xù)給藥治療直至受試者治愈、疾病癥狀發(fā)生進展或死亡。

77、對于給藥劑量，根據(jù)疾病的類型和嚴重程度，施用于患者的抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物初始候選劑量可以是約1μg/kg-100mg/kg，抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物的示例劑量的范圍可以是例如0.01mg/kg-50mg/kg，優(yōu)選的約0.05mg/kg至約20mg/kg，優(yōu)選的約0.1mg/kg至約10mg/kg，優(yōu)選的約0.5mg/kg至約5.0mg/kg，優(yōu)選的給藥劑量為0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.5mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg或2.5mg/kg。

78、對于給藥劑量，根據(jù)疾病的類型和嚴重程度，施用于患者的至少一種治療劑的劑量可以是1mg/m2-100g/m2或1μg/kg-100mg/kg。例如來那度胺給藥劑量可以是20mg/m2-200g/m2，優(yōu)選的200mg/m2-20g/m2，優(yōu)選的400mg/m2-10g/m2，優(yōu)選的給藥劑量可以是500mg/m2、1000mg/m2、1500mg/m2、2000mg/m2、3000mg/m2、4000mg/m2、5000mg/m2等。

79、本發(fā)明聯(lián)用藥物可以通過任何合適的手段來施用，包括胃腸、胃腸外、肺內(nèi)及鼻內(nèi)等。胃腸外輸注包括肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下施用等。

80、本發(fā)明的第四方面公開了一種非霍奇金淋巴瘤細胞的生長抑制方法。

81、所述生長抑制方法包含向所述非霍奇金淋巴瘤細胞體系中加入有效劑量的本發(fā)明所述的抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物或本發(fā)明第二方面所述的藥物組合。

82、所述生長抑制方法之一包含向所述非霍奇金淋巴瘤細胞體系中加入有效劑量的抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物，所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物具有如下結(jié)構(gòu)：

83、

84、其中，mab表示重組抗cd20單抗，藥物抗體比dar為1-8，優(yōu)選的dar為4.2±1，進一步優(yōu)選的dar為4.2±0.5，更進一步優(yōu)選的dar為4.2±0.3。

85、優(yōu)選的，所述重組抗cd20單抗選自利妥昔單抗(rituximab)或其生物類似藥。

86、優(yōu)選的，所述dar為4.2±0.5。

87、所述生長抑制方法之二包含向所述非霍奇金淋巴瘤細胞體系中施用有效劑量的本發(fā)明第二方面所述的藥物組合。

88、優(yōu)選的，所述生長抑制方法包含向所述非霍奇金淋巴瘤細胞體系中施用有效劑量的所述抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物和來那度胺。

89、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤為復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

90、進一步的，所述復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤為接受過至少一種標準治療方案后的復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

91、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤選自小淋巴細胞性淋巴瘤、b細胞慢性淋巴細胞性白血病、邊緣區(qū)b細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、彌漫大b細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前體(外周)大粒狀淋巴細胞白血病或間變性大細胞淋巴瘤。

92、優(yōu)選的，所述非霍奇金淋巴瘤為彌漫大b細胞淋巴瘤。

93、優(yōu)選的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為復發(fā)或難治性彌漫大b細胞淋巴瘤。

94、進一步的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為接受過至少一種標準治療方案后的復發(fā)或難治性彌漫大b細胞淋巴瘤。

95、進一步的，所述彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤。

96、進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為myc和bcl2雙表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

97、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達或cd20低表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

98、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達且myc、bcl2和bcl6中的一種或多種高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20高表達且myc和bcl2高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

99、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20低表達且myc、bcl2和bcl6中的一種或多種高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

100、更進一步的，所述cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤為cd20低表達且myc和bcl2高表達的彌漫大b細胞淋巴瘤。

101、優(yōu)選的，所述至少一種抑制處理中至少包括抗cd20抗體單藥抑制處理或抗cd20抗體聯(lián)用至少一種治療劑抑制處理。

102、進一步的，所述至少一種抑制處理中至少包括選自r-chop、r-choep、r-minichop、da-epoch-r及pola-r-chp中的一種。

103、進一步的，所述至少一種抑制處理為r-chop。

104、本發(fā)明從臨床實際需求出發(fā)，以臨床標準治療方案作為對照，針對非霍奇金淋巴瘤，特別是存在bcl2和myc雙表達的cd20陽性彌漫大b細胞淋巴瘤，本發(fā)明抗cd20抗體藥物偶聯(lián)物聯(lián)用方案相較現(xiàn)有二線標準療法顯示出更好的抑瘤效果及更佳的治療潛力，同時具有良好的安全性。

105、應理解，本文描述的各種實施方案的中的一個、一些或全部可以組合以形成本發(fā)明的其他實施方案。本發(fā)明的這些和其他實施方案通過以下詳細描述來進一步描述。