本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種中藥復方溫敏緩釋水凝膠及其制備方法與應用。

背景技術：

1、變應性接觸性皮炎(allergic?contact?dermatits,acd)主要是由于特異性抗原激活機體的獲得性免疫系統(tǒng)，進而產生由效應t細胞介導的皮膚炎癥反應，常見癥狀是皮膚局部炎癥水腫、發(fā)熱、疼痛及嚴重的瘙癢。acd在人群中的發(fā)病率高達22％，嚴重影響患者的日常生活和工作，常用的治療方法療效欠佳，嚴重影響患者的健康和生活質量，甚至會誘發(fā)精神類疾病，加重患者及家屬的負擔。傳統(tǒng)的抗組胺藥如氯雷他定、苯海拉明療效甚微，幾近無效，而其它類型的藥物往往療效不佳、副作用嚴重，目前尚無針對此病的特效藥。acd是一種常見的炎癥性皮膚病，屬中醫(yī)“漆瘡”范疇，出《諸病源候論》卷三十五，中醫(yī)藥治療“漆瘡”已有一千多年歷史，療效顯著，副作用少。中藥皮膚外用制劑發(fā)展歷史悠久，直接涂抹或貼于皮膚表面，無需通過胃腸道，從而減少被胃酸破壞的風險，保護胃腸道免受刺激，局部治療作用明顯。

2、然而，中藥皮膚外用制劑還有許多不足：(1)需要患者每天多次涂抹，使用較為不便；(2)溶液狀態(tài)下不容易附著于患處表面，迅速滑掉并離開患處，很難發(fā)揮其原有的功效；(3)某些中藥水溶性差，生物利用度低，藥效作用時間短；(4)給藥時直接接觸患處容易導致患處炎癥風險增加。

3、與傳統(tǒng)制劑相比，理想的溫度敏感型緩釋型水凝膠具有多種優(yōu)點：(1)緩釋型水凝膠具有緩釋性能，減少給藥次數(shù)、延長作用時間；(2)溫敏型水凝膠以噴霧形式對患處給藥，減少給藥接觸，減少由于接觸導致的患處炎癥增加風險；(3)溫敏緩釋水凝膠縮短凝膠相變溫度范圍，使其在更接近皮膚溫度時才發(fā)生相變，增加其在常溫為液態(tài)可作噴霧劑的溫度范圍，同時變成凝膠狀覆蓋于患處，保護創(chuàng)面，減少感染風險，延長藥效持續(xù)時間；(4)因溫敏特性，在低于31℃時水凝膠變成液體，用常溫滅菌水沖洗即可清洗換藥。但是，如何得到具有上述優(yōu)點的溫度敏感型緩釋型水凝膠卻不是一件容易的事。

4、海藻酸鈉(sa)具有固定、置換和吸附能力，常被用作固定包埋載體材料，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)具有良好的吸附性能和較強的形成氫鍵和絡合物的能力。但是，現(xiàn)有技術中尚未有使用海藻酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮為原料制備溫度敏感型緩釋型水凝膠的研究報道，更未有可用于提高治療acd效果的可噴涂載體材料中藥復方溫敏緩釋水凝膠的相關報道。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)在技術的不足，提供一種中藥復方溫敏緩釋水凝膠的制備方法。

2、本發(fā)明的另一目的在于提供通過上述制備方法得到的中藥復方溫敏緩釋水凝膠。

3、本發(fā)明的再一目的在于提供上述中藥復方溫敏緩釋水凝膠的應用。

4、本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)：

5、一種中藥復方溫敏緩釋水凝膠的制備方法，包括如下制備步驟：

6、(1)中藥復方藥液的提取；

7、(2)sa-gel-pvp微球的制備：將海藻酸鈉、明膠及水混合，攪拌至完全溶解；加入聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，得到混合物，離心取上清干燥即得sa-gel-pvp微球凍干粉末；

8、(3)中藥復方溫敏緩釋水凝膠的制備：將步驟(1)得到的中藥復方藥液與步驟(2)得到的微球凍干粉末混合攪拌；加入f127靜置過夜后再加入peg200混勻，即得中藥復方溫敏緩釋水凝膠。

9、步驟(1)中：

10、所述的提取優(yōu)選為水提法。

11、所述的水提法優(yōu)選包括如下步驟：將中藥材置于水中浸泡，煮沸后繼續(xù)煎煮，固液分離，得到藥渣和藥液a；將藥液a濃縮，得到中藥復方藥液。

12、為了充分提取中藥材中的有效成分，所述的水提法還包括如下步驟：用水將藥渣重復浸泡、煎煮提取步驟，獲得藥液b；將藥液b和藥液a合并、濃縮，得到中藥復方藥液。

13、所述的中藥材優(yōu)選包括銀柴胡、苦參、白鮮皮、蟬蛻、荊芥、黃連、黃柏、防風、五味子、烏梅、甘草；更優(yōu)選組成如下：銀柴胡15g、苦參15g、白鮮皮15g、蟬蛻10g、荊芥10g、黃連10g、黃柏10g、防風10g、五味子5g、烏梅5g、甘草10g。

14、所述的中藥材與水的質量體積比(g：ml)優(yōu)選為1：2～3。

15、所述的浸泡的時間優(yōu)選為30min～90min；更優(yōu)選為60min。

16、所述的繼續(xù)煎煮的時間優(yōu)選為10min～30min；更優(yōu)選為20min。

17、所述的濃縮優(yōu)選為旋轉蒸發(fā)濃縮。

18、所述的濃縮優(yōu)選為將藥液濃縮至3～5g生藥材/ml；更優(yōu)選為將藥液濃縮至4g生藥材/ml。

19、步驟(2)中：

20、所述的水優(yōu)選為超純水。

21、所述的海藻酸鈉、明膠與聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選按10～15g：5～7g：1～3g配比；更優(yōu)選按12g：6g：2g配比。

22、所述的聚乙烯吡咯烷酮溶液的濃度優(yōu)選為0.3～0.5g/100ml；更優(yōu)選為0.4g/100ml。

23、所述的水的用量優(yōu)選按海藻酸鈉在混合物中的濃度為1～1.5g/100ml計算；更優(yōu)選按海藻酸鈉在混合物中的濃度為1.2g/100ml計算。

24、所述的攪拌的條件優(yōu)選為400～600rpm；更優(yōu)選為500rpm。

25、所述的離心的條件優(yōu)選為在6000～8000rpm下離心10min；更優(yōu)選為在7000rpm下離心10min。

26、所述的干燥優(yōu)選為冷凍干燥。

27、所述的冷凍干燥的條件優(yōu)選為真空度20pa下、-45℃～-25℃逐步升溫，每2小時升高5～10℃，維持-25℃至凍干結束，凍干總時長24h。

28、步驟(3)中：

29、所述的中藥復方藥液的濃度優(yōu)選為0.01～0.02g生藥材/ml；更優(yōu)選為0.01875g生藥材/ml。

30、所述的中藥復方藥液與微球的體積質量比優(yōu)選為8～12ml：0.005～0.02g；更優(yōu)選為10ml：0.01g。

31、所述的攪拌的條件優(yōu)選為800～1000rpm下攪拌20～28h；更優(yōu)選為在900rpm下攪拌24h。

32、所述的f127的用量優(yōu)選按中藥復方藥液和f127的配比為10ml：1.9g計算。

33、所述的peg200的用量優(yōu)選按中藥復方藥液和peg200的體積比為250：1(v/v)計算。

34、一種中藥復方溫敏緩釋水凝膠，通過上述制備方法得到。

35、上述中藥復方溫敏緩釋水凝膠在制備治療變應性接觸性皮炎藥物中的應用。

36、本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術具有如下的優(yōu)點及效果：

37、(1)首次檢測出中藥復方kmf的主要成分。

38、(2)首次證實中藥復方kmf可以減緩角質形成細胞異常增殖情況。

39、(3)使sa-gel-pvp從不具微球形態(tài)制備成微球形態(tài)，構建了一種新型的可以載有中藥復方的sa-gel-pvp緩釋微球體系。

40、(4)本發(fā)明提供了新的中藥劑型，制備成溫度敏感型，即常溫為溶液，噴涂到皮膚表面時成為凝膠，且具備緩釋作用的凝膠制劑。同時，中藥復方kmf、微球和peg200減少f127形成交聯(lián)的凝膠氫鍵力，加大與皮膚表面適應性。

41、(5)中藥復方kmf溫敏緩釋水凝膠在常溫時呈液態(tài)，可噴，表示基質濃度足夠??；在32.5℃(即人體表面溫度)時呈膠狀，表示基質強度足夠大；中藥復方kmf和微球的存在使f127-peg200同時實現(xiàn)濃度足夠稀以噴出來，與強度足夠大可以成膠，解決“稀的溶液強度不大的問題”，缺乏中藥復方kmf、微球和peg200則無法實現(xiàn)。

42、(6)中藥復方kmf首次制備成溫敏型、緩釋型水凝膠。溫度敏感型水凝膠的特性可以使其適用于噴劑中。以噴霧形式對患處進行給藥，減少給藥接觸，從劑型上優(yōu)化療效；緩釋型水凝膠可以減少給藥次數(shù)，延長作用時間；且易于保存、運輸和使用。

43、(7)f127-peg200體系降低了f127用量，具有經濟適用特點；同時降低了體系的稠度，使其更容易噴出。中藥復方kmf、微球、peg200使f127在f127濃度為19％時實現(xiàn)在25℃-28.5℃之間為液態(tài)，在29℃時成為固態(tài)，降低了f127用量和體系粘稠度，具有經濟適用性。常溫時為液體，接觸皮膚后轉變成固體，粘附在皮膚上。

44、(8)中藥復方kmf制備成成型的中藥復方kmf微球，可以使中藥復方kmf溫敏緩釋水凝膠的相變溫度范圍縮小，增加其在常溫為液態(tài)的范圍，人體表面溫度為32.5℃，在更接近皮膚的溫度31℃時才發(fā)生相變。

45、(9)該新的體系具有生物相容性，說明其作用在動物上具有安全性。