本技術(shù)提供使用吡唑并嘧啶衍生物治療pi3kδ相關(guān)病癥的方法。

背景技術(shù)：

1、通過(guò)b細(xì)胞受體(bcr)的組成型信號(hào)傳導(dǎo)在人b細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮關(guān)鍵作用(gururajan?m.等人,the?journal?of?immunology,2006；176(10):5715-5719)并且造成i類(lèi)磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)的下游活化(benschop?r.j.,cambier?j.c.,currentopinion?in?immunology,1999；11(2):143-151；so?l.,fruman?d.a.the?biochemicaljournal,2012；442(3):465-481)。i類(lèi)pi3k為異二聚脂質(zhì)激酶，其由調(diào)節(jié)性(p85或p101)和催化性(p110)亞基構(gòu)成(chalhoub?n.等人,annual?review?of?pathology,2009；4:127-150)。4種組織特異性p110亞基同工型(ia類(lèi)：α、β和δ；ib類(lèi)：γ)各自為相應(yīng)pi3k同工型賦予獨(dú)特的生理功能，包括胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和血管生成(pi3kα)(foukas?l.c.等人,nature,2006；441:366；knight?z.a.等人,cell,2006；125(4):733-747；以及graupera?m.等人,nature,2008；453:662)、血小板功能和血栓形成(pi3kβ)(jackson?s.p.等人,naturemedicine,2005；11:507)，以及白細(xì)胞功能和炎癥(pi3kγ)(hirsch?e.等人,thrombosisand?haemostasis,2006；95(1):29-35)。pi3kδ同工型用作調(diào)控b細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，并且其異?；罨莃細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵事件(kang?s.等人,proceedings?of?the?national?academy?of?sciences?of?the?united?states?ofamerica,2005；102(3):802-807；puri?k.d.,gold?m.r.,frontiers?in?immunology,2012；3:256)。實(shí)質(zhì)性相互連結(jié)存在于bcr與pi3kδ介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)和對(duì)調(diào)控b細(xì)胞存活和增殖而言重要的其他網(wǎng)絡(luò)之間，包括janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄(jak/stat)途徑活化因子(lam?l.t.等人,blood,2008；111(7):3701-3713；rui?l.等人,proceedings?of?thenational?academy?of?sciences,2016；113(46):e7260-e7267)，提示在b細(xì)胞惡性腫瘤中的潛在增效或協(xié)同治療效果。

2、患有復(fù)發(fā)或難治性b細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)的患者的預(yù)后一般不良。例如，患有復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤(fl)(最常見(jiàn)的惰性nhl亞型)的患者的5年整體存活(os)率僅為50％(casulo?c.等人,journal?of?clinical?oncology,2015；33(23):2516-2522)。患有復(fù)發(fā)的侵襲性nhl亞型的患者的預(yù)后更差，其中經(jīng)歷一線(xiàn)和二線(xiàn)解救方案失敗的患有復(fù)發(fā)的彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)的患者的中值存活期分別為3.6個(gè)月和4.4個(gè)月(van?denneste?e.等人,bone?marrow?transplant,2016；51(1):51-57)。治療復(fù)發(fā)的b細(xì)胞nhl的當(dāng)前指南根據(jù)亞型而不同并且包括化學(xué)或放射免疫療法、使用小分子激酶抑制劑的靶向療法或免疫調(diào)節(jié)療法(nccn?clinical?practice?guidelines?in?oncology(nccn).b-cell?lymphomas.第7版.2017；2017；tilly?h.等人,annals?of?oncology,2015；26(增刊_5):v116-v125；dreyling?m.等人,annals?of?oncology,2016；27(增刊_5):v83-v90；dreyling?m.等人,annals?of?oncology,2017；28(增刊_4):iv62-iv71)。除了全身療法之外，自體或同種異體干細(xì)胞移植(sct)也常用于治療患有復(fù)發(fā)的b細(xì)胞nhl的患者并且同種異體sct被認(rèn)為是這些患者的唯一治療選擇(wudhikarn?k.等人biology?of?blood?andmarrow?transplantation,2011；17(10):1497-1504；avivi?i.等人,british?journal?ofhaematology,2009；147(5):719-728；klyuchnikov?e.等人,bone?marrow?transplant,2014；49(1):1-7；hamadani?m.等人,biology?of?blood?and?marrow?transplantation:journal?of?the?american?society?for?blood?and?marrow?transplantation.2009；15(5):547-553)。

3、pi3k同工型因子的差異組織分布導(dǎo)致其不同的生物功能。pi3kα或pi3kβ的基因消融造成胚胎死亡，表明pi3kα和pi3kβ至少在發(fā)育期間具有必需且非冗余的功能(vanhaesebroeck等人,2005)。相比之下，缺少pi3kγ和pi3kδ的小鼠是能活的、能生育的并且具有正常壽命，盡管它們顯示出改變的免疫系統(tǒng)。pi3kγ缺乏導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向炎癥部位的募集削弱以及t細(xì)胞的活化削弱(sasaki等人,science,2000,287(5455):1040-6)。pi3kδ突變小鼠在b細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中具有特定缺陷，由此導(dǎo)致在抗原刺激之后b細(xì)胞發(fā)育的削弱和抗體反應(yīng)的減弱(clayton等人,j?exp?med.2002,196(6):753-63；jou等人,mol?cell?biol.2002,22(24):8580-91；okkenhaug等人,science,2002,297(5583):1031-4)。

4、pi3kγ和pi3kδ突變小鼠的表型提示這些酶在炎癥和其他基于免疫的疾病中起作用并且這在臨床前模型中得到證實(shí)。pi3kγ突變小鼠在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)和哮喘的小鼠模型中基本上被保護(hù)免于疾病(camps等人,nat?med.2005,11(9):936-43；thomas等人,eurjimmunol.2005,35(4):1283-91)。另外，顯示用pi3kγ的選擇性抑制劑治療野生型小鼠在全身性狼瘡腎炎(sle)的mrl-lpr模型中減輕腎小球腎炎并延長(zhǎng)存活并且在ra模型中抑制關(guān)節(jié)炎癥和損傷(barber等人,nat?med.2005,11(9):933-5；camps等人,2005)。類(lèi)似地，用pi3kδ的選擇性抑制劑治療的pi3kδ突變小鼠和野生型小鼠已顯示在小鼠哮喘模型中具有減輕的過(guò)敏性氣道炎癥和高反應(yīng)性(ali等人,nature.2004,431(7011):1007-11；lee等人,faseb?j.2006,20(3):455-65)并且在ra模型中具有減輕的疾病(randis等人,eur.j.immunol.,2008,38(5):1215-24)。

5、已顯示b細(xì)胞增殖在炎癥性自身免疫疾病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用(puri,frontiers?in?immunology(2012),3(256),1-16；walsh,kidney?international(2007)72,676–682)。例如，b細(xì)胞支持t細(xì)胞自體反應(yīng)性，其為炎癥性自身免疫疾病的重要組分。b細(xì)胞一旦活化并成熟，便可以運(yùn)輸至炎癥部位并募集炎癥性細(xì)胞或分化成漿母細(xì)胞。因此，b細(xì)胞的活性可通過(guò)靶向b細(xì)胞刺激性細(xì)胞因子、b細(xì)胞表面受體或通過(guò)b細(xì)胞耗盡而受到影響。利妥昔單抗(rituximab)-針對(duì)b細(xì)胞表面受體cd20的igg1κ小鼠/人嵌合單克隆抗體-已顯示耗盡cd20+b細(xì)胞。已顯示利妥昔單抗的使用在治療特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫溶血性貧血或血管炎中具有功效。例如，用利妥昔單抗進(jìn)行治療在患有抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)(anca)的全身性血管炎(aasv)的患者中造成疾病的緩解，表明外周b細(xì)胞耗盡(walsh,2007；lovric,nephrol?dial?transplant(2009)24:179–185)。類(lèi)似地，據(jù)報(bào)道，在用利妥昔單抗治療之后，在患有混合型冷球蛋白血癥血管炎的三分之一至三分之二的患者中有完全反應(yīng)，包括表現(xiàn)出對(duì)其他治療有抗性或不耐受的嚴(yán)重型血管炎的患者(cacoub,ann?rheum?dis2008；67:283–287)。類(lèi)似地，已顯示利妥昔單抗在治療患有特發(fā)性血小板減少性紫癜(或免疫性血小板減少性紫癜)(garvey,british?journal?of?haematology,(2008)141,149–169；godeau,blood(2008),112(4),999-1004；medeo,european?journalofhaematology,(2008)81,165–169)和自身免疫溶血性貧血(garvey,british?journal?ofhaematology,(2008)141,149–169)的患者中具有功效。

6、pi3kδ信號(hào)傳導(dǎo)依賴(lài)于b細(xì)胞存活、遷移和活化(puri,frontiers?in?immunology,2012,3(256),1-16,第1-5頁(yè)；以及clayton,j?exp?med,2002,196(6):753-63)。例如，pi3kδ是由b細(xì)胞受體驅(qū)動(dòng)的抗原依賴(lài)性b細(xì)胞活化所需的。通過(guò)阻斷b細(xì)胞粘附、存活、活化和增殖，pi3kδ抑制可以削弱b細(xì)胞激活t細(xì)胞的能力，從而防止其活化并減少自身抗體和促炎癥性細(xì)胞因子的分泌。因此，通過(guò)其抑制b細(xì)胞活化的能力，pi3kδ抑制劑將預(yù)期治療b細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，所述疾病可用諸如通過(guò)利妥昔單抗使b細(xì)胞耗盡的類(lèi)似方法治療。實(shí)際上，已顯示pi3kδ抑制劑對(duì)各種自身免疫疾病的小鼠模型有用，所述疾病也可用利妥昔單抗治療，諸如關(guān)節(jié)炎(puri(2012))。此外，先天樣b細(xì)胞(innate-like?b?cell)(其與自身免疫性有關(guān))對(duì)pi3kδ活性敏感，因?yàn)閙z和b-1細(xì)胞幾乎不存在于缺少p110δ基因的小鼠中(puri(2012)。pi3kδ抑制劑可以減少mz和b-1細(xì)胞的運(yùn)輸和活化，其與自身免疫疾病有關(guān)。

7、除了它們?cè)谘装Y性疾病中的潛在作用之外，所有四種i類(lèi)pi3k同工型均可在癌癥中發(fā)揮作用。編碼p110α的基因常常在包括乳腺、前列腺、結(jié)腸和子宮內(nèi)膜的常見(jiàn)癌癥中突變(samuels等人,science,2004,304(5670):554；samuels等人,curr?opin?oncol.2006,18(1):77-82)。80％的這些突變由酶的螺旋或激酶結(jié)構(gòu)域中的三個(gè)氨基酸取代中的一個(gè)表示并且造成激酶活性的顯著上調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞培養(yǎng)物和動(dòng)物模型中的致癌性轉(zhuǎn)化(kang等人,proc?natl?acad?sci?u?s?a.2005,102(3):802-7；bader等人,proc?natl?acad?sci?us?a.2006,103(5):1475-9)。尚未在其他pi3k同工型中鑒定到此類(lèi)突變，盡管有證據(jù)表明它們可以促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展。在急性原粒細(xì)胞性白血病(acute?myeloblasticleukemia)中觀察到pi3kδ的一致過(guò)表達(dá)(sujobert等人,blood,2005,106(3):1063-6)并且pi3kδ的抑制劑可以防止白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)(billottet等人,oncogene.2006,25(50):6648-59)。pi3kγ的表達(dá)增加見(jiàn)于慢性骨髓性白血病中(hickey等人,j?biol?chem.2006,281(5):2441-50)。還在腦、結(jié)腸和膀胱的癌癥中觀察到pi3kβ、pi3kγ和pi3kδ表達(dá)的改變(benistant等人,oncogene,2000,19(44):5083-90；mizoguchi等人,brain?pathol.2004,14(4):372-7；knobbe等人,neuropathol?appl?neurobiol.2005,31(5):486-90)。此外，已顯示這些同工型在細(xì)胞培養(yǎng)物中均為致癌的(kang等人,2006)。

8、利妥昔單抗的引入改善患有b細(xì)胞nhl的患者的治療結(jié)果(chao?m.p.,cancermanagement?and?research.2013；5:251-269；nandagopal?l.,mehta?a.,expert?reviewof?hematology,2017；10(3):259-273)。對(duì)于經(jīng)歷利妥昔單抗抗性和/或復(fù)發(fā)或難治性疾病的患者，pi3k抑制劑類(lèi)已顯示出前景，但臨床使用受到毒性的限制。舉例來(lái)說(shuō)，第一類(lèi)pi3kδ選擇性抑制劑艾代拉里斯(idelalisib)與相當(dāng)大的毒性，包括肝毒性(coutrés.e.等人,leukemia&lymphoma,2015；56(10):2779-2786；gopal?a.,graf?s.,expert?opinion?onpharmacotherapy,2016；17(2):265-274)以及增高的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)(lampson?b.l.等人,blood,2016；128(2):195-203)有關(guān)，并且需要頻繁監(jiān)測(cè)。同樣地，靶向其他pi3k同工型的治療具有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(例如，高血糖和高血壓)(burris?h.a.等人,journal?of?clinicaloncology,2014；32(15_增刊):2513-2513；aliqopatm.(copanlisib)for?injection,forintravenous?use.u.s.whippany,nj:bayer?healthcare?pharmaceuticals?inc.；2017；patnaik?a.等人,annals?of?oncology,2016；27(10):1928-1940；dreyling?m.等人,journal?of?clinical?oncology,2017；35(35):3898-3905)。因此，對(duì)于在此難于治療的患者群中具有改善的安全性概況的有效療法仍存在未滿(mǎn)足的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)尤其提供一種治療患者的疾病的方法，其中所述疾病與pi3kδ激酶的異常表達(dá)或活性相關(guān)，所述方法包括：

2、i)在約2周至約12周的第一時(shí)段向患者施用約3mg/天至約50mg/天的第一劑量的pi3kδ抑制劑；以及

3、ii)在第一時(shí)段結(jié)束時(shí)向患者施用第二劑量的pi3kδ抑制劑，所述第二劑量小于第一劑量并且為：

4、(a)約2.5mg/天或更少；或

5、(b)約50mg/周或更少；

6、并且其中第二劑量在第一時(shí)段之后出現(xiàn)的第二時(shí)段期間施用。

7、本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在附圖和以下描述中闡述。本發(fā)明的其他特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)將由描述和附圖以及權(quán)利要求顯而易知。