本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種降解雌激素受體的聯(lián)合用藥物及其用途。

背景技術(shù)：

1、雌激素受體(er)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過與內(nèi)源性雌激素的相互作用介導多種生物學效應(yīng)的誘導。內(nèi)源性雌激素包含17β-雌二醇和雌酮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)er具有兩種不同構(gòu)型，即er-α和er-β。雌激素和雌激素受體與許多疾病或病癥有關(guān)，例如骨癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、肺癌以及其他疾病或病癥。例如，約70％的患有乳腺癌的患者表達er和/或孕激素受體。這些疾病的治療可以通過經(jīng)由多種方式抑制er信號傳導來進行，包含拮抗配體與er的結(jié)合、拮抗或下調(diào)erα、阻斷雌激素合成等。雌激素受體降解劑可以與雌激素應(yīng)答組織中存在的雌激素受體(er)競爭結(jié)合。有望治療雌激素受體相關(guān)疾病。但是，雌激素受體降解劑單藥在臨床應(yīng)用中會產(chǎn)生子宮內(nèi)膜增生、深靜脈血栓等不良反應(yīng)。同時容易產(chǎn)生耐藥性。

2、細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin?dependentkinases，cdks)在細胞周期的啟動和各個時期的轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。cdk4/6與細胞周期蛋白d(cyclin?d)，可磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤基因(rb)繼而釋放轉(zhuǎn)錄因子e2f，促進細胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細胞進入s期。cdk4/6抑制劑有效地阻滯腫瘤細胞從g1期進展到s期。在雌激素受體陽性(er+)乳腺癌中，cdk4/6的過度活躍非常頻繁。臨床前數(shù)據(jù)表明，cdk4/6和er信號雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制g1期er+乳腺癌細胞的生長。因此cdk4/6抑制劑有望用于治療癌癥。但是，cdk4/6抑制劑單藥在臨床應(yīng)用中，由于cdk過表達、細胞周期素e1過表達等因素，患者對cdk4/6抑制劑會產(chǎn)生獲得性耐藥。

3、目前尚未見將雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑聯(lián)合使用治療雌激素受體相關(guān)的疾病。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種降解雌激素受體的聯(lián)合用藥物及其用途。

2、本發(fā)明提供了一種降解雌激素受體的藥物組合物，其特征在于：它由雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑組成。

3、進一步地，所述雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.01～1:666.7。

4、進一步地，所述雌激素受體降解劑為式(i)所示的化合物、或其光學異構(gòu)體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物：

5、

6、其中，

7、r1選自氫、c1～c6烷基、羥基、氨基、羧基、c1～c6烷氧基、硼酸基、-or’；

8、r’選自苯基、芐基；

9、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

10、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

11、a為0、1、2或3；

12、當苯環(huán)中虛線為鍵時，r3、r4分別獨立選自無；

13、當苯環(huán)中虛線為無時，r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

14、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

15、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

16、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

17、n為0、1或2；

18、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

19、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

20、b為0、1、2或3；

21、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

22、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

23、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

24、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

25、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

26、c為0、1、2或3；

27、當y和w之間的虛線為無時，w為nh，y為鹵素；

28、當y和w之間的虛線為鍵時，w為n，y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

29、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

30、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

31、r21選自氫或氘；

32、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

33、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個。

34、進一步地，所述化合物如式(ii)所示：

35、

36、其中，

37、r1選自氫、c1～c6烷基、羥基、氨基、羧基、c1～c6烷氧基、硼酸基、-or’；

38、r’選自苯基、芐基；

39、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

40、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

41、a為0、1、2或3；

42、當苯環(huán)中虛線為鍵時，r3、r4分別獨立選自無；

43、當苯環(huán)中虛線為無時，r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

44、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

45、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

46、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

47、n為0、1或2；

48、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

49、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

50、b為0、1、2或3；

51、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

52、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

53、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

54、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

55、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

56、c為0、1、2或3；

57、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

58、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

59、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

60、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

61、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個。

62、進一步地，所述化合物如式(iii)所示：

63、

64、其中，

65、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

66、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

67、a為0、1、2或3；

68、當苯環(huán)中虛線為鍵時，r3、r4分別獨立選自無；

69、當苯環(huán)中虛線為無時，r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

70、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

71、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

72、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

73、n為0、1或2；

74、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

75、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

76、b為0、1、2或3；

77、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

78、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

79、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

80、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

81、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

82、c為0、1、2或3；

83、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

84、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

85、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

86、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

87、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

88、優(yōu)選地，

89、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

90、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

91、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

92、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

93、進一步地，所述化合物如式(iv)所示：

94、

95、其中，

96、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

97、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

98、a為0、1、2或3；

99、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基；或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

100、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

101、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

102、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

103、n為0、1或2；

104、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

105、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

106、b為0、1、2或3；

107、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

108、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

109、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

110、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

111、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

112、c為0、1、2或3；

113、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

114、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

115、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

116、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

117、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

118、優(yōu)選地，

119、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

120、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

121、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

122、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

123、進一步地，所述化合物如式(v)所示：

124、

125、其中，

126、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

127、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

128、a為0、1、2或3；

129、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

130、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

131、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

132、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

133、n為0、1或2；

134、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

135、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

136、b為0、1、2或3；

137、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

138、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

139、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

140、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

141、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

142、c為0、1、2或3；

143、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

144、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

145、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

146、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

147、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

148、優(yōu)選地，

149、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

150、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

151、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

152、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

153、進一步地，所述化合物如式(vi)所示：

154、

155、???????????????????????

156、其中，

157、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

158、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

159、a為0、1、2或3；

160、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

161、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

162、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

163、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

164、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

165、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

166、b為0、1、2或3；

167、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

168、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

169、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

170、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

171、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

172、c為0、1、2或3；

173、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

174、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

175、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

176、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

177、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

178、優(yōu)選地，

179、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

180、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

181、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

182、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

183、進一步地，所述化合物如式(vii)所示：

184、

185、其中，

186、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

187、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

188、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

189、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

190、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

191、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

192、b為0、1、2或3；

193、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

194、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

195、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

196、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

197、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

198、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

199、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

200、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

201、優(yōu)選地，

202、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

203、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

204、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

205、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

206、進一步地，所述化合物如式(viii)所示：

207、

208、其中，

209、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基；或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

210、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

211、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

212、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

213、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

214、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

215、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

216、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

217、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

218、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

219、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

220、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

221、優(yōu)選地，

222、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

223、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

224、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

225、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

226、進一步地，所述化合物如式(ix)所示：

227、

228、其中，

229、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

230、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

231、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

232、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

233、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

234、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

235、b為0、1、2或3；

236、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

237、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

238、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

239、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

240、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

241、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

242、優(yōu)選地，

243、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

244、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

245、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

246、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

247、進一步地，所述化合物如式(x)所示：

248、

249、其中，

250、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基；或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

251、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

252、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

253、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

254、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

255、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

256、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

257、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

258、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

259、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

260、優(yōu)選地，

261、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

262、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

263、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

264、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

265、進一步地，所述化合物如式(xi)所示：

266、

267、其中，

268、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

269、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

270、a為0、1、2或3；

271、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基；或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

272、r11為苯環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；

273、每個r11分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

274、d為0、1、2或3；

275、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

276、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

277、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

278、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

279、b為0、1、2或3；

280、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

281、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

282、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

283、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

284、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

285、c為0、1、2或3；

286、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

287、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

288、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

289、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

290、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

291、優(yōu)選地，

292、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

293、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

294、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

295、進一步地，所述化合物如式(xii)所示：

296、

297、其中，

298、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

299、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

300、a為0、1、2或3；

301、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

302、r11為苯環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；

303、每個r11分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

304、d為0、1、2或3；

305、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

306、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

307、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

308、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

309、b為0、1、2或3；

310、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

311、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

312、r12選自氫、鹵素、c1～c6烷基、羥基；

313、m1、m2、m3、m4、m5、m6分別獨立選自0、1、2或3；

314、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

315、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

316、c為0、1、2或3；

317、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

318、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

319、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

320、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

321、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

322、優(yōu)選地，

323、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

324、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

325、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

326、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

327、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基。

328、進一步地，所述化合物如式(xiii)所示：

329、

330、其中，

331、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

332、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

333、a為0、1、2或3；

334、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

335、r11為苯環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；

336、每個r11分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

337、d為0、1、2或3；

338、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

339、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

340、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

341、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

342、b為0、1、2或3；

343、r12選自氫、鹵素、c1～c6烷基、羥基；

344、m1、m2、m3、m4、m5、m6分別獨立選自0、1、2或3；

345、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

346、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

347、c為0、1、2或3；

348、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

349、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

350、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

351、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

352、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

353、優(yōu)選地，

354、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

355、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

356、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

357、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

358、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基。

359、進一步地，所述化合物如式(xiv)所示：

360、

361、其中，

362、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

363、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

364、a為0、1、2或3；

365、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

366、r11為苯環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；

367、每個r11分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

368、d為0、1、2或3；

369、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

370、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

371、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

372、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

373、b為0、1、2或3；

374、r12選自氫、鹵素、c1～c6烷基、羥基；

375、m1、m2、m3、m4、m5、m6分別獨立選自0、1、2或3；

376、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

377、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

378、c為0、1、2或3；

379、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

380、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

381、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

382、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

383、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

384、優(yōu)選地，

385、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

386、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

387、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

388、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

389、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基。

390、進一步地，所述化合物如式(xv)所示：

391、

392、其中，

393、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

394、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

395、a為0、1、2或3；

396、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

397、r11為噻吩環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；

398、每個r11分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

399、d為0、1、2或3；

400、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

401、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

402、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

403、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

404、b為0、1、2或3；

405、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

406、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

407、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

408、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

409、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

410、c為0、1、2或3；

411、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

412、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

413、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

414、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

415、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

416、優(yōu)選地，

417、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

418、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

419、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

420、進一步地，所述化合物如式(xvi)所示：

421、

422、其中，

423、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

424、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

425、a為0、1、2或3；

426、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

427、r11為噻吩環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；

428、每個r11分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

429、d為0、1、2或3；

430、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

431、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

432、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

433、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

434、b為0、1、2或3；

435、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

436、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

437、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

438、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

439、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

440、c為0、1、2或3；

441、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

442、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

443、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

444、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

445、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

446、優(yōu)選地，

447、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

448、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

449、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

450、進一步地，所述化合物如式(xvii)所示：

451、

452、其中，

453、r3、r4分別獨立選自氫、c1～c6烷基，或者r3、r4連接形成3～6元環(huán)烷基；

454、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

455、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

456、r11為苯環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

457、d為0、1、2或3；b為0、1、2或3；且d和b中至少有一個不為0；

458、每個r11、r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；且至少有1個為氟；

459、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

460、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

461、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

462、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

463、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

464、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

465、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

466、優(yōu)選地，

467、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

468、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

469、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

470、進一步地，所述化合物如式(xviii)所示：

471、

472、??????????????????????

473、其中，

474、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

475、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

476、r11為苯環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

477、d為0、1、2或3；b為0、1、2或3；且d和b中至少有一個不為0；

478、每個r11、r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；且至少有1個為氟；

479、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

480、m選自無、cr9r10；

481、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

482、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

483、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

484、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

485、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

486、優(yōu)選地，

487、x選自ch2、cf2或o；

488、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

489、進一步地，所述化合物如式(xix)所示：

490、

491、其中，

492、r1選自氫、c1～c6烷基、羥基、氨基或c1～c6烷氧基、硼酸基；

493、r2為苯環(huán)上任意位置的取代基，a為取代基r2的個數(shù)；

494、每個r2分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

495、a為0、1、2或3；

496、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基，取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

497、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

498、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

499、n為0、1或2；

500、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

501、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

502、b為0、1、2或3；

503、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

504、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

505、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

506、e3為苯環(huán)上任意位置的取代基，c為取代基e3的個數(shù)；

507、每個e3分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；或者任意兩個e3連接形成3～6元環(huán)烷基、6～10元芳基、4～12元雜環(huán)烷基、5～8元雜芳基；

508、c為0、1、2或3；

509、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

510、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

511、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

512、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

513、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

514、優(yōu)選地，

515、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基。

516、進一步地，所述化合物如式(xx)所示：

517、

518、???????????????????????????

519、其中，

520、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基，取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～8元雜芳基；所述芳基或雜芳基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

521、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

522、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

523、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

524、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

525、b為0、1、2或3；

526、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；

527、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

528、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

529、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

530、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

531、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

532、所述雜芳基的雜原子為o、n或s；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

533、所述雜環(huán)烷基的雜原子為n；所述雜原子個數(shù)為1、2或3個；

534、優(yōu)選地，

535、r5選自c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、三氟甲基、三氟乙基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噠嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吡嗪基；所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基或吡嗪基的取代基選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

536、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

537、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

538、環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自4～12元環(huán)烷基、4～12元雜環(huán)烷基；所述環(huán)a和環(huán)b均為雜環(huán)烷基時，其中一個環(huán)中有1個雜原子n，另一個環(huán)中有2個雜原子n。

539、進一步地，所述化合物如式(xxi)所示：

540、

541、其中，

542、r11為苯環(huán)上任意位置的取代基，d為取代基r11的個數(shù)；

543、每個r11分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

544、d為0、1、2或3；

545、x選自cr7r8、o、s、so、so2、nr7；

546、r7、r8分別獨立選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基；

547、r6為苯環(huán)上任意位置的取代基，b為取代基r6的個數(shù)；

548、每個r6分別獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、c1～c6烷氧基；

549、b為0、1、2或3；

550、m選自無、cr9r10、o、s、so、so2、nr9；

551、r9、r10分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

552、m1、m2、m3、m4、m5、m6分別獨立選自0、1、2或3；

553、y為無、cry1ry2、c(o)、-cr11＝cr12-、-cr11＝n-、-n＝n-、-oc(o)-；

554、ry1、ry2分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

555、r11、r12分別獨立選自氫、c1～c6烷基；

556、優(yōu)選地，

557、x選自ch2、cf2、o、s、so、so2、nr7；

558、r7選自氫、鹵素、c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基。

559、進一步地，所述環(huán)a和環(huán)b分別獨立選自以下結(jié)構(gòu)：

560、

561、進一步地，所述選自如下結(jié)構(gòu)：

562、

563、

564、進一步地，所述化合物為如下化合物之一：

565、

566、

567、

568、

569、

570、

571、

572、

573、進一步地，所述化合物為arv-471、化合物63、化合物65或化合物75；

574、所述arv-471的結(jié)構(gòu)為所述化合物63的結(jié)構(gòu)為所述化合物65的結(jié)構(gòu)為所述化合物75的結(jié)構(gòu)為

575、進一步地，所述鹽為藥物上可接受的鹽；所述藥學上可接受的鹽為所述化合物的磷酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。

576、進一步地，所述cdk4/6抑制劑為palbociclib、abemaciclib、ribociclib、trilaciclib、dalpiciclib、lerociclib、at7519m、dinaciclib、bsj-03-204、narazaciclib、xy028-140、bsj-04-132、pf-07220060、nimbolide、xy028-133、cimpuciclib、cdk4/6-in-2、cdk4/6-in-12、cdk4/6-in-7、cdk-in-12、cdk4/6-in-8、cdk4/6-in-10或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物；

577、優(yōu)選地，所述cdk4/6抑制劑為palbociclib、abemaciclib、ribociclib、dalpiciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物。

578、進一步地，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.3～1:24.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.3、1:2.7、1:24.4；

579、和/或，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:2.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:0.9、1:2.7；

580、和/或，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3。

581、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.9～1:71.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.9、1:8.3、1:71.4；

582、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.011～1:24.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.03～1:0.9；摩爾比更優(yōu)選為1:0.03、1:0.3、1:0.9；

583、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:71.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.3～1:71.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.3、1:8.3、1:71.4。

584、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3；

585、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.03～1:0.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.03、1:0.3；

586、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3。

587、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:0.9、1:8.3；

588、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.03～1:0.9；摩爾比優(yōu)選為1:0.03、1:0.3、1:0.9；

589、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:24.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:2.7、1:24.4。

590、本發(fā)明還提供了一種前述的藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟：按照摩爾比或質(zhì)量比取雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑，混合，即可。

591、本發(fā)明還提供了前述的藥物組合物在制備雌激素受體降解劑和/或治療雌激素受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途。

592、本發(fā)明還提供了前述的藥物組合物在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途；

593、優(yōu)選地，所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、肺癌。

594、本發(fā)明還提供了一種降解雌激素受體的藥物制劑，它是由前述的藥物組合物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。

595、本發(fā)明還提供了一種降解雌激素受體的聯(lián)合用藥物，它含有相同或者不同規(guī)格的同時或者分別給藥的雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑，以及藥學上可接受的載體。

596、進一步地，所述雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.01～1:666.7。

597、進一步地，所述雌激素受體降解劑選自前述中所述的化合物、或其光學異構(gòu)體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物；

598、所述cdk4/6抑制劑為palbociclib、abemaciclib、ribociclib、trilaciclib、dalpiciclib、lerociclib、at7519m、dinaciclib、bsj-03-204、narazaciclib、xy028-140、bsj-04-132、pf-07220060、nimbolide、xy028-133、cimpuciclib、cdk4/6-in-2、cdk4/6-in-12、cdk4/6-in-7、cdk-in-12、cdk4/6-in-8、cdk4/6-in-10或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物；

599、優(yōu)選地，所述cdk4/6抑制劑為palbociclib、abemaciclib、ribociclib、dalpiciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物。

600、進一步地，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.3～1:24.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.3、1:2.7、1:24.4；

601、和/或，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:2.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:0.9、1:2.7；

602、和/或，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3。

603、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.9～1:71.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.9、1:8.3、1:71.4；

604、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.011～24.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.03～1:0.9；摩爾比更優(yōu)選為1:0.03、1:0.3、1:0.9；

605、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:71.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.3～1:71.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.3、1:8.3、1:71.4。

606、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3；

607、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.03～1:0.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.03、1:0.3；

608、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3。

609、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:0.9、1:8.3；

610、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.03～1:0.9；摩爾比優(yōu)選為1:0.03、1:0.3、1:0.9；

611、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:24.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:2.7、1:24.4。

612、本發(fā)明還提供了雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑聯(lián)用在制備降解雌激素受體的藥物中的用途。

613、進一步地，所述雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.01～1:666.7。

614、進一步地，所述雌激素受體降解劑選自前述中所述的化合物、或其光學異構(gòu)體、或其鹽、或其水合物、或其溶劑合物；

615、所述cdk4/6抑制劑為palbociclib、abemaciclib、ribociclib、trilaciclib、dalpiciclib、lerociclib、at7519m、dinaciclib、bsj-03-204、narazaciclib、xy028-140、bsj-04-132、pf-07220060、nimbolide、xy028-133、cimpuciclib、cdk4/6-in-2、cdk4/6-in-12、cdk4/6-in-7、cdk-in-12、cdk4/6-in-8、cdk4/6-in-10或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物；

616、優(yōu)選地，所述cdk4/6抑制劑為palbociclib、abemaciclib、ribociclib、dalpiciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物。

617、進一步地，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.3～1:24.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.3、1:2.7、1:24.4；

618、和/或，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:2.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:0.9、1:2.7；

619、和/或，所述雌激素受體降解劑為arv-471或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3。

620、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:666.7；摩爾比優(yōu)選為1:0.9～1:71.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.9、1:8.3、1:71.4；

621、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.011～24.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.03～1:0.9；摩爾比更優(yōu)選為1:0.03、1:0.3、1:0.9；

622、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物75或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:71.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.3～1:71.4；摩爾比更優(yōu)選為1:0.3、1:8.3、1:71.4。

623、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3；

624、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.03～1:0.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.03、1:0.3；

625、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物65或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.1～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.1、1:0.9、1:8.3。

626、進一步地，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為palbociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:8.3；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:0.9、1:8.3；

627、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為abemaciclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.03～1:0.9；摩爾比優(yōu)選為1:0.03、1:0.3、1:0.9；

628、和/或，所述雌激素受體降解劑為化合物63或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物，cdk4/6抑制劑為ribociclib或其光學異構(gòu)體、其鹽、其水合物、其溶劑合物時，雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑的摩爾比為1:0.3～1:24.4；摩爾比優(yōu)選為1:0.3、1:2.7、1:24.4。

629、進一步地，所述降解雌激素受體的藥物為雌激素受體降解劑或治療雌激素受體相關(guān)的疾病的藥物。

630、進一步地，所述藥物為治療和/或預防癌癥的藥物中的用途；

631、優(yōu)選地，所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、肺癌。

632、本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)iupac(國際純粹與應(yīng)用化學聯(lián)合會)或cas(化學文摘服務(wù)社，columbus，oh)命名系統(tǒng)命名。

633、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術(shù)語；對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

634、“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。

635、碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca～cb烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，“c1～c8烷基”是指包含1～8個碳原子的烷基；“c1～c8烷氧基”是指包含1～8個碳原子的烷氧基。

636、“烷基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的飽和烴鏈。例如，c1～c8烷基是指具有1至8個碳原子，即有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基基團。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團具有一個、兩個或三個支鏈。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基等。

637、“鹵素”為氟、氯、溴或碘。

638、本發(fā)明中，環(huán)烷基是指由碳原子且沒有環(huán)雜原子且具有單個環(huán)或多個環(huán)(包括稠合、橋連和螺環(huán)體系)的飽和或部分飽和的非芳香性環(huán)狀基團。雜環(huán)烷基是指包含至少一個雜原子的飽和或部分飽和的非芳香性環(huán)狀基團；包括單個環(huán)或多個環(huán)(包括稠合、橋連和螺環(huán)體系)；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子。雜環(huán)基基團的實例包括例如，哌啶基、哌嗪基、嗎啉基。

639、本發(fā)明中，芳基是指沒有環(huán)雜原子且具有單個環(huán)或多個環(huán)(包括稠合、橋連和螺環(huán)體系)的含有芳香性不飽和的基團，如苯基、蒽基、萘基。雜芳基是指包含至少一個雜原子的芳香性不飽和環(huán)；包括單個環(huán)或多個環(huán)(包括稠合、橋連和螺環(huán)體系)；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、惡唑基等。

640、本發(fā)明中，obn的結(jié)構(gòu)為

641、本發(fā)明，式(i)化合物中，苯環(huán)中虛線為鍵時，化合物結(jié)構(gòu)為苯環(huán)中虛線為無時，化合物結(jié)構(gòu)為

642、本發(fā)明，式(i)化合物中，y和w之間虛線為無時，化合物結(jié)構(gòu)為

643、rab為鹵素；y和w之間虛線為鍵時，化合物結(jié)構(gòu)為

644、

645、palbociclib、abemaciclib、ribociclib、trilaciclib、dalpiciclib、lerociclib、at7519m、dinaciclib、bsj-03-204、narazaciclib、xy028-140、bsj-04-132、pf-07220060、nimbolide、xy028-133、cimpuciclib、cdk4/6-in-2、cdk4/6-in-12、cdk4/6-in-7、cdk-in-12、cdk4/6-in-8、cdk4/6-in-10。palbociclib，abemaciclib，ribociclib，trilaciclib，dalpiciclib，lerociclib，at7519m,dinaciclib,bsj-03-204，narazaciclib。xy028-140，bsj-04-132，pf-07220060，nimbolide，xy028-133，cimpuciclib，cdk4/6-in-2，cdk4/6-in-12，cdk4/6-in-7，cdk-in-12，cdk4/6-in-8，cdk4/6-in-10，

646、本發(fā)明將雌激素受體降解劑與cdk4/6抑制劑聯(lián)用降解雌激素受體、抑制癌細胞生長，能夠發(fā)揮協(xié)同增效的作用，顯著提高治療與雌激素受體相關(guān)的疾病的效果，具有良好的應(yīng)用前景。

647、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

648、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。