本發(fā)明涉及預(yù)防或減輕與t細(xì)胞接合劑相關(guān)的不良反應(yīng)，諸如細(xì)胞因子釋放綜合征。具體地，本發(fā)明涉及使用含有nacht、lrr和pyd結(jié)構(gòu)域的蛋白3(nlrp3)的抑制劑來預(yù)防或減輕此類副作用。

背景技術(shù)：

1、t細(xì)胞接合劑，諸如t細(xì)胞雙特異性抗體(tcb)或表達(dá)嵌合抗原受體(car)的t細(xì)胞(car-t細(xì)胞)，掌握了作為癌癥免疫治療劑的廣闊前景。t細(xì)胞雙特異性抗體(tcb)通過接合t細(xì)胞受體的cd3ε鏈活化t細(xì)胞，并且同時(shí)結(jié)合至靶細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原。這些t細(xì)胞雙特異性抗體能夠形成免疫突觸，在免疫突觸處成孔細(xì)胞溶解蛋白(穿孔素)和細(xì)胞毒性顆粒(顆粒酶b)的釋放誘導(dǎo)靶細(xì)胞殺傷。已經(jīng)描述了幾種tcb，包括cea-tcb(賽必妥單抗(cibisatamab)；bacac等人(2016)clin?cancer?res22,3286-97)、cd20-tcb(格菲妥單抗；bacac等人(2018)clin?cancer?res?24,4785-97)、wt1-tcb(augsberger等人(2021)blood138,2655-69)和bcma-tcb(seckinger等人(2017)cancer?cell?31,396-410)。其中，格菲妥單抗(cd20-tcb)已顯示出對(duì)彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)的強(qiáng)效活性(hutchings等人(2021)j?clin?oncol?39,1959-70)。

2、盡管它們有很好的活性，但t細(xì)胞的中靶活化與細(xì)胞因子釋放綜合征(crs)(與用t細(xì)胞接合療法進(jìn)行治療相關(guān)聯(lián)的最常見的安全責(zé)任之一)的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)(參見例如shimabukuro-vornhagen等人(2018)jimmunother?cancer?6,56)。crs的特征在于t細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞的過度活化引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致包括發(fā)燒、低血壓和呼吸缺陷的癥狀，且在最壞的情況下導(dǎo)致多器官衰竭。astct共識(shí)基于臨床癥狀(發(fā)燒、低血壓和缺氧)將crs分為不同級(jí)別。對(duì)于2級(jí)和更高級(jí)別crs的管理，該共識(shí)建議患者住院治療并使用升壓藥和氧氣流。高劑量糖皮質(zhì)激素和/或il-6r阻斷也可用于緩解癥狀(lee等人(2019)biolblood?marrow?transplant?25,625-38)。在cd3雙特異性抗體的具體情況下，臨床上廣泛使用遞增或分次給藥方案，以降低可能在固定劑量(flat-dose)施用后觀察到的首次輸注細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)。還可應(yīng)用靶細(xì)胞預(yù)耗竭方法以減少循環(huán)和淋巴組織駐留的表達(dá)cd20的b細(xì)胞的量，并且從而通過針對(duì)b細(xì)胞惡性腫瘤的t細(xì)胞接合療法抑制全身性中靶細(xì)胞因子釋放：一個(gè)臨床相關(guān)的實(shí)例為使用奧比妥珠單抗(obinutuzumab)結(jié)合遞增劑量的格菲妥單抗(cd20-tcb)進(jìn)行預(yù)處理，該實(shí)例降低了crs的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。抗il-6治療(例如使用托珠單抗(tocilizumab))和糖皮質(zhì)激素也用于crs的管理。然而，一些患者對(duì)這些方法是難治性的，因而加強(qiáng)了開發(fā)用于減輕crs的新穎方法的需要。

3、盡管crs癥狀在臨床中得到管理，但這些癥狀仍為與t細(xì)胞接合物的中靶活性相關(guān)聯(lián)的常見劑量限制性安全責(zé)任，使得患者安全處于危險(xiǎn)中。極其需要減輕這些危及生命的毒性的方法，特別是減少細(xì)胞因子釋放同時(shí)保留治療功效的減輕策略。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

技術(shù)特征：

1.一種用于在治療個(gè)體中的疾病中使用的t細(xì)胞接合劑，其中所述治療包括

2.t細(xì)胞接合劑在制造用于治療個(gè)體中的疾病的藥物中的用途，其中所述治療包括

3.一種用于治療個(gè)體中的疾病的方法，其中所述方法包括

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、用途或方法，其中施用所述nlrp3抑制劑是用于預(yù)防或減輕與施用所述t細(xì)胞接合劑相關(guān)的不良反應(yīng)。

5.一種nlrp3抑制劑，其用于在預(yù)防或減輕與向個(gè)體施用t細(xì)胞接合劑相關(guān)的不良反應(yīng)中使用。

6.nlrp3抑制劑在制造用于預(yù)防或減輕與施用t細(xì)胞接合劑相關(guān)的不良反應(yīng)的藥物中的用途。

7.一種用于預(yù)防或減輕與向個(gè)體施用t細(xì)胞接合劑相關(guān)的不良反應(yīng)的方法，所述方法包括向所述個(gè)體施用nlrp3抑制劑。

8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述nlrp3抑制劑為mcc950或其衍生物。

9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述nlrp3抑制劑選自由以下項(xiàng)組成的組：mcc950、塞諾司特、emlenoflast、cy-09、izd334、izd174、dfv890、ifm-632、ifm-514、jt194、jt349、nt-0167、nt-0796、nt-0249、vent-01、vtx3232、vtx2735、bt032、bt132、olt1177、ads-032、zyil1、hy209、ac-201、ac-203和曲尼司特。

10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述nlrp3抑制劑(的施用)引起與施用所述t細(xì)胞接合劑相關(guān)的不良反應(yīng)的抑制。

11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述nlrp3抑制劑(的施用)不引起與施用所述t細(xì)胞接合劑相關(guān)的期望的反應(yīng)的抑制。

12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述抑制為完全抑制，或臨床上有意義和/或統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的抑制。

13.根據(jù)權(quán)利要求4至12中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述不良反應(yīng)為

14.根據(jù)權(quán)利要求4至13中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中基于(所述個(gè)體中)所述不良反應(yīng)(臨床上)的顯現(xiàn)施用所述nlrp3抑制劑。

15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中施用所述nlrp3抑制劑是

16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中施用所述nlrp3抑制劑與所述t細(xì)胞接合劑的第一次施用相關(guān)聯(lián)，并且任選地是在所述t細(xì)胞接合劑的所述第一次施用之前、同時(shí)和/或之后。

17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中施用所述t細(xì)胞接合劑是

18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞接合劑為t細(xì)胞雙特異性抗體或car-t細(xì)胞。

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體結(jié)合至cd3和靶細(xì)胞抗原。

20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體包含結(jié)合至cd3的抗原結(jié)合部分以及結(jié)合至靶細(xì)胞抗原的抗原結(jié)合部分。

21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述靶細(xì)胞抗原為cd20。

22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體包含

23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體包含結(jié)合至cd20的第三抗原結(jié)合部分和/或由第一亞基和第二亞基構(gòu)成的fc結(jié)構(gòu)域。

24.根據(jù)權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體包含

25.根據(jù)權(quán)利要求21至24中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體的所述第一抗原結(jié)合部分包含：與seq?id?no:10的氨基酸序列至少約95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重鏈可變區(qū)序列，以及與seq?id?no:11的氨基酸序列至少約95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的輕鏈可變區(qū)序列，并且/或者所述t細(xì)胞雙特異性抗體的所述第二抗原結(jié)合部分和(當(dāng)存在時(shí))所述第三抗原結(jié)合部分包含：與seq?id?no:18的氨基酸序列至少約95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重鏈可變區(qū)序列，以及與seq?id?no:19的氨基酸序列至少約95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的輕鏈可變區(qū)序列。

26.根據(jù)權(quán)利要求21至25中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體的所述第一抗原結(jié)合部分為交叉fab分子，其中所述fab輕鏈和所述fab重鏈的所述可變區(qū)進(jìn)行交換，并且其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體的所述第二抗原結(jié)合部分和(當(dāng)存在時(shí))所述第三抗原結(jié)合部分為常規(guī)fab分子，其中在恒定結(jié)構(gòu)域cl中，位置124處的氨基酸獨(dú)立地被賴氨酸(k)、精氨酸(r)或組氨酸(h)取代(根據(jù)kabat編號(hào))，且位置123處的氨基酸獨(dú)立地被賴氨酸(k)、精氨酸(r)或組氨酸(h)取代(根據(jù)kabat編號(hào))，并且在恒定結(jié)構(gòu)域ch1中，位置147處的氨基酸獨(dú)立地被谷氨酸(e)或天冬氨酸(d)取代(根據(jù)kabateu索引編號(hào))，且位置213處的氨基酸獨(dú)立地被谷氨酸(e)或天冬氨酸(d)取代(根據(jù)kabateu索引編號(hào))。

27.根據(jù)權(quán)利要求23至26中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體的所述fc結(jié)構(gòu)域包含促進(jìn)所述fc結(jié)構(gòu)域的所述第一亞基和所述第二亞基的締合的修飾，并且/或者所述fc結(jié)構(gòu)域包含降低與fc受體的結(jié)合和/或效應(yīng)子功能的一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代。

28.根據(jù)權(quán)利要求18至27中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述t細(xì)胞雙特異性抗體為格菲妥單抗。

29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中(待通過所述t細(xì)胞接合劑治療的)所述疾病為癌癥，特別是表達(dá)所述t細(xì)胞接合劑的所述靶細(xì)胞抗原的癌癥。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的t細(xì)胞接合劑、nlrp3抑制劑、用途或方法，其中所述癌癥為

31.如前所述的本發(fā)明。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及預(yù)防或減輕與T細(xì)胞接合劑相關(guān)的不良反應(yīng)，諸如細(xì)胞因子釋放綜合征。具體地，本發(fā)明涉及使用含有NACHT、LRR和PYD結(jié)構(gòu)域的蛋白3(NLRP3)的抑制劑來預(yù)防或減輕此類副作用。

技術(shù)研發(fā)人員：G·勒克萊爾-科恩,J·山姆,N·斯坦霍夫,P·烏瑪尼亞
受保護(hù)的技術(shù)使用者：豪夫邁·羅氏有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9