本公開(kāi)涉及用于減少泌乳、改善健康，減少乳房?jī)?nèi)感染、干奶(dry-off)相關(guān)應(yīng)激(stress)、干奶相關(guān)炎癥和/或干奶相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生的化合物。優(yōu)選的化合物包括二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二異丙基二硫醚、二正丁基二硫醚、二芐基二硫醚、二乙基硫醚、二正丙基硫醚、二異丙基硫醚、二正丁基硫醚、二苯基硫醚、二芐基硫醚、二正丙基三硫醚、二正丙基砜、二芐基硫代亞磺酸酯、二芐基硫代磺酸酯、二異丙基硫代磺酸酯、二正丙基硫代磺酸酯(ptso)和二正丙基硫代亞磺酸酯(pts)。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、在現(xiàn)代乳制品行業(yè)中，泌乳動(dòng)物會(huì)經(jīng)歷受控的擠奶和懷孕周期，這兩個(gè)階段之間存在明顯的重疊?！案赡唐?dry?period)”通常在預(yù)期分娩前40-70天之間誘發(fā)。干奶期是指從一個(gè)泌乳周期結(jié)束到分娩后新的泌乳周期開(kāi)始的過(guò)渡期。干奶期的目的是停止產(chǎn)奶。處于泌乳周期這一階段的奶牛被稱為“干奶?！?。干奶期允許恢復(fù)乳腺，治療任何乳房?jī)?nèi)感染，并可以使健康奶牛在新的泌乳周期中提供高質(zhì)量牛奶。干奶期還能讓奶牛有機(jī)會(huì)為出生后的牛犢產(chǎn)生初乳。

2、在干奶期，乳腺內(nèi)部發(fā)生變化，這對(duì)新乳房組織的再生非常重要，從而為泌乳做好準(zhǔn)備。干奶期還為奶牛提供了消除乳房?jī)?nèi)導(dǎo)致乳腺炎的病原體的機(jī)會(huì)((boutinaud.m,isaka?n.,gandemer?e.,lamberton?p.,wiart?s.,de?prado?a.i.,sordillo?l.m.,lollivier?v.2020).“在干奶期早期通過(guò)卡麥角林抑制催乳素可加速奶牛的乳腺重塑(inhibiting?prolactin?by?cabergoline?accelerates?mammary?gland?remodellingduring?the?early?dry?period?in?dairy?cows)”.journal?of?dairy?science.100(12):9789–9798))。

3、在非泌乳期的12至24小時(shí)之間，乳蛋白水平和細(xì)胞存活基因的表達(dá)降低，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的損失。細(xì)胞內(nèi)過(guò)程和基因調(diào)控的變化導(dǎo)致產(chǎn)奶量減少，直到乳腺上皮細(xì)胞的所有產(chǎn)奶停止(hurley,w.l(1989).泌乳退化和下降期的乳腺功能(mammary?gland?functionduring?involution?and?the?declining?phase?of?lactation).journal?of?dairyscience.72(6):1637–1646)。此外，乳汁特有成分如乳糖和脂肪的含量也會(huì)降低，從而導(dǎo)致產(chǎn)奶量全面地迅速下降。此后，乳腺仍處于非泌乳狀態(tài)。牛犢出生后泌乳前，乳腺內(nèi)的實(shí)質(zhì)組織和其他乳房組織會(huì)重新發(fā)育。在這一階段的末期產(chǎn)生初乳。

4、“干奶日”是指奶農(nóng)停止擠奶，奶牛開(kāi)始進(jìn)入干奶期的那一天。干奶后，乳腺繼續(xù)合成和分泌乳汁，導(dǎo)致乳房?jī)?nèi)壓力(pressure)增加，可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物(如奶牛)疼痛和不適。干奶后16小時(shí)乳汁積聚在乳腺腺泡和導(dǎo)管中，造成乳房膨脹。干奶后約16-18小時(shí)，乳房?jī)?nèi)壓力迅速升高，出現(xiàn)漏奶和輕度炎癥反應(yīng)。炎癥的證據(jù)包括血流量的短暫增加、乳汁中中性粒細(xì)胞數(shù)量增加和緊密連接的變化。干奶后2天乳房?jī)?nèi)壓力在達(dá)到峰值，隨后下降，但在驟然干奶后4或6天仍然存在。在驟然干奶期間，乳頭可能會(huì)因乳房壓力高而打開(kāi)，這可能會(huì)導(dǎo)致漏奶。在這種情況下，乳頭可能成為有害微生物的入口，從而導(dǎo)致(亞臨床)乳腺炎。每個(gè)乳頭管中角蛋白栓的形成是抵抗乳房?jī)?nèi)感染的重要自然防御機(jī)制。然而，并非所有奶牛在干奶期都會(huì)形成這樣的角蛋白栓。

5、一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)奶牛每天產(chǎn)奶量低于15-20升時(shí)，可驟然停止擠奶。驟然干奶是美國(guó)75％的奶牛場(chǎng)采用的最常見(jiàn)的干奶方法。通過(guò)這種方法，在由預(yù)期產(chǎn)犢日期和相應(yīng)干奶期長(zhǎng)度決定的那一天驟然停止擠奶。對(duì)于在干奶日產(chǎn)奶量低于15-18kg的奶牛，通常建議驟然干奶。由于牛奶的密度約為1.032kg/升，這相當(dāng)于14.5-17.5升。

6、與其他干奶方法相比，驟然干奶的優(yōu)點(diǎn)是方便和省力。驟然干奶的缺點(diǎn)是，由于干奶時(shí)漏奶和乳房?jī)?nèi)壓力的風(fēng)險(xiǎn)更大，乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，這最有可能發(fā)生在高產(chǎn)奶牛上。例如，在干奶時(shí)，產(chǎn)奶量超過(guò)12.5kg后每增加5kg，患乳腺炎的幾率就會(huì)增加77％。盡管所有奶牛在干奶后乳房壓力都會(huì)增加，但高產(chǎn)奶牛的乳房壓力最高，低產(chǎn)奶牛的乳房壓力最低。這會(huì)導(dǎo)致乳房腫脹，增加患乳腺炎的機(jī)會(huì)。此外，使產(chǎn)奶量超過(guò)25至30kg/天的奶牛驟然干奶，可能會(huì)導(dǎo)致干奶后3天內(nèi)的躺臥時(shí)間減少。由于反芻和唾液分泌率降低，躺臥時(shí)間減少會(huì)增加酸中毒和跛行。通常建議采用全覆蓋干奶牛治療(blanket?dry?cow?treatment，bdct)(所有分區(qū)(quarters)/所有奶牛都接受抗微生物藥物治療，無(wú)論其感染狀態(tài)如何)干奶牛療法，以降低驟然干奶的奶牛發(fā)生乳房?jī)?nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在干奶時(shí)產(chǎn)奶量很高的情況下。

7、對(duì)于每天產(chǎn)奶量超過(guò)15升的奶牛，可以在干奶前使用干奶管理療法。例如，逐漸擠奶(gradual?milking)是一種通過(guò)減少擠奶頻率來(lái)減少干奶前產(chǎn)奶量的方法。這導(dǎo)致乳汁分泌減少，并刺激乳腺退化。一些研究調(diào)查了干奶前擠奶頻率對(duì)乳房健康的影響。逐漸擠奶相比于驟然干奶的優(yōu)點(diǎn)是，由于干奶時(shí)產(chǎn)奶量減少、漏奶風(fēng)險(xiǎn)降低和乳房?jī)?nèi)壓力降低，可以降低在干奶期和產(chǎn)犢后新的乳房?jī)?nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。許多研究支持在干奶前逐漸擠奶以降低產(chǎn)奶量，但據(jù)報(bào)道，這種方法的缺點(diǎn)是會(huì)減緩乳頭末端角蛋白栓的形成。因此，逐漸擠奶的奶牛應(yīng)該每天至少擠奶一次，以降低乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。逐漸擠奶的另一個(gè)缺點(diǎn)是乳房體積縮小的速度較慢，而且會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，對(duì)奶牛的舒適度產(chǎn)生負(fù)面影響。擠奶次數(shù)減少后，奶牛躺臥的時(shí)間也會(huì)減少：后者是不舒服的表現(xiàn)。然而，有證據(jù)表明，這種做法仍可能因乳房脹大而引起一些不適。

8、減少產(chǎn)奶量的另一種方法是逐漸喂養(yǎng)。2016年，美國(guó)農(nóng)業(yè)部報(bào)告稱，美國(guó)分別有82％和18％的奶牛驟然和逐漸干奶。通過(guò)這種方法，通過(guò)喂養(yǎng)減緩葡萄糖向乳腺的運(yùn)輸速度，從而降低產(chǎn)奶量。逐漸喂養(yǎng)可以通過(guò)多種方式進(jìn)行，例如停止喂養(yǎng)精料(在干奶前14天)，減少干物質(zhì)攝入量(14天)，給予低能量飲食(干奶前7天)，或停止喂養(yǎng)干草(干奶前5天)。只喂稻草可能會(huì)對(duì)奶牛的健康產(chǎn)生負(fù)面影響，如干奶時(shí)心率下降、血漿皮質(zhì)醇濃度升高和體細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。雖然逐漸喂養(yǎng)方法可有效地在斷奶前降低產(chǎn)奶量，但應(yīng)避免在逐漸喂養(yǎng)期間因飼料限制而產(chǎn)生的極端代謝應(yīng)激。

9、逐漸喂養(yǎng)的優(yōu)點(diǎn)是減少斷奶時(shí)的產(chǎn)奶量，這與降低新的乳房?jī)?nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。由于產(chǎn)奶量較低，逐漸喂養(yǎng)可能比逐漸擠奶更優(yōu)選。逐漸喂養(yǎng)導(dǎo)致產(chǎn)奶量減少是由乳腺營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少引起的，而不是由乳房壓力導(dǎo)致乳房充血的機(jī)制引起的。據(jù)報(bào)道，與驟然干奶的奶牛相比，干物質(zhì)攝入量減少的奶牛的漏奶量不到一半。

10、因此，據(jù)推測(cè)，與逐漸擠奶相比，逐漸喂養(yǎng)的漏奶導(dǎo)致乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較低。然而，這種方法也有缺點(diǎn)。通過(guò)減少干物質(zhì)攝入量逐漸喂養(yǎng)會(huì)提高奶牛的應(yīng)激水平。這種應(yīng)激可導(dǎo)致免疫力受損和負(fù)能量平衡。此外，如果營(yíng)養(yǎng)缺乏過(guò)多，且妊娠期營(yíng)養(yǎng)不足持續(xù)時(shí)間超過(guò)80至90天，則會(huì)對(duì)牛犢出生體重產(chǎn)生負(fù)面影響。逐漸喂養(yǎng)的另一個(gè)缺點(diǎn)是額外的勞動(dòng)力需求。因此，在規(guī)模較小的奶牛場(chǎng)，逐漸喂養(yǎng)不太可行，因?yàn)橛枚喾N全混合日糧喂養(yǎng)奶牛往往是有問(wèn)題的。

11、盡管進(jìn)行了大量的研究，但很難開(kāi)發(fā)出通用的管理方法，在降低產(chǎn)奶量的同時(shí)不對(duì)動(dòng)物健康或福利造成任何副作用(martin等人,2020.干奶前自動(dòng)逐漸減少產(chǎn)奶量：對(duì)乳房健康、退化和乳頭內(nèi)部形態(tài)的影響(automated?gradual?reduction?of?milk?yieldbefore?dry-off:effects?on?udder?health,involution?and?inner?teat?morphology).livestock?science,233,103942)。

12、哺乳動(dòng)物的泌乳量減少可能是一個(gè)痛苦的過(guò)程。對(duì)于經(jīng)常經(jīng)歷這一過(guò)程的哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)尤其如此。奶牛的干奶是一個(gè)危險(xiǎn)、痛苦和緊張的時(shí)期。乳腺在早期退化期間繼續(xù)分泌乳汁，導(dǎo)致乳房壓力增加和漏奶。這可能會(huì)導(dǎo)致奶牛患乳房?jī)?nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，繼而引發(fā)(亞臨床)乳腺炎、不適、疼痛和應(yīng)激。奶牛的產(chǎn)奶量越高，患乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)就越高，疼痛和應(yīng)激也就越大。

13、無(wú)論從衛(wèi)生健康角度還是從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，乳房的健康狀況對(duì)乳業(yè)動(dòng)物起著至關(guān)重要的作用。乳業(yè)動(dòng)物(諸如奶牛)的乳腺感染，即乳腺炎，對(duì)全世界乳業(yè)產(chǎn)生重大經(jīng)濟(jì)影響。已知有幾種因素會(huì)破壞乳房層面的平衡，從而損害乳業(yè)動(dòng)物殺死導(dǎo)致乳腺炎的微生物的能力。因此，宿主反應(yīng)機(jī)制可能無(wú)法觸發(fā)有效的防御反應(yīng)來(lái)消滅入侵的病原體，從而導(dǎo)致乳房細(xì)菌定植和臨床或亞臨床乳腺炎的發(fā)生。奶牛乳房中的細(xì)菌定植，尤其是細(xì)菌庫(kù)的形成通常很難防治，從而導(dǎo)致感染，導(dǎo)致的感染通常需要使用抗生素治療。

14、在干奶時(shí)，退化(乳腺?gòu)拿谌槠谧優(yōu)榉敲谌槠诘臓顟B(tài))是由突然停止排奶引起的。在干奶日之后，一旦乳汁在乳房中積聚，就很容易發(fā)生新的乳房?jī)?nèi)感染。這種易感性的原因可能是乳房壓力導(dǎo)致乳頭管縮短，角蛋白栓尚未完全形成。

15、在奶牛的干奶期，約10％至17％的乳房分區(qū)會(huì)發(fā)生新的乳房?jī)?nèi)感染，導(dǎo)致(亞臨床)乳腺炎。(pantoja等人.2009.干奶期體細(xì)胞數(shù)狀況是后續(xù)泌乳期發(fā)生臨床乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素(somatic?cell?count?status?across?the?dry?period?as?a?risk?factor?forthe?development?of?clinical?mastitis?in?the?subsequent?lactation).journal?ofdairy?science,92(1),139-148)。在此期間感染導(dǎo)致在隨后的泌乳期發(fā)生乳腺炎的幾率更高(capuco等人,1997.干奶期乳房?jī)?nèi)腸桿菌感染的發(fā)生率和重要性研究(a?study?of?theincidence?and?significance?of?intramammary?enterobacterial?infectionsacquired?during?the?dry?period).journal?of?dairy?science,83(9),1957-1965)。由于乳腺炎，產(chǎn)奶量降低，奶質(zhì)量變差，導(dǎo)致相對(duì)較高的經(jīng)濟(jì)損失(hertl等人,2014.荷斯坦奶牛重復(fù)發(fā)生臨床乳腺炎時(shí)病原體對(duì)產(chǎn)奶量的特異性影響(pathogen-specific?effects?onmilk?yield?in?repeated?clinical?mastitis?episodes?in?holstein?dairycows.journal?of?dairy?science),97(3),1465-1480)和獸醫(yī)成本。因此，預(yù)防乳房?jī)?nèi)感染非常重要。

16、在干奶期開(kāi)始時(shí)使用局部抗生素(ab)治療可以減少(亞臨床)乳腺炎，但很少能解決問(wèn)題，因?yàn)榧?xì)菌處于休眠階段時(shí)會(huì)形成生物膜，這使得它們對(duì)抗生素相對(duì)不敏感。scherpenzel等人發(fā)現(xiàn)，與用抗生素干奶的分區(qū)相比，未使用抗生素干奶的分區(qū)臨床乳腺炎的發(fā)病率高1.7(scherpenzeel等人,2014.低體細(xì)胞數(shù)奶牛干奶抗生素使用評(píng)估(evaluation?of?the?use?of?dry?cow?antibiotics?in?low?somatic?cell?countcows.journal?of?dairy?science),97(6),3606-3614)。由于許多國(guó)家只允許為治療目的使用抗生素，以防止微生物對(duì)抗生素產(chǎn)生抗藥性，因此必須尋找其他方法進(jìn)行高質(zhì)量的干奶期管理，以減少隨后泌乳期乳腺炎的發(fā)生。

17、干奶牛對(duì)奶牛場(chǎng)未來(lái)的盈利能力具有重要意義。對(duì)干奶牛的適當(dāng)養(yǎng)護(hù)、喂養(yǎng)和管理有助于提高奶牛在下一泌乳期的產(chǎn)奶量和乳房健康。相反，干奶期管理不當(dāng)可導(dǎo)致產(chǎn)奶量減少1100升。因此，在干奶期進(jìn)行適當(dāng)?shù)酿B(yǎng)護(hù)對(duì)于獲得高產(chǎn)和盈利的奶牛群至關(guān)重要。

18、人類的泌乳周期始于受孕。胎盤的娩出引發(fā)向乳汁分泌的過(guò)渡，持續(xù)溫和的合成需要定期排乳。嬰兒斷奶后，泌乳周期結(jié)束。

19、本公開(kāi)的一個(gè)目的是提供用于減少哺乳動(dòng)物泌乳和用于泌乳乳業(yè)動(dòng)物的干奶的化合物和療法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了用于治療的具有式i的化合物，特別是二正丙基二硫醚。特別是，此類化合物可用于減少泌乳、預(yù)防乳房?jī)?nèi)感染，以及減少在斷奶/干奶期間的應(yīng)激、炎癥或感染風(fēng)險(xiǎn)。以下是本公開(kāi)的優(yōu)選實(shí)施方式。

2、1.式i的化合物

3、

4、式i，

5、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

6、c1-4烷基和苯基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和苯基是未取代的，或者包含所述化合物的組合物，用于減少哺乳動(dòng)物的泌乳。

7、2.如條款1所述用途的化合物或組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是反芻動(dòng)物，優(yōu)選是奶牛。

8、3.式i的化合物

9、

10、式i，

11、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

12、c1-4烷基和苯基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和苯基是未取代的，或者包含所述化合物的組合物，用于預(yù)防性治療乳房?jī)?nèi)感染和/或減少干奶相關(guān)應(yīng)激、干奶相關(guān)炎癥或干奶相關(guān)感染的發(fā)生。

13、4.如條款3所述的化合物或組合物，其中所述哺乳動(dòng)物驟然或逐漸停止擠奶，并且在停止擠奶之前或當(dāng)天給予所述化合物。

14、5.式i的化合物

15、

16、式i，

17、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

18、c1-4烷基和苯基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和苯基是未取代的，或者包含所述化合物的組合物，用于促進(jìn)泌乳哺乳動(dòng)物的健康和福利。

19、6.如前述條款中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中r1和r2相同。

20、7.如前述條款中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述化合物選自二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二正丁基二硫醚和二苯基二硫醚。

21、8.如前述條款中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述用途與干奶牛療法(dry?cow?therapy)組合。

22、9.如前述條款中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，還包括給予催乳素抑制劑，如卡麥角林(cabergolin)、喹高利特(quinagolide)；酪蛋白水解物；或產(chǎn)酸礦物質(zhì)丸藥(acidogenic?mineral?bolus)。

23、10.根據(jù)前述條款中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述用途還包括給予抗生素、抗真菌劑或抗炎劑。

24、11.一種方法，包括向哺乳動(dòng)物給予包含式i的化合物的藥物組合物、獸藥組合物或功能性食品組合物

25、

26、式i，

27、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

28、c1-4烷基和苯基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和苯基是未取代的，給予泌乳期的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，所述方法用于減少哺乳動(dòng)物的泌乳，給予所述化合物或組合物導(dǎo)致泌乳減少。優(yōu)選地，所述方法用于預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物的乳房?jī)?nèi)感染和/或減少哺乳動(dòng)物的干奶相關(guān)應(yīng)激、干奶相關(guān)炎癥或干奶相關(guān)感染的發(fā)生，給予所述化合物或組合物可預(yù)防性治療乳房?jī)?nèi)感染和/或減少哺乳動(dòng)物的干奶相關(guān)應(yīng)激、干奶相關(guān)炎癥或干奶相關(guān)感染的發(fā)生。優(yōu)選地，所述方法用于促進(jìn)泌乳哺乳動(dòng)物的健康和福利，給予所述化合物或組合物可改善或維持泌乳哺乳動(dòng)物的健康和福利。

29、12.如前述條款中任一項(xiàng)所述用途的方法或化合物或組合物，其中所述化合物配制為單劑量單位(singledose?unit)，其包含至少50克，優(yōu)選至少70克的所述化合物，并且將所述組合物給予妊娠反芻動(dòng)物。

30、13.如前述條款中任一項(xiàng)所述用途的方法或化合物或組合物，包括選擇每天產(chǎn)奶至少10升的妊娠奶牛，并將所述組合物給予所述奶牛。

31、14.如前述條款中任一項(xiàng)所述用途的方法或化合物或組合物，其中所述哺乳動(dòng)物驟然或逐漸停止擠奶，并且在停止擠奶之前或當(dāng)天給予所述化合物。

32、15.一種藥物或獸藥組合物或功能性食品組合物，其包含式i的化合物

33、

34、式i，

35、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

36、c1-4烷基和苯基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和苯基是未取代的。

37、16.如條款15所述的組合物，其中所述化合物配制為單劑量單位，其包含至少50克的所述化合物，優(yōu)選至少70克的所述化合物。

38、17.根據(jù)條款15或16中所述的組合物，其中r1和r2相同。

39、18.如條款17所述的組合物，其中所述化合物選自二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二正丁基二硫醚和二苯基二硫醚。

40、19.如條款15-18中任一項(xiàng)所述的組合物，還包含干奶劑，優(yōu)選選自催乳素抑制劑，如卡麥角林、喹高利特；酪蛋白水解物；或產(chǎn)酸礦物質(zhì)丸藥。

41、20.如條款15-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還包含ptso。

42、21.如條款15-20中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物為凝膠膠囊。

43、以下也是本公開(kāi)的優(yōu)選實(shí)施方式。

44、1.式ii的化合物：

45、

46、式ii，其中

47、r1和r2獨(dú)立地選自下組：c1-4烷基、苯基和芐基；

48、q1選自下組：-s-s-、-s-、-s-s-s-、-s(o)2-、-s(o)-s-和-s(o)2-s-；

49、條件是式ii的化合物不是二苯基二硫醚；

50、其中，優(yōu)選地r1和r2獨(dú)立地選自下組：c1-4烷基和芐基；

51、優(yōu)選地所述c1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基；

52、優(yōu)選地，所述c1-4烷基和芐基是未取代的；

53、或者包含所述化合物的組合物，用于

54、a)減少哺乳動(dòng)物的泌乳；

55、b)預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物的乳房?jī)?nèi)感染和/或減少哺乳動(dòng)物的干奶相關(guān)應(yīng)激、干奶相關(guān)炎癥或干奶相關(guān)感染的發(fā)生；和/或

56、c)促進(jìn)泌乳哺乳動(dòng)物的健康和福利。

57、2.式i的化合物

58、

59、式i，

60、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

61、c1-4烷基和芐基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和芐基是未取代的，或者包含所述化合物的組合物，用于

62、a)減少哺乳動(dòng)物的泌乳；

63、b)預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物的乳房?jī)?nèi)感染和/或減少哺乳動(dòng)物的干奶相關(guān)應(yīng)激、干奶相關(guān)炎癥或干奶相關(guān)感染的發(fā)生；和/或

64、c)促進(jìn)泌乳哺乳動(dòng)物的健康和福利。

65、3.如實(shí)施方式1或2所述用途的化合物或組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是反芻動(dòng)物，優(yōu)選是奶牛。

66、4.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中r1和r2相同。

67、5.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述化合物選自二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二異丙基二硫醚、二正丁基二硫醚和二芐基二硫醚。

68、6.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述化合物是二正丙基二硫醚。

69、7.如實(shí)施方式1或3-4中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述化合物選自二正丙基硫醚、二乙基硫醚、二異丙基硫醚、二正丁基硫醚、二苯基硫醚、二芐基硫醚、二正丙基三硫醚、二正丙基砜、二芐基硫代亞磺酸酯、二芐基硫代磺酸酯、二異丙硫代磺酸酯、二正丙基硫代磺酸酯(ptso)和二正丙基硫代亞磺酸酯(pts)。

70、8.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述用途與干奶牛療法組合。

71、9.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，還包括給予催乳素抑制劑，如卡麥角林、喹高利特；酪蛋白水解物；或產(chǎn)酸礦物質(zhì)丸藥。

72、10.根據(jù)前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的化合物或組合物，其中所述用途還包括給予抗生素、抗真菌劑或抗炎劑。

73、11.一種用于減少哺乳動(dòng)物泌乳；預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物的乳房?jī)?nèi)感染和/或減少哺乳動(dòng)物的干奶相關(guān)應(yīng)激、干奶相關(guān)炎癥或干奶相關(guān)感染的發(fā)生；或促進(jìn)泌乳哺乳動(dòng)物的健康和福利的方法，包括向哺乳動(dòng)物給予包含式ii的化合物的藥物或獸藥組合物或功能性食品組合物

74、

75、式ii，其中

76、r1和r2獨(dú)立地選自下組：c1-4烷基、苯基和芐基；

77、q1選自下組：-s-s-、-s-、-s-s-s-、-s(o)2-、-s(o)-s-和-s(o)2-s-；

78、條件是式ii的化合物不是二苯基二硫醚；

79、其中，優(yōu)選地r1和r2獨(dú)立地選自下組：c1-4烷基和芐基；

80、優(yōu)選地所述c1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基；

81、優(yōu)選地，所述c1-4烷基和芐基是未取代的。

82、12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述化合物是式i的化合物

83、

84、式i，

85、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

86、c1-4烷基和芐基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和芐基是未取代的。

87、13.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的方法或化合物或組合物，其中所述化合物配制為單劑量單位，其包含至少50克，優(yōu)選至少70克的所述化合物，并且將所述組合物給予妊娠反芻動(dòng)物。

88、14.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的方法或化合物或組合物，包括選擇每天產(chǎn)奶至少10升的妊娠奶牛，并向所述奶牛給予所述組合物。

89、15.如前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述用途的方法或化合物或組合物，其中所述哺乳動(dòng)物驟然或逐漸停止擠奶，并且在停止擠奶之前或當(dāng)天給予所述化合物。

90、16.一種藥物或獸藥組合物或功能性食品組合物，其包含式ii的化合物

91、

92、式ii，其中

93、r1和r2獨(dú)立地選自下組：c1-4烷基、苯基和芐基；

94、q1選自下組：-s-s-、-s-、-s-s-s-、-s(o)2-、-s(o)-s-和-s(o)2-s-；

95、條件是式ii的化合物不是二苯基二硫醚；

96、其中，優(yōu)選地r1和r2獨(dú)立地選自下組：c1-4烷基和芐基；

97、優(yōu)選地所述c1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基；

98、優(yōu)選地，所述c1-4烷基和芐基是未取代的。

99、17.如實(shí)施方式16所述的組合物，其中所述化合物是式i的化合物

100、

101、式i，

102、其中r1和r2獨(dú)立地選自下組：

103、c1-4烷基和芐基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基；其中，優(yōu)選地所述c1-4烷基和芐基是未取代的。

104、18.如實(shí)施方式16或17所述的組合物，其中所述化合物配制為單劑量單位，其包含至少50克的所述化合物，優(yōu)選至少70克的所述化合物。

105、19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的組合物，其中r1和r2相同。

106、20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述化合物選自二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二異丙基二硫醚、二正丁基二硫醚、二芐基二硫醚、二乙基硫醚、二正丙基硫醚、二異丙基硫醚、二正丁基硫醚、二苯基硫醚、二芐基硫醚、二正丙基三硫醚、二正丙基砜、二芐基硫代亞磺酸酯、二芐基硫代磺酸酯、二異丙基硫代磺酸酯、二正丙基硫代磺酸酯(ptso)和二正丙基硫代亞磺酸酯(pts)。

107、21.如實(shí)施方式19所述的組合物，其中所述化合物是二正丙基二硫醚。

108、22.如實(shí)施方式16-21中任一項(xiàng)所述的組合物，還包含干奶劑，優(yōu)選選自催乳素抑制劑，如卡麥角林、喹高利特；酪蛋白水解物；或產(chǎn)酸礦物質(zhì)丸藥。

109、23.如實(shí)施方式16-22中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物為凝膠膠囊。

110、此類組合物可用于本文公開(kāi)的任何方法或用途。