本公開內(nèi)容提供了line-1抑制劑和通過向受試者施用line-1抑制劑或其藥物組合物或其互變異構(gòu)體來在受試者中治療或預(yù)防由line-1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子引起的疾病、障礙或病癥的方法。

背景技術(shù)：

1、長散在元件-1(line-1或l1)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子形成人類中僅有的自主活性的轉(zhuǎn)座子家族。它們?cè)诜N系中、在胚胎干細(xì)胞中和在早期胚胎中表達(dá)和移動(dòng)，但在大多數(shù)體細(xì)胞組織中沉默。line-1通過插入突變和序列轉(zhuǎn)導(dǎo)在個(gè)體基因組變異中發(fā)揮重要作用，這偶爾引起遺傳疾病和障礙。例如，在許多神經(jīng)無序中，反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子活性增加。例如，參見terry和devine，front.genet.，2020年1月08日，https://doi.org/10.3389/fgene.2019.01244和wo?2020/154656。

2、line-1元件編碼兩種蛋白質(zhì)，orf1p和orf2p，這對(duì)其遷移率至關(guān)重要。orf1p是一種具有核酸伴侶活性的rna結(jié)合蛋白。orf2p具有核酸內(nèi)切酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性。這些蛋白質(zhì)和line-1rna組裝成核糖核蛋白顆粒(line-1rnp)-反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座機(jī)制的核心。line-1rnp介導(dǎo)靶dna切割后新line-1拷貝的合成和line-1rna在靶位點(diǎn)的逆轉(zhuǎn)錄。line-1元件利用細(xì)胞宿主因子來完成其生命周期，然而，若干細(xì)胞通路也限制了line-1rnp的細(xì)胞積累和它們的有害活性。例如，參見pizarro?and?cristofari(2016)front.cell?dev.biol.4:14.doi:10.3389/fcell.2016.00014。本領(lǐng)域存在對(duì)line-1抑制劑的需要，以在受試者中治療或預(yù)防由line-1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座引起的疾病、障礙或病癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了表1(參見下文)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和/或其互變異構(gòu)體；表2(參見下文)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和/或其互變異構(gòu)體；和表3(參見下文)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和/或其互變異構(gòu)體。表1-3中的化合物，及藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和/或其互變異構(gòu)體，統(tǒng)稱為“本公開內(nèi)容的化合物”或單獨(dú)稱為“本公開內(nèi)容的化合物”。

2、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了在對(duì)其有需要的受試者中治療或預(yù)防的疾病、障礙或病癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本公開內(nèi)容的化合物。示例性疾病、障礙或病癥包括但不限于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、自身免疫病和年齡相關(guān)性疾病。

3、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了在對(duì)其有需要的受試者中治療或預(yù)防由病理生理學(xué)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相關(guān)過程引起的疾病、障礙或病癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本公開內(nèi)容的化合物。

4、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了在對(duì)其有需要的受試者中治療或預(yù)防由病理生理學(xué)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相關(guān)過程引起的疾病、障礙或病癥的癥狀的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物。

5、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了在對(duì)其有需要的受試者中抑制引起疾病、障礙或病癥的line-1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座事件，例如體細(xì)胞line-1插入的方法，該方法包括向該受試者施用對(duì)該受試者治療有效量的本公開內(nèi)容的化合物，或其藥物組合物。

6、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了在對(duì)其有需要的受試者中治療的疾病、障礙或病癥的方法，該方法包括(a)確定取自該受試者的生物樣品中是否存在或不存在生物標(biāo)志物，例如反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子rna、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子逆轉(zhuǎn)錄酶或反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子dna，例如line-1rna，orf1p或orf2p的過表達(dá)；和(b)如果生物樣品中存在生物標(biāo)志物的過表達(dá)，則向該受試者施用治療有效量的本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物。

7、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了鑒別患有疾病、病癥或障礙的受試者是否是用本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物治療的候選者的方法，該方法包括(a)確定取自該受試者的生物樣品中是否存在或不存在生物標(biāo)志物，例如反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子rna、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子逆轉(zhuǎn)錄酶或反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子dna，例如line-1rna、orf1p或orf2p的過表達(dá)；(b)如果存在生物標(biāo)志物的過表達(dá)，則將該受試者鑒別為是治療的候選者；或(c)如果不存在生物標(biāo)志物的過表達(dá)，則將該受試者鑒別為不是治療候選者。

8、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了在患有疾病、病癥或障礙的受試者中預(yù)測治療結(jié)果的方法，該方法包括確定取自該受試者的生物樣品中是否存在或不存在生物標(biāo)志物，例如反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子rna反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子逆轉(zhuǎn)錄酶或反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子dna，例如line-1rnaorf1p或orf2p的過表達(dá)，其中(a)在生物樣品中存在生物標(biāo)志物的過表達(dá)表明，向該受試者施用本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物將可能引起有利的治療反應(yīng)；和(b)在生物樣品中不存在生物標(biāo)志物的過表達(dá)表明，向該受試者施用本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物將可能引起不利的治療反應(yīng)。

9、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供的方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯弥委熡行Я康谋竟_內(nèi)容的化合物或其藥物組合物，其中：(a)該受試者患有疾病、障礙或病癥；和(b)該疾病、障礙或病癥的特征在于具有生物標(biāo)志物，例如反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子rna、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子逆轉(zhuǎn)錄酶或反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子dna，例如line-1rna、orf1p或orf2p)的過表達(dá)。

10、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了試劑盒，該試劑盒包含本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物，以及向患有由病理生理學(xué)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相關(guān)過程引起的疾病、病癥或障礙的受試者施用該化合物或組合物的說明書。

11、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物，它們用于治療或預(yù)防疾病、障礙或病癥。

12、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物，它們用于治療或預(yù)防由病理生理學(xué)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相關(guān)過程引起的疾病、障礙或病癥。

13、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物，它們用于治療或預(yù)防由病理生理學(xué)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相關(guān)過程引起的疾病、障礙或病癥的癥狀。

14、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物用于制備用于治療或預(yù)防疾病、障礙或病癥的藥物的用途。

15、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物用于制備用于治療或預(yù)防由病理生理學(xué)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相關(guān)過程引起的疾病、障礙或病癥的藥物的用途。

16、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物用于制備用于治療或預(yù)防疾病、障礙或病癥的癥狀的藥物的用途。

17、在另一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物或其藥物組合物用于制備用于治療或預(yù)防由病理生理學(xué)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相關(guān)過程引起的疾病、障礙或病癥的癥狀的藥物的用途。

技術(shù)特征：

1.在對(duì)其有需要的受試者中治療或預(yù)防疾病、障礙或病癥，和/或治療或預(yù)防疾病、障礙或病癥的癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病是阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮、亨廷頓病、額顳葉癡呆(ftd)、額顳葉變性、輕度認(rèn)知障礙、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、雷特綜合征、外周退行性疾病或aicardi-goutières綜合征。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是自身免疫病。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述自身免疫病是狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征或多發(fā)性硬化。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是年齡相關(guān)性疾病。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述年齡相關(guān)性疾病是阿爾茨海默病、帕金森病、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、黃斑變性、外周退行性疾病或皮膚衰老。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是自閉癥譜系障礙、心血管功能障礙、聽力損失、造血干細(xì)胞功能、肺纖維化、精神分裂癥或視力損失。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是進(jìn)行性核上性麻痹。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是肌萎縮側(cè)索硬化。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是aicardi-goutières綜合征。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ifn相關(guān)性自身免疫病、范科尼貧血、特發(fā)性肺纖維化或心血管疾病。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的方法，用于在受試者中治療疾病、障礙或病癥。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的方法，用于在受試者中預(yù)防疾病、障礙或病癥。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的方法，用于在受試者中治療疾病、障礙或病癥的癥狀。

16.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的方法，用于在受試者中預(yù)防疾病、障礙或病癥的癥狀。

17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物在體外基于hela細(xì)胞的雙熒光素酶測定中以1μm以下的半數(shù)最大抑制濃度抑制人line-1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座活性。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述化合物在體外基于hela細(xì)胞的雙熒光素酶測定中以0.1μm以下的半數(shù)最大抑制濃度抑制人line-1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座活性。

19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的方法，所述方法另外包括向受試者施用一種或多種任選的治療劑。

20.試劑盒，所述試劑盒用于執(zhí)行權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)所述的方法，所述試劑盒包含所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，或其互變異構(gòu)體，以及用于向受試者施用所述化合物的說明書。

21.化合物，所述化合物選自：

22.藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求21所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其互變異構(gòu)體，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

23.試劑盒，所述試劑盒包含權(quán)利要求21所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其立體異構(gòu)體，或其互變異構(gòu)體，以及用于向受試者施用所述化合物的說明書，和任選包含一種或多種任選的治療劑。

技術(shù)總結(jié)
本公開內(nèi)容提供了LINE?1抑制劑和在對(duì)其有需要的受試者中治療或預(yù)防疾病、障礙或病癥的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的LINE?1抑制劑。

技術(shù)研發(fā)人員：E·韋伯,M·G·科丁利,A·J·伯爾尼,W·布朗,C·M·達(dá)拉帕嫩尼,M·帕拉迪諾,M·多什,J·J·帕特爾
受保護(hù)的技術(shù)使用者：轉(zhuǎn)位治療股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9