本公開整體涉及用于對移植的狀態(tài)進(jìn)行分類的系統(tǒng)和方法。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞、組織、部分或整個器官的移植是在個體經(jīng)歷急性器官衰竭或遭受某些惡性腫瘤時的救命醫(yī)療程序。許多器官，包括但不限于心臟、腎臟、肝臟、肺和胰腺，都可成功移植，而如今最常進(jìn)行的器官移植類型之一是腎移植。

2、在將非自體(同種異體)細(xì)胞、組織或器官(同種異體移植物)移植到受者體內(nèi)時，移植受者的免疫系統(tǒng)會將同種異體移植物識別為外來物，并激活各種機(jī)制以排斥該同種異體移植物。因此，有必要醫(yī)學(xué)上抑制此類免疫反應(yīng)，以最大程度上降低移植排斥的風(fēng)險。在移植后，可通過多種臨床實驗室診斷測試監(jiān)測移植的狀態(tài)，包括對移植活檢組織的組織病理學(xué)評估。可對狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測，以指導(dǎo)臨床護(hù)理和免疫抑制治療方案。盡管組織病理學(xué)評估法(例如，活檢)是當(dāng)前診斷排斥的標(biāo)準(zhǔn)，但由于該程序的侵入性及其對移植的相關(guān)風(fēng)險、潛在的取樣誤差和組織病理學(xué)解釋的主觀性，提高其在確定和監(jiān)測移植(諸如器官移植)狀態(tài)方面的診斷準(zhǔn)確性至關(guān)重要。

3、如本公開所述，所需的是用于對移植(諸如器官移植)狀態(tài)進(jìn)行分類和監(jiān)測，并提高診斷準(zhǔn)確性的相關(guān)系統(tǒng)和方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開涉及一種用于對移植的狀態(tài)進(jìn)行分類的方法。該方法包括：接收來自移植受者的生物樣本中的多個基因的表達(dá)水平；接收該多個基因的多個權(quán)重集；基于該多個權(quán)重集和該表達(dá)水平，生成一個或多個排斥標(biāo)簽的一個或多個概率排斥評分；以及基于一個或多個概率排斥評分，為移植受者的生物樣本分配預(yù)測性排斥分類，其中該預(yù)測性排斥分類對移植的狀態(tài)進(jìn)行分類。在一些實施方案中，多個基因中的至少一個基因與以下項中的一者或多者相關(guān)聯(lián)：免疫細(xì)胞激活、針對病原體的器官特異性防御、對組織和細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)、或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷抗體介導(dǎo)的排斥(abmr)、t細(xì)胞介導(dǎo)的排斥(tcmr)、混合的abmr+tcmr或無排斥。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷抗體介導(dǎo)的排斥(abmr)。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷t細(xì)胞介導(dǎo)的排斥(tcmr)。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷混合的abmr+tcmr排斥。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷無排斥。在一些實施方案中，生成一個或多個排斥標(biāo)簽的一個或多個概率排斥評分包括：針對多個排斥標(biāo)簽中的每個排斥標(biāo)簽，基于該多個權(quán)重集和該表達(dá)水平生成概率排斥評分。在一些實施方案中，每個權(quán)重集包含針對相應(yīng)排斥標(biāo)簽的權(quán)重。在一些實施方案中，為移植受者的生物樣本分配預(yù)測性排斥分類包括將多個排斥標(biāo)簽中具有最高概率排斥評分的排斥標(biāo)簽分配為預(yù)測性排斥分類。在一些實施方案中，針對多個基因的多個權(quán)重集來自一個機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型經(jīng)訓(xùn)練以用于接收來自移植受者的發(fā)現(xiàn)隊列的生物樣本的發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集，其中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集包括多個基因的基因表達(dá)水平和排斥分類；分析發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)水平與發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類之間的關(guān)聯(lián)；鑒定來自發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的多個基因的基因子集；以及基于發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)水平與發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類之間的關(guān)聯(lián)生成多個權(quán)重集，其中每個權(quán)重集與基因子集中的一個基因相關(guān)聯(lián)。在一些實施方案中，通過分析發(fā)現(xiàn)隊列的生物樣本中的核酸來分析基因表達(dá)水平。在一些實施方案中，通過分析發(fā)現(xiàn)隊列的生物樣本中的rna來分析基因表達(dá)水平。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括抗體介導(dǎo)的排斥(abmr)。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括t細(xì)胞介導(dǎo)的排斥(tcmr)。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括混合的abmr+tcmr排斥。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括無排斥。在一些實施方案中，相對于一個或多個參考基因的基因表達(dá)水平，將發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的多個基因中的一個或多個基因的表達(dá)水平歸一化。在一些實施方案中，機(jī)器學(xué)習(xí)模型的驗證通過以下方式進(jìn)行：從移植受者的驗證隊列的生物樣本中獲取驗證數(shù)據(jù)集，其中驗證數(shù)據(jù)集包括多個基因的基因表達(dá)水平和排斥分類；從驗證數(shù)據(jù)集中確定一個或多個計算機(jī)確定的預(yù)測性排斥分類；比較驗證數(shù)據(jù)集中的排斥分類中的一個或多個排斥分類與一個或多個計算機(jī)確定的預(yù)測性排斥分類；以及基于比較確定診斷準(zhǔn)確性，其中診斷準(zhǔn)確性大于預(yù)先確定的值。在一些實施方案中，預(yù)先確定的值為60％、70％、80％或90％。在一些實施方案中，多個基因中的至少一個基因包括從由kir_inhibiting_subgroup_1、il7r、klrk1、bk大t?ag、pla1a、lgals3、hla-f、smad3、hla-c、sh2d1b、cxcl11、gbp4、sftpc、sost、agt、hspa12b、ncam1、ncr1、itga4、lcn2、hla-dpb1、xcl1/2、bk?vp1、col4a1、arg2、mcm6、cd59、cd69、smarca4、il18、cmv?ul83、sigirr、kit、cd160、serpine1、tfrc、ccr7、hla-b、cxcl8、aqp2、sod2、sftpb、hla-dqa1、ifi6、hfe、mapk12、gdf15、ifit1、klrf1、serinc5、foxp3、bcl2l1、fabp1、ccl21、lox、robo4、mybl1、agr3、cxcr6、cxcl13、fcer1a、btg2、ctla4、casp3、spry4、raf1、mapk13、igf2r、rhou、lyve1、cd80、kaag1、ccl18、ehd3、il1rl1、crip2、tnfsf9、cdh5、cd8b、prdm1、sirpg、abca1、adora2a、rassf9、jun、col4a4、traf4、pin1、sox7、cfb、cfh、sftpd、thbs1、aire、ramp3、il1r2、gng11、rapgef5、defb1、gnly、phex、eng、bmp7、rela、col1a1、plaat4、cd81、icam2、plat、cd40lg、nphs2、il33、cd58、tiparp、tnc、pecam1、c5、egfr、cd2、bmp2、ctnnb1、myb、crhbp、mt2a、eef1a1、bcl2、slc19a3、vmp1、psen1、mapk3、tff3、tnfsf4、cd55、pdpn、il17rb、ighg2、cxcl12、cd207、mica、mmp9、eomes、epo、nos3、klf2、klf4、slc4a1、p2rx4、ccl3/l1和hprt1組成的組中鑒定的基因。在一些實施方案中，移植受者接受了包括以下項中的一者或多者的移植：腎移植、心臟移植、肺移植、胰腺移植、肝移植、腸道移植或血管化復(fù)合同種異體移植物移植。在一些實施方案中，移植受者接受的移植是同種異體移植物或異種移植物。在一些實施方案中，生物樣本是器官組織樣本。在一些實施方案中，包括施用免疫抑制治療的步驟。

2、本公開涉及一種用于對移植的狀態(tài)進(jìn)行分類的試劑盒。該試劑盒可包括：對從由kir_inhibiting_subgroup_1、il7r、klrk1、bk大t?ag、pla1a、lgals3、hla-f、smad3、hla-c、sh2d1b、cxcl11、gbp4、sftpc、sost、agt、hspa12b、ncam1、ncr1、itga4、lcn2、hla-dpb1、xcl1/2、bk?vp1、col4a1、arg2、mcm6、cd59、cd69、smarca4、il18、cmv?ul83、sigirr、kit、cd160、serpine1、tfrc、ccr7、hla-b、cxcl8、aqp2、sod2、sftpb、hla-dqa1、ifi6、hfe、mapk12、gdf15、ifit1、klrf1、serinc5、foxp3、bcl2l1、fabp1、ccl21、lox、robo4、mybl1、agr3、cxcr6、cxcl13、fcer1a、btg2、ctla4、casp3、spry4、raf1、mapk13、igf2r、rhou、lyve1、cd80、kaag1、ccl18、ehd3、il1rl1、crip2、tnfsf9、cdh5、cd8b、prdm1、sirpg、abca1、adora2a、rassf9、jun、col4a4、traf4、pin1、sox7、cfb、cfh、sftpd、thbs1、aire、ramp3、il1r2、gng11、rapgef5、defb1、gnly、phex、eng、bmp7、rela、col1a1、plaat4、cd81、icam2、plat、cd40lg、nphs2、il33、cd58、tiparp、tnc、pecam1、c5、egfr、cd2、bmp2、ctnnb1、myb、crhbp、mt2a、eef1a1、bcl2、slc19a3、vmp1、psen1、mapk3、tff3、tnfsf4、cd55、pdpn、il17rb、ighg2、cxcl12、cd207、mica、mmp9、eomes、epo、nos3、klf2、klf4、slc4a1、p2rx4、ccl3/l1和hprt1組成的組中鑒定的一個或多個基因具有特異性的一個或多個探針集、試劑、對照和使用說明書。在一些實施方案中，該試劑盒還包括用于以下項的說明書：接收來自移植受者的生物樣本中的多個基因的表達(dá)水平；接收該多個基因的多個權(quán)重集；基于該多個權(quán)重集和該表達(dá)水平，生成一個或多個排斥標(biāo)簽的一個或多個概率排斥評分；以及基于一個或多個概率排斥評分，為移植受者的生物樣本分配預(yù)測性排斥分類，其中該預(yù)測性排斥分類對移植的狀態(tài)進(jìn)行分類。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷抗體介導(dǎo)的排斥(abmr)、t細(xì)胞介導(dǎo)的排斥(tcmr)、混合的abmr+tcmr或無排斥。在一些實施方案中，生成一個或多個排斥標(biāo)簽的一個或多個概率排斥評分包括：針對多個排斥標(biāo)簽中的每個排斥標(biāo)簽，基于該多個權(quán)重集和該表達(dá)水平生成概率排斥評分。在一些實施方案中，每個權(quán)重集包含針對相應(yīng)排斥標(biāo)簽的權(quán)重。在一些實施方案中，移植受者接受了包括以下項中的一者或多者的移植：腎移植、心臟移植、肺移植、胰腺移植、肝移植、腸道移植或血管化復(fù)合同種異體移植物移植。在一些實施方案中，移植受者接受的移植是同種異體移植物或異種移植物。在一些實施方案中，生物樣本是器官組織樣本。在一些實施方案中，為移植受者的生物樣本分配預(yù)測性排斥分類包括將多個排斥標(biāo)簽中具有最高概率排斥評分的排斥標(biāo)簽分配為預(yù)測性排斥分類。

3、本公開涉及一種用于對移植的狀態(tài)進(jìn)行分類的系統(tǒng)。該系統(tǒng)可包括：評分單元，該評分單元用于：接收來自移植受者的生物樣本中的多個基因的表達(dá)水平；接收該多個基因的多個權(quán)重集；基于該多個權(quán)重集和該表達(dá)水平，生成一個或多個排斥標(biāo)簽的一個或多個概率排斥評分；以及基于一個或多個概率排斥評分，為移植受者的生物樣本分配預(yù)測性排斥分類，其中該預(yù)測性排斥分類對移植的狀態(tài)進(jìn)行分類。在一些實施方案中，多個基因中的至少一個基因與以下項中的一者或多者相關(guān)聯(lián)：免疫細(xì)胞激活、針對病原體的器官特異性防御、對組織和細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)、或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷抗體介導(dǎo)的排斥(abmr)、t細(xì)胞介導(dǎo)的排斥(tcmr)、混合的abmr+tcmr或無排斥。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷抗體介導(dǎo)的排斥(abmr)。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷t細(xì)胞介導(dǎo)的排斥(tcmr)。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷混合的abmr+tcmr排斥。在一些實施方案中，預(yù)測性排斥分類將移植的狀態(tài)分類為經(jīng)歷無排斥。在一些實施方案中，生成一個或多個排斥標(biāo)簽的一個或多個概率排斥評分包括：針對多個排斥標(biāo)簽中的每個排斥標(biāo)簽，基于該多個權(quán)重集和該表達(dá)水平生成概率排斥評分。在一些實施方案中，每個權(quán)重集包含針對相應(yīng)排斥標(biāo)簽的權(quán)重。在一些實施方案中，為移植受者的生物樣本分配預(yù)測性排斥分類包括將多個排斥標(biāo)簽中具有最高概率排斥評分的排斥標(biāo)簽分配為預(yù)測性排斥分類。在一些實施方案中，針對多個基因的多個權(quán)重集來自一個機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型經(jīng)訓(xùn)練以用于接收來自移植受者的發(fā)現(xiàn)隊列的生物樣本的發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集，其中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集包括多個基因的基因表達(dá)水平和排斥分類；分析發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)水平與發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類之間的關(guān)聯(lián)；鑒定來自發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的多個基因的基因子集；以及基于發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)水平與發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類之間的關(guān)聯(lián)生成多個權(quán)重集，其中每個權(quán)重集與基因子集中的一個基因相關(guān)聯(lián)。在一些實施方案中，通過分析發(fā)現(xiàn)隊列的生物樣本中的核酸來分析基因表達(dá)水平。在一些實施方案中，通過分析發(fā)現(xiàn)隊列的生物樣本中的rna來分析基因表達(dá)水平。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括抗體介導(dǎo)的排斥(abmr)。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括t細(xì)胞介導(dǎo)的排斥(tcmr)。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括混合的abmr+tcmr排斥。在一些實施方案中，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的排斥分類中的至少一些包括無排斥。在一些實施方案中，相對于一個或多個參考基因的基因表達(dá)水平，將發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集的多個基因中的一個或多個基因的表達(dá)水平歸一化。在一些實施方案中，機(jī)器學(xué)習(xí)模型的驗證通過以下方式進(jìn)行：從移植受者的驗證隊列的生物樣本中獲取驗證數(shù)據(jù)集，其中驗證數(shù)據(jù)集包括多個基因的基因表達(dá)水平和排斥分類；從驗證數(shù)據(jù)集中確定一個或多個計算機(jī)確定的預(yù)測性排斥分類；比較驗證數(shù)據(jù)集中的排斥分類中的一個或多個排斥分類與一個或多個計算機(jī)確定的預(yù)測性排斥分類；以及基于比較確定診斷準(zhǔn)確性，其中診斷準(zhǔn)確性大于預(yù)先確定的值。在一些實施方案中，預(yù)先確定的值為60％、70％、80％或90％。在一些實施方案中，多個基因中的至少一個基因包括從由kir_inhibiting_subgroup_1、il7r、klrk1、bk大t?ag、pla1a、lgals3、hla-f、smad3、hla-c、sh2d1b、cxcl11、gbp4、sftpc、sost、agt、hspa12b、ncam1、ncr1、itga4、lcn2、hla-dpb1、xcl1/2、bk?vp1、col4a1、arg2、mcm6、cd59、cd69、smarca4、il18、cmv?ul83、sigirr、kit、cd160、serpine1、tfrc、ccr7、hla-b、cxcl8、aqp2、sod2、sftpb、hla-dqa1、ifi6、hfe、mapk12、gdf15、ifit1、klrf1、serinc5、foxp3、bcl2l1、fabp1、ccl21、lox、robo4、mybl1、agr3、cxcr6、cxcl13、fcer1a、btg2、ctla4、casp3、spry4、raf1、mapk13、igf2r、rhou、lyve1、cd80、kaag1、ccl18、ehd3、il1rl1、crip2、tnfsf9、cdh5、cd8b、prdm1、sirpg、abca1、adora2a、rassf9、jun、col4a4、traf4、pin1、sox7、cfb、cfh、sftpd、thbs1、aire、ramp3、il1r2、gng11、rapgef5、defb1、gnly、phex、eng、bmp7、rela、col1a1、plaat4、cd81、icam2、plat、cd40lg、nphs2、il33、cd58、tiparp、tnc、pecam1、c5、egfr、cd2、bmp2、ctnnb1、myb、crhbp、mt2a、eef1a1、bcl2、slc19a3、vmp1、psen1、mapk3、tff3、tnfsf4、cd55、pdpn、il17rb、ighg2、cxcl12、cd207、mica、mmp9、eomes、epo、nos3、klf2、klf4、slc4a1、p2rx4、ccl3/l1和hprt1組成的組中鑒定的基因。在一些實施方案中，移植受者接受了包括以下項中的一者或多者的移植：腎移植、心臟移植、肺移植、胰腺移植、肝移植、腸道移植或血管化復(fù)合同種異體移植物移植。在一些實施方案中，移植受者接受的移植是同種異體移植物或異種移植物。在一些實施方案中，生物樣本是器官組織樣本。