本發(fā)明涉及比生群(bisantrene)與蛋白激酶抑制劑的聯(lián)合用于治療透明細胞腎細胞癌(ccrcc)和具有無活性希佩爾-林道綜合征(von?hippel-lindau，vhl)腫瘤抑制基因的其他癌癥的用途。本發(fā)明還設(shè)想了用于此類治療的藥物組合物和藥劑盒，以及此類組合物用于制造此類治療的藥物的用途。

背景技術(shù)：

1、腎癌是十大最常見的癌癥之一。腎細胞癌(rcc)占所有新發(fā)癌癥的3.8％。大約80-85％的腎細胞癌(rcc)是透明細胞腎細胞癌(ccrcc)。另外15％至20％是非透明細胞rcc，其包含一組多樣的組織學(xué)亞型，每種亞型都有不同的分子特征。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，男性發(fā)生腎癌的終生風(fēng)險為1/47，女性為1/82。

2、吸煙和肥胖是rcc發(fā)展的既定危險因素。還存在幾種遺傳類型的rcc，其中希佩爾-林道綜合征(vhl)病最為常見。vhl病由vhl基因中的常染色體顯性突變引起，所述突變使個體易患ccrcc和一系列其他癌癥。vhl功能喪失也被證明在散發(fā)性ccrcc中是重要的。大量研究報告了在超過90％的散發(fā)性ccrcc中由等位基因喪失、突變和啟動子甲基化引起的vhl功能喪失變化vhl(-)。

3、在美國，2019年腎癌新增病例約65000例，死亡15000例。晚期疾病患者通常是無癥狀的，20％左右的患者在診斷時患有轉(zhuǎn)移性疾病。5年生存率最重要的預(yù)后決定因素是腫瘤分期、分級、腫瘤的局部范圍、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在以及出現(xiàn)時轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)。rcc主要轉(zhuǎn)移到肺、淋巴結(jié)、骨、肝、腎上腺和腦。轉(zhuǎn)移性ccrcc的5年生存率低至12％。

4、手術(shù)是i至iii期ccrcc的第一線治療，首先進行細胞減瘤性腎切除術(shù)，然后進行通常用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的系統(tǒng)性療法。rcc對細胞毒性化療或放療沒有高響應(yīng)性。靶向療法使越來越多的rcc患者受益。近年來，靶向藥劑例如血管內(nèi)皮生長因子(vegf)結(jié)合單克隆抗體(貝伐單抗(bevacizumab))、對vegf受體具有強效活性的口服酪氨酸激酶抑制劑(例如阿西替尼(axitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)和替沃扎尼(tivozanib))以及對雷帕霉素(rapamycin)抑制劑的哺乳動物靶點具有強效活性的口服酪氨酸激酶抑制劑(依維莫司(everolimus)和替西羅莫司(temsirolimus))，提供了新的治療選擇。

5、大多數(shù)ccrcc腫瘤細胞在細胞膜上表達pd-l1，幫助它們逃避免疫攻擊。免疫檢查點抑制劑pd-1抑制或pd-l1抑制阻斷了這一途徑，釋放了免疫系統(tǒng)的“關(guān)閉開關(guān)”，提高了細胞毒性t細胞殺死腫瘤細胞的能力。ctla-4抑制在免疫致敏階段中阻止自身反應(yīng)性t細胞，從而支持效應(yīng)t細胞的激活和增殖。fda已批準兩種pd-1抑制劑(納武單抗(nivolumab)和派姆單抗(pembrolizumab))、一種pd-l1抑制劑(阿維單抗(avelumab))和一種ctla-4抑制劑(伊匹單抗(ipilimumab))用于ccrcc。其他可能考慮的pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑包括阿特珠單抗(atezolizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、多塔利單抗(dostarlimab)和德瓦魯單抗(durvalumab)。

6、盡管存在這些新的治療選項，但許多患者由于耐藥性或旁路途徑的發(fā)展而出現(xiàn)疾病進展。因此，需要新的藥物、新的藥物組合或新的聯(lián)合藥物治療來治療ccrcc和其他vhl(-)癌癥。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種通過比生群與蛋白激酶抑制劑的聯(lián)合給藥來治療ccrcc和其他vhl(-)癌癥的新方式。這滿足了對改善ccrcc和其他vhl(-)癌癥患者、特別是蛋白激酶抑制劑抗性ccrcc患者的臨床結(jié)果的新療法的需求。

2、比生群是一種具有多種作用機制的抗腫瘤藥物，所述作用機制包括dna嵌入，拓撲異構(gòu)酶和脂肪量及肥胖相關(guān)蛋白(fto)的抑制，以及免疫系統(tǒng)的激活。

3、令人驚訝的是，在這些研究的過程中發(fā)現(xiàn)，比生群及其藥學(xué)上可接受的鹽與蛋白激酶抑制劑協(xié)同作用，對抗透明細胞腎癌細胞。

4、因此，本發(fā)明的一個方面提供了一種治療ccrcc或其他vhl(-)癌癥患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的蛋白激酶抑制劑和治療有效量的至少第二藥劑，所述蛋白酶抑制劑可以是酪氨酸激酶抑制劑，所述第二藥劑包含比生群或其衍生物或比生群或其衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。

5、根據(jù)某些實施方案，所述蛋白激酶抑制劑抑制vegfr1、vegfr2、vegfr3、ddr1、ddr2、ret和ripk2中的一種或多于一種。根據(jù)某些實施方案，所述蛋白激酶抑制劑抑制mtor。

6、根據(jù)某些實施方案，所述至少一種蛋白激酶抑制劑選自：

7、(a)帕唑帕尼(pazopanib)；

8、(b)樂伐替尼(lenvatinib)；

9、(c)卡博替尼(cabozantinib)；

10、(d)依維莫司(everolimus)；

11、(e)索拉非尼(sorafenib)；

12、(f)舒尼替尼(sunitinib)；

13、(g)替西羅莫司(temsirolimus)；

14、(h)絲裂霉素c(mitomycin?c)；

15、(i)阿西替尼(axitinib)；

16、(j)替沃扎尼(tivozanib)；和

17、(k)貝組替凡(belzutifan)。

18、根據(jù)某些實施方案，所述至少一種蛋白激酶抑制劑選自：

19、(a)帕唑帕尼；

20、(b)樂伐替尼；和

21、(c)卡博替尼。

22、根據(jù)某些實施方案，所述第二藥劑是比生群或其藥學(xué)上可接受的鹽。

23、根據(jù)某些實施方案，所述方法包括向患者施用治療有效量的一種蛋白激酶抑制劑和治療有效量的比生群或其藥學(xué)上可接受的鹽。

24、根據(jù)某些實施方案，所述方法包括治療蛋白激酶抑制劑抗性ccrcc。

25、所述方法可以進一步包括確定患者癌癥的vhl突變和表觀遺傳狀態(tài)的步驟。vhl突變或表觀遺傳狀態(tài)可以在治療開始之前或在治療期間確定，作為治療進展的標志物。癌癥的vhl突變或表觀遺傳狀態(tài)可以通過下一代測序、通過rt-pcr、通過使用針對vhl的適合抗體的elisa測定、通過rna雜交測定或本領(lǐng)域已知的任何其他方法來確定。

26、根據(jù)某些實施方案，所述方法可以進一步包括施用至少一種用于治療ccrcc或其他vhl(-)癌癥的額外治療劑，任選為檢查點抑制劑藥物或免疫調(diào)節(jié)劑。所述至少一種額外治療劑選自阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、多塔利單抗(dostarlimab)、德瓦魯單抗(durvaluma)、白介素-2(interleukin-2)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)和阿地白介素(proleukin)。

27、根據(jù)某些實施方案，所述方法可以包括在向所述患者施用所述第二藥劑之前、同時或之后，向所述患者施用所述至少一種蛋白激酶抑制劑。

28、根據(jù)其他實施方案，所述方法可以包括向所述患者同時，任選地在單一組合物中，施用所述至少一種蛋白激酶抑制劑和所述第二藥劑。

29、根據(jù)某些實施方案，與單獨地施用所述至少一種蛋白激酶或所述第二藥劑的方法相比，所述治療對ccrcc和其他vhl(-)癌癥具有協(xié)同結(jié)果。在某些實施方案中，所述至少一種蛋白激酶抑制劑的劑量比所述至少一種蛋白激酶抑制劑藥劑在不與所述第二藥劑一起施用時實現(xiàn)相同目標結(jié)果所需的劑量低至少20％。

30、本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其用于通過如上所述的治療方法的實施方案治療ccrcc或其他vhl(-)癌癥，所述組合物包含至少一種如上所述的蛋白激酶抑制劑和如上所述的第二藥劑，所述蛋白激酶抑制劑可以是酪氨酸激酶抑制劑，所述第二藥劑包含比生群或其衍生物，或比生群或其衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。所述組合物可以包含如上所述的其他活性藥劑。

31、本發(fā)明的另一方面提供了如上所述根據(jù)本發(fā)明的組合物的用途，其用于制備用于在患者中治療ccrcc或其他vhl(-)癌癥、任選為蛋白激酶抑制劑抗性ccrcc的藥物。

32、本發(fā)明的又一方面提供了一種藥劑盒，其用于通過如上所述的本發(fā)明的方法的實施方案治療ccrcc或其他vhl(-)癌癥，任選為蛋白激酶抑制劑抗性ccrcc，所述藥劑盒包含至少一種如上所述的蛋白激酶抑制劑(任選為酪氨酸激酶抑制劑)和至少一種如上所述的第二藥劑，所述第二藥劑包含比生群或其衍生物，或比生群或其衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的藥劑盒可以包含在向所述患者施用所述第二藥劑之前、同時或之后向所述患者施用所述至少一種蛋白激酶抑制劑的說明書?；蛘?，根據(jù)本發(fā)明的藥劑盒可以包含向所述患者同時施用所述至少一種蛋白激酶抑制劑和所述第二藥劑的說明書。