本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種用于治療壓瘡的藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

壓瘡，又稱“褥瘡”，是身體局部組織長期受壓，血液循環(huán)障礙，組織營養(yǎng)缺乏，致使皮膚失去正常功能而引起的組織破損和壞死。有調(diào)查顯示，國內(nèi)內(nèi)科住院患者60歲以下的壓瘡發(fā)生率是0.5％-1.0％；老年患者發(fā)生率為15.5％。壓瘡是臨床上老年患者最常見的并發(fā)癥之一。

壓瘡的發(fā)生是多種因素引起的復(fù)雜病理過程。危險因素包括外在因素和內(nèi)在因素。外在因素包括垂直壓力、剪切力、摩擦力和潮濕環(huán)境。內(nèi)在因素包括年齡、皮膚狀況、活動力、營養(yǎng)和組織灌注。壓瘡的易患因素依次為運動性減退、皮膚改變和年齡增加。因此，長期臥床患者、脊髓損傷患者及老年人特別是長期臥床老人成為發(fā)生壓瘡的高危人群。壓瘡的發(fā)生不僅增加患者痛苦，而且影響疾病的恢復(fù)，甚至引起膿毒敗血癥而危及生命。

除了加強護理預(yù)防壓瘡發(fā)生之外，在壓瘡發(fā)生后還應(yīng)采取積極治療。治療方法主要分為全身治療和局部治療。全身治療包括營養(yǎng)支持和止痛治療，用以增強患者的免疫力，促進壓瘡的愈合，同時盡可能減少患者痛苦。局部治療主要包括瘡面消毒處理、藥物治療、物理治療和密閉性敷料治療等。目前局部藥物治療壓瘡的報道較多，主要分為西藥治療，中藥治療和聯(lián)合用藥。在西藥治療中，以抗菌消炎為主，常用的西藥有聚維酮碘、磺胺嘧啶、慶大霉素、重組人表皮生長因子、濕潤燒傷膏等。金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、綠膿桿菌和厭氧菌等是常見的壓瘡感染病菌。這些病原菌通常易產(chǎn)生抗藥耐藥性，常用的單組分抗菌藥往往不能達到良好的預(yù)期治療效果，將常用抗菌藥兩兩聯(lián)合使用的治療效果也不甚理想。因此，急需開發(fā)出新的藥物制劑治療壓瘡，以提高抗菌消炎效果，縮短療程，盡可能快地緩解患者痛苦。

現(xiàn)有的局部治療藥物主要以軟膏劑、敷料等劑型為主。軟膏劑皮膚吸收較慢，易產(chǎn)生油膩感。采用敷料等治療時通常對護理水平要求較高，而且對于長期臥床患者而言，在壓瘡瘡面上貼上敷料等常會引起不適感。因此，有必要開發(fā)適合于壓瘡治療使用，并且透皮吸收快速的新劑型。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和不足，本發(fā)明提供了一種用于治療壓瘡的藥物組合物以及所述藥物組合物制成的水性凝膠劑，其藥物活性成分組合使用對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、綠膿桿菌產(chǎn)生協(xié)同增效抑菌作用，用量小、應(yīng)用方便，且質(zhì)地均勻、粘度適宜、透皮吸收快，涂覆后皮膚保持濕潤且不沾染衣物，快速緩解患者痛苦，縮短療程，提高治愈率，具有優(yōu)異的治療效果。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種用于治療壓瘡的藥物組合物，其活性成分包含依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇。

在一個具體的實施方案中，依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇的質(zhì)量比為1-10:1-10:1-5:1-5，優(yōu)選的質(zhì)量比為1-5:5-9:1-5:1-5，更優(yōu)選的質(zhì)量比為2-4:5-6:1-3:3-4，具體地，所述質(zhì)量比可以為4:3:2:3、2:5:2:4、3:4:3:3、1:7:4:2、5:2:4:3。

在一個具體的實施方案中，所述活性成分占藥物組合物的質(zhì)量百分比為0.1％-3％，優(yōu)選的質(zhì)量百分比為0.5％-2％，更優(yōu)選的質(zhì)量百分比為0.8％-1.5％，具體地，所述質(zhì)量百分比可以為0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％。

在一個具體的實施方案中，所述藥物組合物的劑型選自軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或膜劑。

在一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物的劑型為水性凝膠劑。

其中所述水性凝膠劑中可以包含基質(zhì)、保濕劑、高滲劑、防腐劑、增溶劑、ph調(diào)節(jié)劑等多種輔料成分中的一種或多種。

其中，基質(zhì)可以是殼聚糖類聚合物、透明質(zhì)酸類、卡波姆、海藻酸鹽、羧甲基纖維素類，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類聚合物、聚乙烯醇類聚合物中的一種或多種。

保濕劑可以是丙三醇、丙二醇、山梨醇等中的一種或多種。

高滲劑可以是甘油、氯化鈉、甘露醇、氯化銨、硫酸鎂等中的一種或多種。

防腐劑可以是尼泊金類或者苯甲酸類中的一種或多種。

增溶劑可以為吐溫類等。

ph調(diào)節(jié)劑選自無機酸或堿、有機酸或堿中的一種或多種。

在一個具體的實施方案中，所述水性凝膠劑包含2％-5％的卡波姆，0.5％-1.5％的透明質(zhì)酸鈉，0.5％-1％的海藻酸鈉，2％-3％的山梨醇，5％-8％的甘油，1％-1.5％的三乙醇胺，0.5％-1％的尼泊金甲酯，余量為純化水。

在一個具體的實施方案中，所述水性凝膠劑的制備方法包括如下步驟：

a)將依替米星、復(fù)合維生素b和山梨醇按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，攪拌均勻，直至溶解，備用；

b)將呋喃西林、薄荷醇和尼泊金甲酯按質(zhì)量比混合均勻，加入甘油混合，攪拌均勻，備用；

c)將卡波姆、透明質(zhì)酸鈉和海藻酸鈉按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，充分溶脹后配制成4％-6％的水溶液，加入三乙醇胺攪拌均勻，制成基質(zhì)；

d)在攪拌下將步驟a)和b)得到的溶液和混合物依次緩慢加入到步驟c)制成的基質(zhì)中，加入余量的純化水，制得所述水性凝膠劑。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種所述藥物組合物在制備用于治療壓瘡的藥物中的應(yīng)用。

在一個實施方案中，所述壓瘡為ii度及以上重度壓瘡。

有益效果

依替米星，是一種新型的半合成水溶性氨基糖苷類抗生素，屬于廣譜抗生素，其作用機制是抑制敏感菌正常的蛋白質(zhì)合成，對大部分革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌作用，尤其對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、嗜血流感桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等也有一定的抗菌活性。

本發(fā)明的藥物組合物將依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇組合使用，對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、綠膿桿菌產(chǎn)生協(xié)同增效抑菌作用，同時促進瘡面?zhèn)谟希『纱荚诎l(fā)揮協(xié)同抗菌作用的同時，其清涼止癢的作用在外用所述藥物組合物時增加了舒適感，緩解患者的疼痛感。

本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇按一定比例制成復(fù)方制劑使用，在治療壓瘡時，除了通過各自的作用機制發(fā)揮療效之外，其相互之間還產(chǎn)生協(xié)同增效作用。體外抗菌活性試驗顯示，將依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇合用增加了藥物對金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌和綠膿桿菌的抗菌作用。同時，本發(fā)明采取了特定的基質(zhì)輔料種類和比例將所述藥物組合物制成水性凝膠劑后應(yīng)用于患者，能夠快速透皮吸收，保持瘡面濕潤且不沾染衣物，顯著提高抗菌、抗炎作用，促進壓瘡瘡面的愈合，提高患者治愈率，縮短治療療程，同時提供了一定的舒適感，減少藥物局部刺激作用，其治療效果顯著優(yōu)于市售的呋喃西林凝膠劑。

具體實施方式

在下文中更詳細地描述了本發(fā)明以有助于對本發(fā)明的理解。

應(yīng)當理解的是，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語或詞語不應(yīng)當理解為具有在字典中限定的含義，而應(yīng)理解為在以下原則的基礎(chǔ)上具有與其在本發(fā)明上下文中的含義一致的含義：術(shù)語的概念可以適當?shù)赜砂l(fā)明人為了對本發(fā)明的最佳說明而限定。

實施例1

水性凝膠劑的組成為1％的藥物活性成分，5％的卡波姆，1.5％的透明質(zhì)酸鈉，0.5％的海藻酸鈉，2％的山梨醇，8％的甘油，1.2％的三乙醇胺，0.8％的尼泊金甲酯，余量為純化水，其中藥物活性成分是質(zhì)量比為4:3:2:3的依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇。

所述水性凝膠劑的制備方法包括如下步驟：

a)將依替米星、復(fù)合維生素b和山梨醇按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，攪拌均勻，直至溶解，備用；

b)將呋喃西林、薄荷醇和尼泊金甲酯按質(zhì)量比混合均勻，加入甘油混合，攪拌均勻，備用；

c)將卡波姆、透明質(zhì)酸鈉和海藻酸鈉按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，充分溶脹后配制成4％的水溶液，加入三乙醇胺攪拌均勻，制成基質(zhì)；

d)在攪拌下將步驟a)和b)得到的溶液和混合物依次緩慢加入到步驟c)制成的基質(zhì)中，加入余量的純化水，制得所述水性凝膠劑。

實施例2

水性凝膠劑的組成為1.5％的藥物活性成分，4％的卡波姆，1％的透明質(zhì)酸鈉，0.8％的海藻酸鈉，2.5％的山梨醇，6％的甘油，1％的三乙醇胺，0.5％的尼泊金甲酯，余量為純化水，其中藥物活性成分是質(zhì)量比為5:2:4:3的依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇。

所述水性凝膠劑的制備方法包括如下步驟：

a)將依替米星、復(fù)合維生素b和山梨醇按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，攪拌均勻，直至溶解，備用；

b)將呋喃西林、薄荷醇和尼泊金甲酯按質(zhì)量比混合均勻，加入甘油混合，攪拌均勻，備用；

c)將卡波姆、透明質(zhì)酸鈉和海藻酸鈉按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，充分溶脹后配制成6％的水溶液，加入三乙醇胺攪拌均勻，制成基質(zhì)；

d)在攪拌下將步驟a)和b)得到的溶液和混合物依次緩慢加入到步驟c)制成的基質(zhì)中，加入余量的純化水，制得所述水性凝膠劑。

實施例3

水性凝膠劑的組成為2.5％的藥物活性成分，5％的卡波姆，1.5％的透明質(zhì)酸鈉，1％的海藻酸鈉，3％的山梨醇，8％的甘油，1.5％的三乙醇胺，1％的尼泊金甲酯，余量為純化水，其中藥物活性成分是質(zhì)量比為2:5:2:4的依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇。

所述水性凝膠劑的制備方法包括如下步驟：

a)將依替米星、復(fù)合維生素b和山梨醇按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，攪拌均勻，直至溶解，備用；

b)將呋喃西林、薄荷醇和尼泊金甲酯按質(zhì)量比混合均勻，加入甘油混合，攪拌均勻，備用；

c)將卡波姆、透明質(zhì)酸鈉和海藻酸鈉按質(zhì)量比混合均勻，加入純化水，充分溶脹后配制成6％的水溶液，加入三乙醇胺攪拌均勻，制成基質(zhì)；

d)在攪拌下將步驟a)和b)得到的溶液和混合物依次緩慢加入到步驟c)制成的基質(zhì)中，加入余量的純化水，制得所述水性凝膠劑。

試驗例1：體外抗菌活性試驗

1.1受驗藥物

將依替米星、呋喃西林、薄荷醇的原料藥以及依替米星和呋喃西林組合物，依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇的組合物分別用適量的純化水或者無水乙醇配制1％濃度，試驗前用rpmi1640培養(yǎng)液稀釋至30μg/ml的濃度，以后各管倍比稀釋，濃度(μg/ml)。

1.2受試對象

試驗所用菌株包括金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和綠膿桿菌。

1.3試驗方法

測定單用依替米星(試驗組1)、呋喃西林(試驗組2)和薄荷醇(試驗組3)以及質(zhì)量比為4:3依替米星和呋喃西林組合物(試驗組4)、質(zhì)量比為4:3:2:3依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇(試驗組5)對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和綠膿桿菌的mic值，

1.4試驗結(jié)果

表1、各試驗組對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和綠膿桿菌的抑制效果(μg/ml)

由表1可以看出，與相比，本發(fā)明質(zhì)量比為4:3:2:3依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇的活性藥物組(試驗組5)的mic50和mic99顯著低于單用依替米星(試驗組1)、呋喃西林(試驗組2)和薄荷醇(試驗組3)以及合用依替米星和呋喃西林組合物(試驗組4)(p<0.05)，在抑菌殺菌方面，取得了協(xié)同增效的作用。

試驗例2本發(fā)明藥物組合物對壓瘡治療的臨床效果觀察

2.1一般資料

收集已發(fā)生壓瘡的患者74例，按照《護理學基礎(chǔ)》中的臨床分期標準診斷，其中ii期壓瘡21例，iii期壓瘡27例，iv期壓瘡26例；男性30例，女性44例，最大年齡84歲，最小年齡33歲，平均年齡為61.2±2.7歲。壓瘡面積直徑最大約為12.6cm，最小約為2cm，平均3.5cm。將所有患者隨機分為兩組，對照組37例，治療組37例。兩組年齡、性別、分期、壓瘡面積等具有可比性(p>0.05)。

2.2治療方法

兩組涂藥前均用生理鹽水清洗傷口，必要時用碘伏消毒瘡面，并輕輕擦干傷口周圍的皮膚。其中，試驗組使用本發(fā)明實施例1制備得到的水性凝膠劑，對照組使用市售的呋喃西林凝膠劑。上藥時，在傷口上涂上薄薄一層凝膠劑，每日兩次。每日觀察并記錄瘡面愈合情況。第5、10、15天時測量一次壓瘡面積，同時記錄壓瘡瘡面愈合時使用藥物的天數(shù)，總療程為28天。

2.3療效標準

治愈：瘡面結(jié)痂脫落，無紅腫、硬結(jié)、積液或分泌物；

顯效：瘡面明顯結(jié)痂，紅腫明顯消退，分泌物明顯減少，壓瘡面積縮小超過50％以上；

有效：瘡面開始結(jié)痂，紅腫開始消退，分泌物有所減少，壓瘡面積縮小超過20％以上。

2.4觀察結(jié)果

表2、兩組用藥5天的治療效果的比較

表3、兩組用藥10天的治療效果的比較

表4、兩組用藥15天的治療效果的比較

表5、兩組壓瘡愈合時間的比較

由以上表1-5可以看出，本發(fā)明實施例1制得的水性凝膠劑的起效時間顯著加快、治愈率顯著提高，愈合時間顯著縮短，明顯優(yōu)于市售的呋喃西林凝膠劑(p<0.05)。

綜上所述，本發(fā)明將依替米星、呋喃西林、復(fù)合維生素b和薄荷醇組合作為活性藥物成分，在治療壓瘡的過程中產(chǎn)生了協(xié)同增效抑菌作用。臨床使用中，本發(fā)明的水性凝膠劑能夠快速透皮吸收，顯著提高抗菌、抗炎作用，促進壓瘡瘡面的愈合，提高患者治愈率，縮短愈合時間，其治療效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有的市售產(chǎn)品。

以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。