本發(fā)明涉及醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及一種治療偏頭痛的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，是神經(jīng)-血管舒縮功能障礙所致的，以反復發(fā)作、偏側(cè)或雙側(cè)頭痛為特征的疾病，其痛暴發(fā)，痛勢劇烈，伴惡心嘔吐，或延及面肌拘急麻木，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織把嚴重偏頭痛與四肢癱瘓、精神障礙、癡呆并列為最嚴重的慢性功能障礙性疾病。

隨著生活節(jié)奏日益加快和工作壓力的不斷增大，偏頭痛的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷上升趨勢，已成為困擾現(xiàn)代人的常見病。目前，西方國家偏頭痛發(fā)病率較高，大約10％的人患有這種疾病，約有30％的婦女被與月經(jīng)有關(guān)的偏頭痛所折磨，且難以醫(yī)治。在美國，偏頭痛年患病率為11％，其中，女性偏頭痛的患病率為17.6％，男性為6％。在英國，有18.3％的女性和7.6％的男性患有偏頭痛。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國成年人偏頭痛的患病率達7.7％～18.7％，其中女性患者比男性患者多3～4倍，而且多數(shù)起病于青春期。

偏頭痛可發(fā)生于任何年齡，統(tǒng)計資料顯示，3～7歲兒童偏頭痛的發(fā)病率約為3％；另有研究表明，偏頭痛與遺傳因素密不可分，家族性病例占34％-90％。

偏頭痛的發(fā)病機制非常復雜，且極易復發(fā)。目前，偏頭痛的治療藥物和方法雖然很多，但療效不很理想，還缺少針對病因的治療手段，只能對癥治療、注意預防，特別是對久治不愈的難治性患者，還缺乏有效的治療方法。

因此，本發(fā)明人為了解決上述問題研發(fā)了一種新藥。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種治療偏頭痛的藥物組合物。

本發(fā)明的另一目的是提供一種治療偏頭痛的藥物組合物的制備方法。

本發(fā)明提供一種治療偏頭痛的藥物組合物，該藥物組合物由以下重量份的藥物制成：鎖陽20-60份、芡實15-50份、紫珠葉10-40份、紅豆蔻15-60份、番瀉葉5-20份、椿皮20-50份、瞿麥10-50份、石韋10-45份、地楓皮20-60份、當藥15-60份、赤石脂10-50份。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物由以下重量份的藥物制成：鎖陽25-55份、芡實20-45份、紫珠葉13-37份、紅豆蔻20-55份、番瀉葉7-18份、椿皮25-45份、瞿麥15-45份、石韋15-40份、地楓皮25-55份、當藥20-55份、赤石脂15-45份。

進一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物由以下重量份的藥物制成：鎖陽30-50份、芡實25-40份、紫珠葉17-33份、紅豆蔻25-50份、番瀉葉9-16份、椿皮28-42份、瞿麥20-40份、石韋20-35份、地楓皮30-50份、當藥25-50份、赤石脂20-40份。

更進一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物由以下重量份的藥物制成：鎖陽35-45份、芡實28-36份、紫珠葉20-30份、紅豆蔻30-45份、番瀉葉11-15份、椿皮32-38份、瞿麥25-35份、石韋23-32份、地楓皮35-45份、當藥30-45份、赤石脂25-35份。

更進一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物由以下重量份的藥物制成：鎖陽40份、芡實32份、紫珠葉25份、紅豆蔻38份、番瀉葉13份、椿皮35份、瞿麥30份、石韋28份、地楓皮40份、當藥38份、赤石脂30份。

本發(fā)明所述的藥物組合物還含有藥學上可接受的載體或稀釋劑。

本發(fā)明所述的藥物組合物為固體制劑或液體制劑；所述固體制劑為膠囊劑、顆粒劑、片劑、所述液體制劑為口服液、噴霧劑。

本發(fā)明所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟：將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻、番瀉葉、椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥、赤石脂粉碎過篩，與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合均勻，制備成制劑。

本發(fā)明所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加2-5倍量水浸泡1-3天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡0.5-2小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加3-6倍量水煎煮2-5次，每次0.5-2小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加3-6倍量75％的乙醇浸泡10-16小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入藥學上可接受的載體或稀釋劑混合均勻，制成制劑。

進一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加3倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加4倍量水煎煮3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加4倍量75％的乙醇浸泡13小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入藥學上可接受的載體或稀釋劑混合均勻，制成制劑。

所述重量份數(shù)可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位。

倍量的含義是指藥材的重量比。

所述藥學上可接受的載體或稀釋劑是指藥學領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑或矯味劑中的一種或幾種。

其中所述填充劑選自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素或葡萄糖等；

所述粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等；

所述崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；

所述潤滑劑選自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸鈣、碳酸氫鈉、二氧化硅、滑石粉或硬脂酸鎂；

所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐溫)等；

所述矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖素或糖精鈉。

本發(fā)明有益效果：

本發(fā)明能降低頭痛指數(shù)、縮短每個月頭痛發(fā)作持續(xù)時間、緩解頭痛的時間，減少頭痛每月發(fā)作次數(shù)，降低血小板聚集率，有效率達到98％，效果明顯，并且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與毒副作用，是值得推廣的新藥。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例1

組方：鎖陽20g、芡實15g、紫珠葉10g、紅豆蔻15g、番瀉葉5g、椿皮20g、瞿麥10g、石韋10g、地楓皮20g、當藥15g、赤石脂10g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加2倍量水浸泡1天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡0.5小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加3倍量水煎煮2次，每次0.5小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加3倍量75％的乙醇浸泡10小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/9的淀粉，裝入膠囊，制成膠囊劑。

實施例2

組方：鎖陽60g、芡實50g、紫珠葉40g、紅豆蔻60g、番瀉葉20g、椿皮50g、瞿麥50g、石韋45g、地楓皮60g、當藥60g、赤石脂50g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加5倍量水浸泡3天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡2小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加6倍量水煎煮5次，每次2小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加6倍量75％的乙醇浸泡16小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/9的淀粉，裝入膠囊，制成膠囊劑。

實施例3

組方：鎖陽25g、芡實20g、紫珠葉13g、紅豆蔻20g、番瀉葉7g、椿皮25g、瞿麥15g、石韋15g、地楓皮25g、當藥20g、赤石脂15g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加3倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加4倍量水煎煮3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加4倍量75％的乙醇浸泡12小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/9的淀粉，裝入膠囊，制成膠囊劑。

實施例4

組方：鎖陽55g、芡實45g、紫珠葉37g、紅豆蔻55g、番瀉葉18g、椿皮45g、瞿麥45g、石韋40g、地楓皮55g、當藥55g、赤石脂45g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加4倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加5倍量水煎煮4次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加5倍量75％的乙醇浸泡14小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/9的淀粉，裝入膠囊，制成膠囊劑。

實施例5

組方：鎖陽30g、芡實25g、紫珠葉17g、紅豆蔻25g、番瀉葉9g、椿皮28g、瞿麥20g、石韋20g、地楓皮30g、當藥25g、赤石脂20g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加3倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加4倍量水煎煮3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加4倍量75％的乙醇浸泡13小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/5的淀粉，混勻，制粒，干燥，整粒，得到本申請的顆粒劑。

實施例6

組方：鎖陽50g、芡實40g、紫珠葉33g、紅豆蔻50g、番瀉葉16g、椿皮42g、瞿麥40g、石韋35g、地楓皮50g、當藥50g、赤石脂40g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加3倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加4倍量水煎煮3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加4倍量75％的乙醇浸泡13小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/5的淀粉，混勻，制粒，干燥，整粒，得到本申請的顆粒劑。

實施例7

組方：鎖陽35g、芡實28g、紫珠葉20g、紅豆蔻30g、番瀉葉11g、椿皮32g、瞿麥25g、石韋23g、地楓皮35g、當藥30g、赤石脂25g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加3倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加4倍量水煎煮3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加4倍量75％的乙醇浸泡13小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/5的淀粉，混勻，制粒，干燥，整粒，得到本申請的顆粒劑。

實施例8

組方：鎖陽45g、芡實36g、紫珠葉30g、紅豆蔻45g、番瀉葉15g、椿皮38g、瞿麥35g、石韋32g、地楓皮45g、當藥45g、赤石脂35g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加3倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加4倍量水煎煮3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加4倍量75％的乙醇浸泡13小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/5的淀粉，混勻，制粒，干燥，整粒，得到本申請的顆粒劑。

實施例9

組方：鎖陽40g、芡實32g、紫珠葉25g、紅豆蔻38g、番瀉葉13g、椿皮35g、瞿麥30g、石韋28g、地楓皮40g、當藥38g、赤石脂30g。

制備方法：

1)將赤石脂粉碎成細粉，加3倍量水浸泡2天，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉備用；

2)將番瀉葉用水浸泡1小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；

3)將鎖陽、芡實、紫珠葉、紅豆蔻加4倍量水煎煮3次，每次1小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

4)將椿皮、瞿麥、石韋、地楓皮、當藥加4倍量75％的乙醇浸泡13小時，過濾，濾液濃縮干燥，粉碎成細粉備用；

5)將步驟1)2)3)4)備用的細粉混合均勻，加入占混合均勻細粉重量1/5的淀粉，混勻，制粒，干燥，整粒，得到本申請的顆粒劑。

為了進一步簡述本發(fā)明的有益效果，發(fā)明人做了臨床試驗，試驗遵循循證醫(yī)學臨床研究的基本原則，擬采用隨機分組、雙盲對照的試驗方法進行臨床研究。

1.病例選擇

1.1診斷標準

1.1.1中醫(yī)診斷標準：參照1992年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《頭風診斷與療效評定標準》

(1)主癥：反復發(fā)作性頭痛，病程6個月以上或至少有5次發(fā)作。

①疼病部位多在頭部一側(cè)額顳、前額、顳頂，或左或右輾轉(zhuǎn)發(fā)作或呈全頭痛。

②疼痛的性質(zhì)多為跳痛、刺痛、脹痛、昏痛、隱痛，或頭痛如裂等。

③頭痛每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)天，也有持續(xù)數(shù)周者，可自行緩解。

(2)急性或亞急性起病，起止無常。

(3)病發(fā)可有誘因，末發(fā)前常有先兆癥狀。

(4)經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查及理化、CT、MRI、DSA檢查可以除外顱外傷與腦內(nèi)器質(zhì)性病變引起者。

1.1.2西醫(yī)診斷標準：參照國際頭面痛協(xié)會1988年擬定的偏頭痛診斷標準。

無先兆的(普通型)：

(1)發(fā)作至少5次以上；

(2)如果不治療，每次發(fā)作持續(xù)4～72小時；

(3)具有以下特征，至少2項：①單側(cè)性；②搏動性；③程度為中或重度(日常生活受限或停止)；④因上樓梯或其他類似日常軀體活動而頭痛加重。

(4)發(fā)作期間至少有下列之一：①惡心和/或嘔吐；②畏光和畏聲

(5)具有以下特征一項：①病史和體格檢查不提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)；

②病史和體格檢查提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)，但經(jīng)相關(guān)的實驗室檢查已排除；

③雖然有某種器質(zhì)性疾病，但偏頭痛的初次發(fā)作與該疾病無密切關(guān)系。

有先兆(典型)偏頭痛

(1)符合下述2項，發(fā)作至少2次。

(2)符合下述特征，至少3項：①有局限性皮質(zhì)或(和)腦干功能障礙的1個或1個以上的先兆癥狀；②至少有1個先兆癥狀，逐漸發(fā)展，持續(xù)4分鐘以上，或有相繼發(fā)生兩個或兩個以上的癥狀；③先兆癥狀持續(xù)時間＜60分鐘；④先兆癥狀與頭痛發(fā)作無間歇期。

(3)具有以下特征1項：①病史和體格檢查不提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)；②病史和體格檢查提示有器質(zhì)性疾病依據(jù)，但經(jīng)相關(guān)的實驗室檢查已排除；

③雖然有某種器質(zhì)性疾病，但偏頭痛的初次發(fā)作與該疾病無密切關(guān)系。

1.1.3辨證標準：參照參照1992年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《頭風診斷與療效評定標準》風瘀候診斷標準。

風瘀候：頭痛日久，反復發(fā)作，痛如針刺刀割，或跳痛，痛處固定不移，失眠多夢，婦女月經(jīng)不調(diào)或有血塊伴有腹痛，舌質(zhì)紫暗或帶瘀斑、瘀點，舌下脈絡(luò)青紫，脈沉澀或弦。

1.1.4頭痛強度分級：參照1988年國際頭痛協(xié)會標準。

I級：不痛。

II級：輕度痛，但不影響活動。

III級：中度痛，但不停止活動。

IV級：中度痛，不能參加活動。

1.2納入標準

(1)患者志愿參加并簽署知情同意書者；

(2)符合上述中西醫(yī)診斷標準；

(3)具有下列一項：發(fā)作頻率至少每月3次、疼痛程度嚴重，影響工作和學習、以往止痛藥物治療無效或不良反應(yīng)嚴重；

(4)符合風瘀證標準(有兩位副主任中醫(yī)師或以上職稱人員共同認可)；

(5)年齡在18-70歲。

1.3排除標準：

(1)其他疾病引起的頭痛；

(2)嚴重心、肝、腎疾病，妊娠或哺乳期婦女；

(3)過敏體質(zhì)或(和)有藥物過敏史者；

(4)不愿意接受研究措施或其他原因不能合作者；

(5)偏頭痛的特殊類型，如眼肌麻痹型偏頭痛、偏癱型偏頭痛等；

(6)年齡在18歲以下或70歲以上。

1.4受試者退出試驗的條件

1.4.1研究者決定的退出

(1)在臨床試驗過程中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗者；

(2)受試者依從性差，影響有效性和安全性判斷者；

(3)在雙盲試驗中，破盲或緊急揭盲的情況。

1.4.2受試者自行退出試驗

根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗，或受試者雖未明確提出退出試驗，卻不再接受用藥以及檢測而失訪，這些情況也應(yīng)計入退出或脫落病例。應(yīng)盡可能了解其退出的原因，可分為自覺療效不佳、對不良反應(yīng)難以忍受、經(jīng)濟問題、其他原因不能繼續(xù)接受試驗、未說明原因等，并加以記錄。

2、病例來源

病例來源于我院等三個醫(yī)院的門診及住院病人。

3、分組方法

采用多中心、分層隨機、雙盲對照試驗的設(shè)計方法。選擇偏頭痛患者200例，分為治療組、安慰劑組，進行臨床觀察。采用隨機、雙盲、安慰劑的方法，雙盲隨機表由專人設(shè)計和控制，并進行終末揭盲和統(tǒng)計。對入選患者的年齡、性別、家族史、外傷史、用藥史、合并先兆癥狀等情況進行分層、均衡管理。

3.1樣本含量估計

采用“對兩個樣本率的差別，作統(tǒng)計意義檢驗所需樣本量的大小表”作樣本量估算，并預計病例脫失率為20％，本試驗約需病例200例。

3.2隨機方法

采用完全隨機對照的研究方法，隨機數(shù)字表用SAS8.0軟件編程產(chǎn)生，按照產(chǎn)生的隨機數(shù)字表以及病例納入順序?qū)⒒颊叻謩e分入對照組和治療組中。

150例病人按1∶1∶1的比例分配至三個中心后，各中心選擇1名局外人員保管密碼信封與隨機分配卡，當合格受試者進入研究時，按其順序拆開序號相同的信封，根據(jù)其中卡片規(guī)定分組進行治療，不得作任何更改。

3.3對照方法

因為目前缺乏能迅速起效的中藥制劑，所以本研究采用空白對照。

3.4盲法

采用雙盲法，本研究試驗組和對照組的藥液顏色、包裝相同，藥量相等，而且給藥途徑、方法、次數(shù)、用量一致。隨機密碼信封由保密員管理，打開信封決定分組后，保密員協(xié)同藥品監(jiān)控人員把藥物在保密的情況下交給臨床觀察人員使用。各中心設(shè)一名監(jiān)察員(非課題組的局外專業(yè)人員)，監(jiān)察員監(jiān)督設(shè)盲過程和盲法的實施管理，并不直接參加臨床研究的觀測與數(shù)據(jù)收集。各中心設(shè)由具有統(tǒng)計學理論知識的專業(yè)技術(shù)人員擔任的專職療效評定人員(非課題研究人員)，負責評定療效。臨床研究結(jié)束并完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析后，由隨機密碼保管人員進行揭盲。揭盲過程應(yīng)該有課題設(shè)計人、研究者、監(jiān)察員、療效評定者及材料管理負責人在場。

4、治療方法

4.1藥物：治療組 本發(fā)明藥物；

對照組 空白對照，采用與本發(fā)明藥物同樣外包裝、同樣質(zhì)地、同樣劑量的安慰劑。

4.2用藥方法：兩組病例均采用口服給藥，本發(fā)明實施例1藥物組合物，3g/次，一天3次，共用藥20天。頭痛發(fā)作時分別臨時給與藥物，并記錄起效時間以及頭痛消失時間。治療期間禁止使用其他治療藥物，如鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑、鈣離子拮抗劑、麥角胺制劑等。

5、觀察指標

5.1安全性觀察：

(2)血、尿、便常規(guī)化驗及肝、腎功能檢查，治療前后各1次；

(3)不良反應(yīng)。

5.2療效性觀測：

(1)頭痛指數(shù)；

(2)血小板聚集率

(3)經(jīng)顱多譜勒(TCD)觀察腦血流；

(4)頭痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時間、給藥后頭痛緩解的時間；

6、療效判斷

6.1療效評定采用計分法：(參照衛(wèi)生部《中藥新藥治療偏頭痛臨床研究指導原則》偏頭痛計分方法)

重點觀察頭痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時間、同時觀察伴隨癥狀。

(1)頭痛發(fā)作次數(shù)：以月計算，每月發(fā)作5次以上為6分，3次-5次為4分，少于2次為2分。

(2)頭痛程度：發(fā)作時需臥床為6分，發(fā)作時影響工作為4分，發(fā)作時不影響工作為2分。

(3)頭痛持續(xù)時間：持續(xù)2天以上為6分，持續(xù)12-48小時為4分，持續(xù)時間少于12小時為2分。

6.2總療效評定標準(參照衛(wèi)生部《中藥新藥治療偏頭痛臨床研究指導原則》偏頭痛計分方法)采用尼莫地平法：

[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100％

(1)臨床痊愈：療程結(jié)束無發(fā)作性偏頭痛癥狀，停藥1個月不復發(fā)。

(2)顯效：治療后積分減少50％以上。

(3)有效：治療后積分減少21％-50％。

(4)無效：治療后積分減少20％以下。

7、統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)均輸入IBM/PC微機，用dBASE數(shù)據(jù)庫管理，數(shù)據(jù)分析用SAS 6.12版軟件，分類資料用X2檢驗，等級資料用Ridit分析，所有計量資料均采用t檢驗(用X±S表示)。

8、受試者權(quán)益保護

本研究遵循赫爾辛基宣言(2000年10月愛丁堡版)和我國有關(guān)臨床研究試驗規(guī)范、法規(guī)執(zhí)行。臨床研究方案經(jīng)試驗負責單位的倫理委員會批準后方可實施。

每一受試者入選前，研究者必須向受試者完整、全面的介紹研究的目的、程度和可能的風險。讓受試者知道他隨時有權(quán)退出試驗而不被報復。入選前請每位受試者簽署一份知情同意書。

9、質(zhì)量控制與保證

在研究前進行培訓，是參與研究人員對研究方案及各項指標內(nèi)容充分理解和認識，對于規(guī)定的各項指標，應(yīng)當按照方案規(guī)定的時間和方法進行檢查，應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)或未預料到的意外情況。定期檢查各中心工作，確認各種指標的執(zhí)行情況、確認方案實施達到考核標準，檢查記錄的真實性和完整性，并檢查受試者權(quán)益保護情況。

10、結(jié)果

表1本發(fā)明藥物組與安慰劑組治療前后頭痛指數(shù)的變化

與安慰劑組比較*P＜0.01，與治療前比較☆P＜0.01。

表2治療前后每個月頭痛發(fā)作持續(xù)時間

與安慰劑組比較*P＜0.05，與治療前比較☆P＜0.05。

表3治療后頭痛緩解的時間

與安慰劑組比較*P＜0.01，與治療前比較☆P＜0.01。

表4治療前后頭痛每月發(fā)作次數(shù)

與安慰劑組比較*P＜0.01，與治療前比較☆P＜0.01。

表5血小板聚集率治療前后的觀察

與安慰劑組比較*P＜0.01，與治療前比較☆P＜0.01。

表6臨床總療效比較(例數(shù))

綜上以所述，本發(fā)明能降低頭痛指數(shù)、縮短每個月頭痛發(fā)作持續(xù)時間、緩解頭痛的時間，減少頭痛每月發(fā)作次數(shù)，降低血小板聚集率，有效率達到98％，效果明顯，并且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與毒副作用，是值得推廣的新藥。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作出一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。