本發(fā)明涉及一種口服快速釋放范疇的藥物制劑，特別是一種琥珀酸多西他敏和鹽酸吡哆醇的口腔速溶膜劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸吡哆醇(維生素B6類化合物)和琥珀酸多西拉敏的復(fù)方制劑于1956年首次以Bendectin為商品名上市。不幸的是，這款藥物的生產(chǎn)商被提起一連串的訴訟，稱Bendectin引起胎兒畸形。雖然這些訴訟未能成功，但受審的法律費(fèi)用足可以讓生產(chǎn)這款藥物的公司破產(chǎn)，這款藥物于1983年自動(dòng)退出市場。FDA從未發(fā)現(xiàn)Bendect i n與胎兒畸形之間有任何關(guān)聯(lián)，至少在一個(gè)重要訴訟中，致畸數(shù)據(jù)后來被發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了偽造。盡管如此，30年來未獲批新的用于妊娠惡心的藥物。自打這款藥物從市場退出之后，因妊娠惡心及嘔吐而住院的頻率增長一倍。在其它國家，這款復(fù)方藥物仍然在使用，美國的許多婦產(chǎn)科醫(yī)生繼續(xù)建議這款藥物的標(biāo)簽外使用。2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)由加拿大一家公司制造的一款新型復(fù)方藥物，以Diclegis為商品名上市。
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇片由加拿大達(dá)切斯內(nèi)(Duchesnay)公司開發(fā)，并于2013年5月在FDA批準(zhǔn)上市，劑型為片劑，規(guī)格為10mg/10mg，商品名為：DICLEGIS。
琥珀酸多西拉敏的化學(xué)名稱為N，N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸鹽，分子式：C21H28N2O5，分子量：388.46，其結(jié)構(gòu)如下：
鹽酸吡哆醇的化學(xué)名稱為5-羥基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇鹽酸鹽，分子式：C8H12ClNO3，分子量：205.64，其結(jié)構(gòu)如下：
口腔速溶膜劑(oral fast dissolving films，OFDF)是口腔黏膜給藥系統(tǒng)中一個(gè)新劑型，與其他種類的口服固體制劑相比，口溶膜制劑具有諸多優(yōu)勢，例如外觀新穎、口味獨(dú)特；服用方便；口腔內(nèi)快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；輔料用量少、工藝簡單；吞咽方便、不會(huì)引起窒息、減小服藥時(shí)對(duì)會(huì)厭部的刺激等等。許多制藥公司都將快速溶解技術(shù)作為一個(gè)研究重點(diǎn)?？谇凰偃苣ぶ苿┑纳a(chǎn)制備方法主要有溶劑澆鑄法和熱熔擠壓法。目前該制劑產(chǎn)品涉及食品、藥品領(lǐng)域，既有治療口腔疾病的局部藥膜，也有發(fā)揮全身作用的藥膜，口腔速溶膜可以迅速提高藥物的血藥濃度，提高藥物的生物利用度。
專利CN104136004A公開了一種多西拉敏和吡哆醇和/或其代謝物或鹽的制劑，其中采用雙重釋放口服劑量系統(tǒng)/劑型，將多西他敏和吡哆醇均制成快速釋放和延遲釋放兩種釋放形式的藥物制劑，并將其按一定比例混合后壓制成片劑，但該技術(shù)相對(duì)繁瑣，且制備的制劑無法解決在服藥時(shí)產(chǎn)生的咽喉不適感，導(dǎo)致患者加劇嘔吐的發(fā)生，從而使服用的藥物被吐出，降低患者的順應(yīng)性。同時(shí)本復(fù)方制劑制備成口腔速溶膜劑型在現(xiàn)有技術(shù)中仍處于空白。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆制劑劑型設(shè)計(jì)缺陷，針對(duì)孕早期嘔吐患者的順應(yīng)性。本發(fā)明提出了一種琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜及其制備方法，以提高患者順應(yīng)性，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)口腔黏膜吸收藥物，實(shí)現(xiàn)胃前吸收，提高藥物生物利用度且減小制劑服用時(shí)的副作用。
技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述的發(fā)明目的，本發(fā)明的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜包括如下重量百分比的組分：
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特征在于，所述成膜材料還包括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、蟲膠、黃原膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、角叉菜膠、瓜爾膠、愛生蘭、普魯蘭、瓊脂中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特征在于，所述增塑劑選自聚乙二醇、甘油、甘油一酸酯、甘油二酸酯、丙二醇、聚山梨酯中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特征在于，所述吸收促進(jìn)劑選自苯扎氯銨、西吡氯銨、環(huán)糊精、依地酸、聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或任意組合；所述矯味劑選自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精、糖精鈉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、香精中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特征在于，所述其他輔料包括著色劑、抗氧劑、防腐劑和/或唾液刺激劑，其中所述著色劑選自二氧化鈦色素、色淀中的一種或其組合，抗氧劑選自丁羥茴醚、丁羥甲苯、依地酸二鈉、維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或任意組合，防腐劑選自苯甲酸鈉、山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯中的一種或任意組合，唾液刺激劑選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、甘露醇中的一種或任意組合。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特征在于，所述膜劑的厚度為10μm～100μm；優(yōu)選厚度為20μm～50μm。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特征在于，所述膜劑在37±1℃的模擬唾液中30秒內(nèi)能夠完全溶解，并釋放琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇。
所述的琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜劑，其特征在于，所述膜劑在口腔內(nèi)在小于10秒的時(shí)間內(nèi)可即刻溶解，并釋放琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇。
通過制備成速溶膜的溶解性能及膜的均勻性及拉伸性能篩選成膜材料及增速及；通過口腔速溶膜的溶出行為篩選吸收促進(jìn)劑；通過口腔速溶膜的口感篩選矯味劑。
另外，口腔速溶膜劑中琥珀酸多西拉敏的含量HPLC分析的過程如下：
流動(dòng)相：340mg磷酸氫鉀+150mg鹽酸三乙胺+150mg十二烷基硫酸鈉，加水63ml，加乙腈定容至100ml；
標(biāo)準(zhǔn)溶液配制：0.25mg/ml，采用0.1M鹽酸進(jìn)行溶解配制；
樣品配制：0.25mg/ml，采用0.1M鹽酸進(jìn)行溶解配制；
色譜條件：色譜柱4.6mm*15cm；檢測262nm，流速1.5ml/min。
口腔速溶膜劑中鹽酸吡哆醇的含量HPLC分析的過程如下：
流動(dòng)相：0.04％戊烷磺酸鈉溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至3.0)-甲醇(85∶15)；
標(biāo)準(zhǔn)溶液配制：0.1mg/ml，采用流動(dòng)相進(jìn)行溶解配制；
樣品配制：0.1mg/ml，采用流動(dòng)相進(jìn)行溶解配制；
色譜條件：色譜柱十八烷基鍵合硅膠；檢測291nm。
本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過將琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇制備成口腔速溶膜劑，提高了患者的順應(yīng)性。同時(shí)制備成口腔速溶膜劑在運(yùn)輸過程中較凍干口崩片更易實(shí)現(xiàn)。由于琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇在水中幾乎不溶，制備成口腔速溶膜，有利于促進(jìn)了藥物在體內(nèi)的吸收，提高了藥物的生物利用度，同時(shí)口腔黏膜吸收藥物，實(shí)現(xiàn)胃前吸收，大大降低藥物的副作用。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入羥丙甲纖維素，充分?jǐn)嚢枞芙獾玫搅u丙甲纖維素空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏和鹽酸吡哆醇并攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏和鹽酸吡哆醇的含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡后含藥膠液用刮刀均勻涂布于聚酯帶上，70～80℃加熱干燥，干燥后呈白色，韌性、強(qiáng)度稍差，無法成膜。
實(shí)施例2
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入羥丙甲纖維素，充分?jǐn)嚢枞芙獾玫搅u丙甲纖維素空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇并攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡后含藥膠液用刮刀均勻涂布于聚酯帶上，70～80℃加熱干燥，干燥后呈白色，韌性、強(qiáng)度稍差，無法成膜。
實(shí)施例3
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入羥丙甲纖維素，充分?jǐn)嚢枞芙獾玫搅u丙甲纖維素空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇并攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡后含藥膠液用刮刀均勻涂布于聚酯帶上，70～80℃加熱干燥，干燥后呈白色，韌性、強(qiáng)度稍差，無法成膜。
實(shí)施例4
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入明膠，60～70℃水浴充分?jǐn)嚢枞芙獾玫矫髂z空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇并攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡后含藥膠液用刮刀均勻涂布于聚酯帶上，70～80℃加熱干燥，切割成一定尺寸，得琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜。該膜呈黃色，柔韌，溶化時(shí)限為2s，入口即刻溶化，無粘稠感，口感良好。
實(shí)施例5
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入明膠、羥丙甲纖維素，60～70℃水浴充分?jǐn)嚢枞芙獾玫矫髂z空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇并攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡后含藥膠液用刮刀均勻涂布于聚酯帶上，70～80℃加熱干燥，切割成一定尺寸，得琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口溶膜。該膜呈黃色，柔韌，溶化時(shí)限為6s，入口即刻溶化，無粘稠感，口感良好。
實(shí)施例6
琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口腔速溶膜由以下組份配制而成，按1000片用量：
*處方中使用但在工藝過程中去除。
先將上述量的安賽蜜、甘油、黃原膠和聚山梨酯80加入到水溶液中，攪拌溶解后，加入明膠、，60～70℃水浴充分?jǐn)嚢枞芙獾玫矫髂z空白膠液，再加入琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇并攪拌至分散均勻得到琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇含藥膠液，在真空條件下攪拌脫泡，將脫泡后含藥膠液用刮刀均勻涂布于聚酯帶上，70～80℃加熱干燥，切割成一定尺寸，得琥珀酸多西拉敏-鹽酸吡哆醇口溶膜。該膜呈黃色，柔韌，溶化時(shí)限為5s，入口即刻溶化，無粘稠感，口感良好。
備注：口溶膜溶解時(shí)限測定方法
任取藥膜6片，每次取1片，輕輕置于37±1℃人工唾液中，靜置狀態(tài)下，觀察本品完全溶解的時(shí)間。
實(shí)施例7
口腔速溶膜劑中琥珀酸多西拉敏的含量HPLC分析的過程如下：
流動(dòng)相：340mg磷酸氫鉀+150mg鹽酸三乙胺+150mg十二烷基硫酸鈉，加水63ml，加乙腈定容至100ml；
標(biāo)準(zhǔn)溶液配制：0.25mg/ml，采用0.1M鹽酸進(jìn)行溶解配制；
樣品配制：0.25mg/ml，取實(shí)施例1的產(chǎn)品，采用0.1M鹽酸進(jìn)行溶解配制；
色譜條件：色譜柱4.6mm*15cm；檢測262nm，流速1.5ml/min。
實(shí)施例8
口腔速溶膜劑中鹽酸吡哆醇的含量HPLC分析的過程如下：
流動(dòng)相：0.04％戊烷磺酸鈉溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至3.0)-甲醇(85∶15)；
標(biāo)準(zhǔn)溶液配制：0.1mg/ml，采用流動(dòng)相進(jìn)行溶解配制；
樣品配制：0.1mg/ml，取實(shí)施例1的產(chǎn)品，采用流動(dòng)相進(jìn)行溶解配制；
色譜條件：色譜柱十八烷基鍵合硅膠；檢測291nm。
以上對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，不能被認(rèn)為用于限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。凡依本發(fā)明申請(qǐng)范圍所作的均等變化與改進(jìn)等，均應(yīng)仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內(nèi)。