本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及α-倒捻子素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，還涉及一種α-倒捻子素自微乳制劑，包括其制劑組成、制備方法及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種由自身免疫系統(tǒng)障礙導(dǎo)致的慢性炎癥性疾病。臨床表現(xiàn)為由免疫系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致的關(guān)節(jié)慢性炎癥浸潤，滑膜增生和骨質(zhì)侵蝕。RA直接的致殘率高，嚴(yán)重影響患者的勞動能力及生活質(zhì)量。該病全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1％。較高的發(fā)病率和致殘率對家庭和社會都造成了沉重的經(jīng)濟和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前RA的常規(guī)治療藥物包括甾體抗炎藥、非甾體抗炎藥和緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)，其中甾體和非甾體抗炎藥作為RA治療的一線用藥，合理使用可有效緩解各種臨床癥狀，如疼痛、晨僵、活動限制等，但長期使用伴隨一定的副作用，且不能遏制病情的發(fā)展。DMARD是RA治療的重要藥物，大部分DMARD可通過下調(diào)異常激活的免疫功能，實現(xiàn)對后續(xù)病理過程干預(yù)，產(chǎn)生積極的治療效果。但該類藥物治療窗口窄，毒副作用明顯，安全性較差，且對關(guān)節(jié)保護作用甚微，在長期的治療中，后期收效不佳。近年來生物療法蓬勃發(fā)展，然而該方案成本高，且長期使用的安全性和有效性仍有待進一步驗證，短期推廣應(yīng)用面臨諸多困難。

鑒于以上現(xiàn)狀，新型抗風(fēng)濕藥物的開發(fā)迫在眉睫。傳統(tǒng)植物藥作為常規(guī)藥物的替代治療方案長期存在。山竹是南亞地區(qū)重要的熱帶水果，其肥厚的果皮在當(dāng)?shù)乇划?dāng)作解熱鎮(zhèn)痛及抗感染藥物廣泛使用，其中主要的活性成分是α-倒捻子素(MG)。MG生理活性廣泛，具有良好的抗氧化、抗癌(細(xì)胞毒)、抗炎、抗過敏、抗微生物、抗寄生蟲、抗阿爾茨海默病、減肥等多種顯著的藥理活性，但未有研究揭示其在RA治療領(lǐng)域潛在的應(yīng)用價值。MG顯著的抗炎活性一直以來受到持續(xù)的關(guān)注，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)它對多種細(xì)胞在炎癥誘導(dǎo)因素下出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)出良好的抑制作用，且上述作用與游離MG及其II相代謝產(chǎn)物在細(xì)胞中的濃度呈現(xiàn)正相關(guān)性，提示高濃度的組織分布有利于其藥效的發(fā)揮。但是，由于該物質(zhì)口服利用率低，且注射給藥消除半衰期短，這些問題限制了其藥用價值的充分發(fā)揮和深入的開發(fā)應(yīng)用，亟待解決。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：為臨床治療RA提供新的用藥選擇，本發(fā)明公開了MG在RA治療的中的應(yīng)用；為解決MG的成藥性缺點，本發(fā)明還公開了一種α-倒捻子素自微乳制劑(MG-SME)，以及MG-SME的制備方法，并公開了其在RA治療的中的應(yīng)用。

技術(shù)方案：為了彌補現(xiàn)有治療方案中存在的不足，本發(fā)明公開了MG在醫(yī)學(xué)上的一種新用途，即MG在RA治療的中的應(yīng)用。本發(fā)明針對現(xiàn)有治療方案的缺點，提供一種新型安全、有效的RA治療天然活性成分MG，其原料來源廣，應(yīng)用成本低。本發(fā)明所述的MG對大鼠佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(AA)的體內(nèi)療效顯著，表現(xiàn)出抗炎、免疫調(diào)節(jié)和關(guān)節(jié)保護等多重活性。與目前主流DMARD來氟米特(LEF)相比，MG安全性好，無明顯的肝腎毒性和骨髓抑制作用，且通過抑制滑膜血管新生和纖維增生，有效地控制了滑膜對軟骨的侵蝕，體現(xiàn)出優(yōu)于LEF的關(guān)節(jié)保護作用。

本發(fā)明還公開了一種α-倒捻子素自微乳制劑(MG-SME)，按體積計算，包括10-30％的油相，70-90％的表面活性劑混合物；MG的濃度為40mg/mL以內(nèi)。MG-SME組成合理，輔料安全性好，可以有效改善MG的藥代動力學(xué)缺陷，優(yōu)化組織親和力和靶向性，克服了該化合物固有的成藥性缺陷，提高了體內(nèi)療效。本發(fā)明所述的MG-SME載藥體系在水中分散良好且穩(wěn)定。相對于MG的懸濁液(MG-SP)，MG-SME可顯著提高血藥濃度和生物利用度，增加MG在免疫器官中的分布。并且，該體系的載藥量高，MG最高加載量可達(dá)40mg/ml，可以有效應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。

進一步的，上述的MG-SME，所述表面活性劑混合物包括乳化劑和助乳化劑，其中乳化劑為助乳化劑的1-3倍。乳化劑和助乳化劑比例合理，易形成自微乳，體系的穩(wěn)定性高，載藥量高。

進一步的，上述的MG-SME，所述油相包括肉豆蔻酸異丙酯和油酸，其中，按體積計算，所述油酸占油相的10-50％。油相的組分合理，體系的穩(wěn)定性高，載藥量高。

進一步的，上述的MG-SME，所述肉豆蔻酸異丙酯和油酸的體積比為3:1。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方式，上述的組分構(gòu)成的油相體系的穩(wěn)定性最好，且載藥量最高。

進一步的，上述的MG-SME，所述乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油，所述助乳化劑為乙醇。該體系制備方便，且應(yīng)用成本低。

進一步的，上述的MG-SME，所述聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的比例為2:1。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方式，上述的組分構(gòu)成的乳化劑和助乳化劑體系的穩(wěn)定性最好。

本發(fā)明還公開了一種α-倒捻子素自微乳制劑(MG-SME)的制備方法，所述油相、表面活性劑混合物和MG混合均勻，得所述MG-SME。本發(fā)明所述的MG-SME的制備方法，工藝簡單易行，生產(chǎn)效率高，應(yīng)用成本低，操作簡單、易于實現(xiàn)。

進一步的，上述的MG-SME制備方法，所述油相、表面活性劑混合物和MG于25-35℃、200-400rpm的條件下攪拌5-20min，得所述MG-SME。制備條件溫和，工藝簡單。

本發(fā)明還公開了α-倒捻子素自微乳制劑(MG-SME)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方面的應(yīng)用。MG-SME有效地克服MG的藥代動力學(xué)固有缺陷，優(yōu)化了組織親和力和靶向性。由于該體系提高了MG的血藥濃度和生物利用度，并增加了其在免疫器官中的分布，進而表現(xiàn)出更為出色的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果。具體而言，MG-SME的免疫抑制和關(guān)節(jié)保護活性明顯優(yōu)于對照的懸濁液，展現(xiàn)出極高后續(xù)的應(yīng)用價值和潛力。

有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1.MG作為天然的活性單體成分，在山竹果實的非食用部位中含量豐富，經(jīng)濟成本低。MG以滑膜組織為主要作用部位，產(chǎn)生關(guān)節(jié)保護作用，進而可應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)的臨床治療。其中其對于滑膜組織產(chǎn)生的抑制炎癥浸潤、血管新生和纖維增殖與關(guān)節(jié)保護作用密切相關(guān)，在此基礎(chǔ)上實現(xiàn)對關(guān)節(jié)炎癥狀的有效控制。MG相對于目前常規(guī)的藥物，具有毒性低，多靶點的優(yōu)點，相對于陽性藥LEF，能更有效地保護關(guān)節(jié)，從而在長期治療中，能更有效地遏制疾病的進程。

2.MG-SME的制劑構(gòu)成合理。本發(fā)明采用綠色環(huán)保的制劑輔料，成功制備MG-SME，得到均勻的熱力學(xué)穩(wěn)定分散系。該載藥體系載藥量高，可大幅促進原藥的吸收，提高了生物利用度，并優(yōu)化了組織分布特性，從而產(chǎn)生更為顯著的體內(nèi)療效，達(dá)到增效的制劑目標(biāo)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述的MG-SME的三元相圖；

圖2為本發(fā)明所述實施例1中的MG-SME分散于水后的粒徑分布及形態(tài)特征圖；

圖3為本發(fā)明大鼠血漿中MG的濃度變化圖；

圖4為本發(fā)明AA大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)及足容積變化趨勢圖；

圖5為本發(fā)明不同治療方案對AA大鼠關(guān)節(jié)影響圖，其中a-e分別表示模型、空白、MG-SME、MG-SP和LEF組(上，足形態(tài)圖；下，足DR透射圖)；

圖6為本發(fā)明大鼠血清中主要促炎細(xì)胞因子水平圖；

圖7為本發(fā)明MG對T細(xì)胞亞群影響圖；

圖8為本發(fā)明治療對AA大鼠關(guān)節(jié)病理結(jié)構(gòu)變化的影響圖，其中，上，皮下結(jié)構(gòu)，豎直箭頭：風(fēng)濕結(jié)節(jié)，水平箭頭：肉芽腫；中，滑膜形態(tài)，水平箭頭：血管新生；下，軟骨結(jié)構(gòu)，水平箭頭：軟骨侵蝕，豎直箭頭：血管翳；a-e分別表示模型，空白，MG-SME，MG-SP和LEF組。

具體實施方式

下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發(fā)明，這些實施例只是為了說明問題，并不是一種限制。

實施例1

制劑優(yōu)化

在繪制三元相圖之前首先測定MG在不同介質(zhì)的溶解度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在豆蔻酸異丙酯、PEG-400和乙醇中的溶解性能良好，而主要乳化劑性能類似。但是單純的豆蔻酸異丙酯油相難以實現(xiàn)自組裝形成微乳。多次嘗試后發(fā)現(xiàn)，以豆蔻酸異丙酯+油酸(3:1)為油相，聚氧乙烯蓖麻油為乳化劑，乙醇為助乳化劑可實現(xiàn)較大的自乳化范圍。

基于以上基本配方，將乳化/助乳化劑(Km)按照7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5和1:6的比例預(yù)先配制成混合物，而后在其中加入不同比例的油相，采用磁力攪拌器混合均勻。隨后以100倍量的水充分稀釋混勻，觀察是否形成微乳，借以確定自微乳區(qū)域。微乳形成的考察指標(biāo)包括相分離、透明度和流動性等。結(jié)果表明當(dāng)Km值在3-1的區(qū)間內(nèi)，較易形成自微乳，而油相比例的增加，體系的穩(wěn)定性不斷下降。

為進一步優(yōu)化制劑組成，我們采用正交實驗法對Km值，油相比例和載藥濃度進行研究。實驗采用L9(3⁴)正交試驗表，結(jié)果采用包封率和粒徑綜合評價，具體實驗安排和結(jié)果見表1。

其中，自微乳的表征檢測方法：

1)包封率測定

取葡聚糖凝膠G-50適量，采用純水預(yù)先溶脹24h，并加熱至充分溶脹。將溶脹的凝膠填充于5ml注射器改裝的微柱，以1500rpm轉(zhuǎn)速離心脫水。將已知濃度的MG-SME以水充分稀釋，吸取100μl，上樣于微柱之上，以水淋洗，并采用離心法加速洗脫。收集洗脫液，加入等量甲醇破乳。樣本中的MG采用HPLC-UV法測定，主要色譜條件為：C18色譜柱，90％甲醇洗脫，流速1ml/min，檢測波長317nm。

2)粒徑分布測定及形態(tài)觀察

將MG-SME以水預(yù)先稀釋，所得微乳粒徑采用激光散射儀測定。微乳的形態(tài)采用透射電鏡(TEM)予以觀察，簡要步驟如下。將微乳體系滴一滴至碳膜銅網(wǎng)上，并保持2min保證銅網(wǎng)充分吸附微乳，后用濾紙吸干多余液體。自然陰干后上機檢測觀察。

對結(jié)果的直觀和方差分析發(fā)現(xiàn)，藥物濃度對MG-SME的粒徑影響較大，而包封率則主要受到Km和載藥濃度的影響(表2)，在合理范圍內(nèi)油相比例對兩者影響均不明顯。根據(jù)正交實驗結(jié)果，A₃B₁C₁為理論最優(yōu)制劑，但過高的乙醇濃度會導(dǎo)致體系長期儲存穩(wěn)定性下降，而適當(dāng)增加油相比例，可有效地提高載藥量，因此選擇A₂B₂C₁為優(yōu)化制劑。

表1正交實驗設(shè)計和結(jié)果

A，B和C分別代表Km，油相/表面活性劑混合物和α-倒捻子素濃度(mg/ml)

表2正交分析結(jié)果

A，B和C分別代表Km，油相/表面活性劑混合物和α-倒捻子素濃度(mg/ml)

因此，本發(fā)明的最優(yōu)的一種用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的MG-SME，其制備方法，包括以下步驟：量取豆蔻酸異丙酯和油酸按照3:1的比例預(yù)先充分混合均勻，得到油相；將聚氧乙烯蓖麻油和乙醇按照2:1的比例預(yù)混合，得表面活性劑混合物。精密稱取MG 400mg，加入3ml的油相及7ml表面活性劑混合物，在30℃下，以磁力攪拌器以300rpm的速度攪拌混合10min，直至形成均一、透明、粘稠的黃色液體，即得MG-SME。

實施例2

一種用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的MG-SME，其制備方法，包括以下步驟：量取豆蔻酸異丙酯和油酸按照1:1的比例預(yù)先充分混合均勻，得到油相；將聚氧乙烯蓖麻油和乙醇按照3:1的比例預(yù)混合，得表面活性劑混合物。精密稱取MG 80mg，加入1ml的油相及9ml表面活性劑混合物，在25℃下，以磁力攪拌器以200rpm的速度攪拌混合15min，直至形成均一、透明、粘稠的黃色液體，即得MG-SME。

實施例3

一種用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的MG-SME，其制備方法，包括以下步驟：量取豆蔻酸異丙酯和油酸按照9:1的比例預(yù)先充分混合均勻，得到油相；將聚氧乙烯蓖麻油和乙醇按照1:1的比例預(yù)混合，得表面活性劑混合物。精密稱取MG 200mg，加入5ml的油相及5ml表面活性劑混合物，在35℃下，以磁力攪拌器以400rpm的速度攪拌混合5min，直至形成均一、透明、粘稠的黃色液體，即得MG-SME。

由于實施例1是本發(fā)明的最優(yōu)實施例，因此對制備的MG-SME進行相關(guān)性能檢測。

1、MG-SME的表征檢測

檢測發(fā)現(xiàn)制備所得MG-SME分散于水形成的微粒平均粒徑為24.6nm，PDI為0.093；在TEM觀察中，微粒呈現(xiàn)出單層膜狀結(jié)構(gòu)的球形囊泡狀結(jié)構(gòu)(圖2)。上述表征結(jié)果表明，這一體系粒徑分布均一，且符合自微乳的各項要求。

2、MG-SME的藥代動力學(xué)及組織分布特征

1)藥代動力學(xué)研究

將體重220g左右的20只SD大鼠(雌雄各半)隨機分入MG-SME和MG-SP(MG以少量乙醇溶解，加入0.5％CMC-Na溶液混合，濃度為8mg/ml)灌胃組。適應(yīng)性飼養(yǎng)后按照分組要求給藥，并按照預(yù)先設(shè)計方案在不同時間點通過眼眶靜脈連續(xù)取血，每次0.5ml。采集的血樣收集入肝素鈉化離心管，離心分離血漿，吸取200μl血漿加入800μl色譜純甲醇，混勻后高速離心收集上清液，采用HPLC-UV檢測MG濃度。結(jié)果表明，MG-SME加速了藥物的消化道吸收，將T_max由40min提前至20min，同時峰濃度由734.1ng/ml提高到8066.9ng/ml，AUC達(dá)到MG-SP組的4.75倍(圖3)。以上結(jié)果說明MG-SME顯著促進了MG的吸收，提高了口服生物利用度。

2)組織分布研究

選取體重25g左右DBA/1的小鼠(雌雄各半)隨機分為MG-SME和MG-SP灌胃組，每組10只。適應(yīng)性飼養(yǎng)后按照分組要求給藥，給藥2.5h后，脫頸處死，隨即解剖，采集組織樣本并稱重。每個組織取200mg樣本，加入1％的吐溫80溶液，高速勻漿至均勻。高速離心后取上清液200μl加入800μl色譜純甲醇，混勻后高速離心收集上清液，采用HPLC-UV檢測MG濃度。實驗結(jié)果表明，總體而言MG在兩組動物體內(nèi)的組織分布特征類似，但SME載藥體系顯著提升了MG在脾和肺中的分布濃度。作為重要的免疫器官，MG在脾中的分布差異可能與兩者的體內(nèi)藥效有密切的關(guān)聯(lián)性。

表3 MG在小鼠組織分布結(jié)果

3、MG及MG-SME對AA大鼠的治療作用評價

1)大鼠AA模型的制備及給藥

將體重180g左右的SD雄性大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7d后，在右后足的足墊部位皮內(nèi)注射完全弗氏佐劑(含滅活卡介苗20mg/ml)100μl。隨后將其分為MG-SME組(50mg/kg/d)、MG-SP組(50mg/kg/d)、模型組和陽性藥組(LEF片加入少量水充分研磨，逐步加入0.5％CMC-Na溶液，得10mg/ml的懸濁液，10mg/kg/d)，每組8只，在造模第二天予以相應(yīng)藥物治療。同時隨機選取另外8只大鼠作為空白對照，每日同步灌胃0.5％CMC-Na溶液1.5ml。

2)臨床癥狀評估

在成功造模并給藥后，定期測定大鼠的足腫脹和體重。大鼠的足腫脹程度采用排水法測定。關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度和病情進展采用關(guān)節(jié)炎指數(shù)來評價。根據(jù)腫脹程度，將每足評分為0-4，總分最高為16分。處死前一天，對實驗動物的右后足拍攝DR透射片，評價關(guān)節(jié)病變程度。

3)解剖指數(shù)測定

實驗周期結(jié)束后，所有動物采用水合氯醛麻醉并解剖處死。采用腹主動脈取血，血液采用肝素鈉抗凝采血管和促凝血采血管分別采集，采集后用于全血細(xì)胞計數(shù)、T細(xì)胞分型分析(流式細(xì)胞術(shù)法)和制備血清。組織和器官迅速采集并稱重，用于計算內(nèi)臟指數(shù)(組織重/體重)。

4)血液指標(biāo)分析

抗凝的全血分別用于全血細(xì)胞計數(shù)及T細(xì)胞分型分析。全血細(xì)胞計數(shù)采用全自動血細(xì)胞分析儀分析，T細(xì)胞分型分析采用流式細(xì)胞術(shù)，CD3、CD4、CD8抗體分別采用FITC、APC和PE標(biāo)示。血清中TNF-α、IL-1β采用ELISA法測定，NAG、ALP、AST、ALT、Cr和BUN采用微板比色法測定。

5)病理切片分析

將經(jīng)過福爾馬林浸泡固定的組織采用固體石蠟包埋，采用連續(xù)切片機切成5μm的薄片(關(guān)節(jié)在包埋前采用EDTA脫鈣處理2周)，采用蘇木精-伊紅染色后裝片并封片固定，隨后顯微觀察。

6)治療對AA大鼠臨床指標(biāo)的影響

MG對AA大鼠的足腫脹和關(guān)節(jié)炎指數(shù)具有顯著的抑制作用?？傮w而言，相對于LEF，MG的抗炎作用針對佐劑誘發(fā)的急性炎癥快速和有效，但對免疫激活誘發(fā)的激發(fā)炎癥和腫脹的治療作用較弱(圖4)，在此過程中MG-SME的療效始終優(yōu)于MG-SP。MG對AA大鼠的足活動功能具有良好的保護作用。DR片檢查發(fā)現(xiàn)，AA大鼠普遍出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨侵蝕和融合，LEF對這一病理現(xiàn)象作用有限，而MG對關(guān)節(jié)具有顯著的保護作用，體現(xiàn)出優(yōu)于對照藥的顯著優(yōu)勢(圖5)。

7)治療對主要臟器重量的影響

通過對主要臟器、組織進行稱重計算，發(fā)現(xiàn)治療對肝、脾、肺、胸腺和足的重量影響較大。陽性藥顯著減輕腫脹的后足重量，并對胸腺具有顯著的抑制作用，同時引起明顯的肝臟腫大。MG總體而言對于足重和胸腺均具有抑制作用，而MG對于脾的抑制作用則更為突出和明顯，體現(xiàn)出優(yōu)于MG-SP的組織靶向性。上述數(shù)據(jù)表明MG和LEF均有不同程度的免疫抑制活性。

表4主要內(nèi)臟和組織的重量指數(shù)

顯著性差異：相對于模型組，^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001；相對于LEF組，^##p＜0.01，^###p＜0.001；相對于MG-SME組，

8)治療對血液指標(biāo)的影響

MG和LEF對AA大鼠的炎癥血象具有明顯的改善作用，主要表現(xiàn)為對總白細(xì)胞和各型白細(xì)胞絕對數(shù)量的抑制(表5)。治療過程中，MG-SP療效甚微，再次體現(xiàn)出MG-SME的劑型優(yōu)勢。血清中主要促炎細(xì)胞因子水平經(jīng)過3種方案的治療也得到恢復(fù)性下調(diào)，其中MG-SME對于IL-1β的下調(diào)作用明顯優(yōu)于陽性藥，顯示出強大的抗炎活性(圖6)。

表5大鼠全血細(xì)胞分型計數(shù)

顯著性差異：相對于模型組，^*p＜0.05，^***p＜0.001；相對于LEF組，^#p＜0.05，^###p＜0.001

T細(xì)胞亞群分布實驗表明LEF對CD3⁺細(xì)胞具有極顯著的抑制作用，而MG的活性較弱，尤其MG-SP對該細(xì)胞比例基本無明顯影響。LEF通過抑制CD8⁺比例，顯著升高CD4⁺/CD8⁺比值(圖7)。MG-SME對這一比值具有類似但較弱的影響。上述結(jié)果表明，SME體系可通過改變MG組織親和力特征，增強免疫調(diào)節(jié)能力。

9)MG對AA大鼠關(guān)節(jié)的保護作用

病理切片檢查發(fā)現(xiàn)，AA大鼠的關(guān)節(jié)存在顯著的損傷，主要表現(xiàn)為皮下有明顯的風(fēng)濕結(jié)節(jié)，滑膜組織中存在大量新生血管、炎癥浸潤和纖維增生，而軟骨層有血管翳生成，同時伴有炎癥浸潤和侵蝕。LEF對炎癥及風(fēng)濕結(jié)節(jié)具有良好的治療效果，但對滑膜和軟骨的病理變化作用不明顯。MG相對于LEF顯著的優(yōu)勢在于其有效地改善了關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)的破壞癥狀(圖8)。

以上所述僅是發(fā)明的幾個實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。