本發(fā)明是作為將無定形磷酸鈣遞送到牙齒的來源的口腔護(hù)理制劑領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及提供無定形磷酸鈣的來源的雙組分增白凝膠或涂膜(varnish)。
背景技術(shù)：
：磨蝕在齒系長(zhǎng)期健康的管理中變得重要。牙齒結(jié)構(gòu)的去礦化導(dǎo)致齲齒、蛀壞的牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)和/或牙釉質(zhì)及牙齒敏感性。這可以由包括漂白劑的侵襲性氧合作用的多種因素造成。與牙釉質(zhì)和牙骨質(zhì)不同，牙本質(zhì)被眾多小管貫穿。因?yàn)橛袡C(jī)基質(zhì)的存在、更開放的空間小管和更容易離子擴(kuò)散進(jìn)入，牙本質(zhì)易發(fā)生快速去礦化。小管壁由牙本質(zhì)的鈣化基質(zhì)構(gòu)成，且小管空間填充有源自牙髓組織液(牙本質(zhì)液體)和血清的流體?；|(zhì)礦物主要由鈣磷酸鹽：羥基磷灰石構(gòu)成，其在中性和堿性pH下溶解很差，而在酸性條件下逐漸更加可溶。理想地，牙本質(zhì)小管具有天然形成的釉料填料(smearplug)。牙本質(zhì)超敏感性在釉質(zhì)或牙本質(zhì)損失時(shí)產(chǎn)生。在發(fā)生損失時(shí)，施加到牙本質(zhì)的刺激可以增加牙本質(zhì)小管流體在小管內(nèi)的流動(dòng)。填充狹窄的牙本質(zhì)小管的流體使得冷刺激、觸覺刺激、蒸發(fā)刺激和滲透刺激能夠以流體移動(dòng)的形式經(jīng)牙本質(zhì)傳遞到牙髓。作為刺激神經(jīng)纖維的結(jié)果，這種牙本質(zhì)液體的移動(dòng)被感知為短持續(xù)時(shí)間的銳痛。這對(duì)牙髓產(chǎn)生壓力，導(dǎo)致神經(jīng)末梢的細(xì)胞膜變形。牙骨質(zhì)比牙釉質(zhì)更容易產(chǎn)生裂口，并且這直到發(fā)生牙齦退縮和根部表面暴露于口部環(huán)境時(shí)才可能發(fā)生。牙骨質(zhì)的損失可由齲齒、酸性試劑、劇烈擦刷、研磨性牙膏、牙醫(yī)或保健醫(yī)生在牙科診所進(jìn)行的過程造成。盡管通常認(rèn)為用過氧化物凝膠進(jìn)行活髓漂白是安全和有效的，但短暫的牙齒超敏性是這種處理的常見的、令人不快的副作用。漂白相關(guān)的牙齒敏感性的病因?qū)W沒有充分理解也不容易測(cè)量。根據(jù)流體動(dòng)力模型，引入到口腔環(huán)境中的過氧化物溶液接觸可得的牙本質(zhì)表面并且引起成牙本質(zhì)細(xì)胞突的回縮，導(dǎo)致牙本質(zhì)小管內(nèi)部的快速流體移動(dòng)。這最終體現(xiàn)為在牙髓周緣的機(jī)械性感受器的刺激。結(jié)果，患者可以在這樣的牙齒暴露于冷或壓力或者甚至在它們處于休息時(shí)，感覺到臨床上明顯的疼痛感覺。為了減輕漂白過程期間的這種不適感，制造商使用硝酸鉀作為脫敏劑。然而，這沒有提供任何延長(zhǎng)的作用。針對(duì)牙齒敏感性的許多市場(chǎng)產(chǎn)品包含如氟離子、生物玻璃、酪蛋白磷光體肽、草酸鉀等的試劑。氟離子的使用使得產(chǎn)品略微不穩(wěn)定和減慢作用，并且可以造成明顯的牙齒變色?；谘栏嗟拿撁舻妮^新途徑可以使用無定形磷酸鈣(ACP)。這最初是由美國(guó)牙科協(xié)會(huì)基金會(huì)開發(fā)用來使牙齒重礦化和逆轉(zhuǎn)早期牙釉質(zhì)齲壞。ACP通過使磷酸鈣晶體快速沉淀到表面上和牙本質(zhì)小管內(nèi)部而快速閉塞牙本質(zhì)小管。它可能還具有使神經(jīng)末梢直接去極化的能力，然而這尚未得到證實(shí)。無定形磷酸鈣(ACP)相是生物有機(jī)體中磷酸鈣礦物質(zhì)最常見的形式之一。在口腔條件下，除了高度酸性的磷酸二氫鈣以外，APC在所有鈣磷酸鹽中具有最高的形成和溶解速率。APC相是通過沉淀制備多種鈣磷酸鹽的中間相。ACP遞送可以涉及阻止鈣與磷組分在施用之前彼此反應(yīng)的兩相遞送系統(tǒng)。當(dāng)混合兩種鹽時(shí)，它們?cè)谘例X表面上快速形成無定形磷酸鈣。這種沉淀的ACP然后可以容易地溶解到唾液中并可用于牙齒重礦化。這方面的背景參考文獻(xiàn)是WO2006/053207。此處公開了一種雙組分牙齒增白系統(tǒng)。其中組分之一包含至少一種過氧化物，且另一個(gè)組分包含含有至少一種過渡金屬鹽的活化劑凝膠?；罨瘎┠z催化該過氧化物的分解。所述系統(tǒng)可以包括ACP的前體，藉此鈣離子源存在于組分之一中，而磷離子源存在于另一組分中。已知離子(例如，鈣離子，優(yōu)選鈣和磷酸根離子)釋放到口腔環(huán)境中增強(qiáng)牙齒結(jié)構(gòu)的自然重礦化能力。據(jù)信增強(qiáng)的重礦化對(duì)于傳統(tǒng)牙科恢復(fù)方法是有用的補(bǔ)充，甚至是替代。重礦化牙本質(zhì)以堵塞小管是治療暴露根部中的牙本質(zhì)超敏性的理想方式。為了在臨床上實(shí)用，治療必須快速重礦化。在此，使用更高濃度的鈣與磷酸根以提高離子擴(kuò)散速率，因而提高重礦化速率。牙齒增白產(chǎn)品(例如WO2006/053207中公開的)的缺陷是它們含有相對(duì)低濃度的ACP前體，以及因而重礦化過程和牙本質(zhì)小管的堵塞需要相對(duì)長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。然而，僅僅提高前體濃度以提高反應(yīng)速率并不是簡(jiǎn)單的，因?yàn)檫@導(dǎo)致磷酸鈣晶體形成和沉淀，而不提供無定形磷酸鈣的任何益處。因此，提供使得能夠增加ACP前體的濃度，但不會(huì)快速結(jié)晶的制劑是期望的。而且，前述
背景技術(shù)：
涉及基于凝膠的系統(tǒng)。能夠通過涂膜型系統(tǒng)(優(yōu)選牙齒增白涂膜)提供ACP(特別是以相對(duì)高的濃度)也將是期望的。雖然基于凝膠的系統(tǒng)完全可以是基于水的，但涂膜系統(tǒng)通常是基于乙醇或者其他可蒸發(fā)無水載體液體。特別是從這樣的溶劑，原位形成的ACP將易于過早沉淀，或者甚至結(jié)晶。因此，提供包含ACP前體但不導(dǎo)致ACP過早沉淀的基于乙醇的涂膜制劑，而且優(yōu)選在ACP前體濃度增加的情況下，是期望的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了更好地解決前述需要中的一個(gè)或多個(gè)，本發(fā)明在一個(gè)方面提供一種口腔健康護(hù)理系統(tǒng)，其包括用于遞送無定形磷酸鈣的組分，其中第一組分包含鈣鹽，第二組分包含選自正磷酸和磷酸鹽的磷離子源，所述兩組分包含含有極性溶劑的液體載體，其中所述組分之一或二者包含一種或多種氨基酸。在另一方面，本發(fā)明涉及一種或多種氨基酸作為無定形磷酸鈣的抗結(jié)晶劑的用途，該無定形磷酸鈣因?yàn)槭拱}鹽的組合物與包含選自正磷酸和磷酸鹽的磷離子源的組合物組合而在受試者的口腔中形成，所述組合物包含選自水、乙醇及其混合物的液體載體，其中所述一種或多種氨基酸存在于所述組合物中。具體實(shí)施方式廣義上講，本發(fā)明是基于明智地認(rèn)識(shí)到氨基酸能夠阻止磷酸鹽在口腔環(huán)境中原位形成時(shí)的快速結(jié)晶。所述原位形成以及由此形成的無定形磷酸鈣(ACP)的有益效果已經(jīng)在本領(lǐng)域中充分證實(shí)。參見，尤其是，涉及ACP在牙科護(hù)理中的可能益處的以下文獻(xiàn)：Yates等，(1998)，JournalofClinicalPeriodontology25:687-692；Giniger等，2005，TheJournaloftheAmericanDentalAssociation136:383-392；Tung等，(1993)，JournalofEndodontics19:383-387。應(yīng)注意到，本發(fā)明特別涉及包含在不同的組分中的鈣離子源和磷離子源的口腔健康護(hù)理系統(tǒng)。這不與其中APC本身存在并且在其中可以為穩(wěn)定形式的可能存在的組合物相混淆。參見，例如US2006/292092，其中穩(wěn)定的ACP作為固定組分存在。穩(wěn)定的ACP由此實(shí)際上是改性ACP(例如，金屬或硅改性的)。本發(fā)明所解決的技術(shù)問題特別涉及使兩個(gè)液體組分結(jié)合而原位形成APC所引起的ACP結(jié)晶。這個(gè)問題特別是在期望能夠提供增加量的ACP的情況下發(fā)揮作用。而且，在基于乙醇的制劑中，從前體組合物有效遞送ACP到口腔甚至是更加強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)。本發(fā)明在一個(gè)方面是用于口腔健康護(hù)理的系統(tǒng)。術(shù)語系統(tǒng)表明本發(fā)明在一些實(shí)施方式中不表現(xiàn)為單一組合物，而是部件套裝，更具體地包括至少兩個(gè)組分(有時(shí)也表示為“相”)。這些組分在一起充當(dāng)APC的來源。優(yōu)選地，所述口腔健康護(hù)理系統(tǒng)是用于遞送無定形磷酸鈣，優(yōu)選遞送到口腔，例如遞送到牙齒。這包括提供溶液中的鈣離子和磷離子。在下文中，這些組分有時(shí)表示為“鈣組分”(即，包含鈣離子源的組分)和“磷組分”(即，包含選自正磷酸和磷酸鹽的磷離子源的組分)。該組分包含含有極性溶劑(包括極性溶劑的混合物)的液體載體。已知極性溶劑以不同方式分類。本文采用基于介電常數(shù)的分類法。極性溶劑包括極性非質(zhì)子溶劑和極性質(zhì)子溶劑。用于本發(fā)明的優(yōu)選溶劑是極性質(zhì)子溶劑。特別令人感興趣的極性質(zhì)子溶劑選自水、乙酸、C2-C10一元醇、C2-C10多元醇及其混合物。適合的醇的實(shí)例包括乙醇、正丙醇和異丙醇及其組合。在特別令人感興趣的實(shí)施方式中，乙酸用作助溶劑，即，優(yōu)選與一種或多種其他溶劑組合。鈣組分優(yōu)選包含0.01至50重量％的鈣鹽。適合的鈣離子源包括但不限于硝酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乙酸鈣。特別令人感興趣的鈣源是硝酸鈣。鈣組分可以例如含有溶解于溶液(例如水)中的鈣鹽。磷組分優(yōu)選包含0.1至20重量％的量的磷源。適合的磷酸鹽源選自正磷酸和磷酸鹽。正磷酸(也稱為磷(V)酸)的分子式為H3PO4。磷酸鹽是正磷酸的鹽。這些鹽可以是單堿價(jià)的(H2PO4-鹽，優(yōu)選磷酸二氫鈉)、二堿價(jià)的(HPO4＝鹽，即磷酸氫二鈉)或三堿價(jià)的(PO43-鹽)。其他磷酸鹽源包括焦磷酸四鉀或焦磷酸鈉。通常在不削弱制劑中其他組分的活性的情況下可以使用任何磷酸鹽源。磷酸鹽還可以起到調(diào)節(jié)組合物的pH的作用。還可以使用其他堿金屬和堿土金屬磷酸鹽，如鉀磷酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選源是正磷酸。這種選擇偏離了磷酸鹽源應(yīng)當(dāng)自身是磷酸鹽的普遍看法，并且它已經(jīng)證明非常有效地發(fā)揮作用。磷組分可以例如含有溶解于溶液(例如水)中的磷酸鹽。在本發(fā)明的系統(tǒng)的所有組分中，可以各自獨(dú)立地使用鈣源的混合物、磷酸鹽源的混合物和氨基酸的混合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)提供比現(xiàn)有商業(yè)系統(tǒng)更高濃度的ACP。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種氨基酸存在于鈣組分中，或者磷組分中，或者這些組分二者中。優(yōu)選地，氨基酸存在于磷組分中。在令人感興趣的實(shí)施方式中，酸性或中性氨基酸存在于磷組分中。氨基酸是技術(shù)人員已知的。氨基酸是帶有氨基基團(tuán)(例如，NH2)與羧酸基團(tuán)(-COOH)二者的有機(jī)化合物，并且根據(jù)它們的側(cè)鏈進(jìn)一步區(qū)分。堿性氨基酸定義為在中性pH(即，pH7)下具有堿性側(cè)鏈的氨基酸。相應(yīng)地，酸性氨基酸在中性pH下具有酸性側(cè)鏈，和中性氨基酸在中性pH下具有中性側(cè)鏈。包括天然以及非天然氨基酸，但優(yōu)選天然氨基酸。優(yōu)選堿性氨基酸。優(yōu)選地，這些是天然氨基酸，即，用于本發(fā)明的氨基酸優(yōu)選選自精氨酸(Arg)、賴氨酸(Lys)、組氨酸(His)及其混合物。氨基酸例如是非磷酸化的。氨基酸例如不攜帶羥基?；诎被岬慕M分的總重量和/或基于組分共同的總重量，一種或多種氨基酸以0.5重量％至10重量％，優(yōu)選2重量％至8重量％范圍內(nèi)的量存在于組合物中。組分任一或二者或者本發(fā)明的系統(tǒng)任選地包括的任何另外的組分可以具有存在的其他口腔護(hù)理活性劑。這樣的試劑優(yōu)選選自牙齒增白劑、抗菌斑劑、抗牙石劑、抗齦炎劑、抗菌劑、抗齲齒劑及其組合。優(yōu)選的抗齲齒劑是氟離子。氟離子可以提供為單獨(dú)組分，但優(yōu)選包含在鈣組分或磷組分中。最優(yōu)選地，氟離子存在于磷組分中。適合的氟離子源包括氟化鈉、氟化亞錫、單氟磷酸鈉、鋅氟化銨、錫氟化銨、氟化鈣、鈷氟化銨、氟化鉀、氟化鋰、氟化銨、鋅氟化銨、錫氟化銨、氟化鈣、鈷氟化銨、水溶性氫氟化胺或其混合物。含氟組分優(yōu)選包含按總系統(tǒng)重量計(jì)至少0.001％，更優(yōu)選0.01至12％，和最優(yōu)選0.1至5％的量的氟離子源。組分任一或二者中可以包含的其他可能的口腔健康護(hù)理活性劑是例如抗菌劑。這些包括例如酚醛類和水楊酰胺，以及某些金屬離子(如鋅、銅、銀和亞錫離子)源，例如鹽形式的(如氯化鋅、氯化銅和氯化亞錫以及硝酸銀)。這些在使用時(shí)以本領(lǐng)域已知的小量存在。另外，任選的添加劑可以存在于組分任一或二者中。這些包括例如濕潤(rùn)劑，調(diào)味劑，著色劑，抗菌斑劑，祛漬化合物，pH調(diào)節(jié)劑，賦形劑如潤(rùn)膚劑，防腐劑，其他類型的穩(wěn)定劑如抗氧化劑、螯合劑、張力改性劑(如氯化鈉、甘露醇、山梨糖醇或葡萄糖)，分散劑，和水溶性潤(rùn)滑劑如丙二醇、甘油或聚乙二醇。各自的濃度可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員測(cè)定。濕潤(rùn)劑包括水，多元醇如甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇，氫化的部分水解的多糖等。還可預(yù)期單一濕潤(rùn)劑或組合。它們通常以例如高至約85％，更例如從約15％至約75％的制劑的量存在。還可以使用另外的脫敏劑。適合的脫敏劑(如果添加的話)可以包括，例如，堿金屬硝酸鹽，如硝酸鉀、硝酸鈉和硝酸鋰；和其他鉀鹽，如氯化鉀和碳酸氫鉀。制劑可以含有至少一種具有脫敏作用的堿金屬鹽以及無定形鈣和/或鍶磷酸鹽。除這些脫敏劑之外，還可以使用無定形鈣化合物如無定形磷酸鈣(ACP)、無定形氟化磷酸鈣(amorphouscalciumphosphatefluoride，ACPF)和無定形磷酸碳酸鈣(amorphouscalciumcarbonatephosphate，ACCP)、無定形氟化磷酸碳酸鈣(amorphouscalciumcarbonatephosphatefluoride，ACCPF)或其混合物。這些無定形化合物在美國(guó)專利No.5,037,639，5,268,167，5,437,857，5,562,895，6,000,341和6,056,930中公開。除無定形鈣化合物之外，還可以使用無定形鍶化合物，如無定形磷酸鍶(ASP)、無定形氟化磷酸鍶(ASPF)、無定形磷酸鍶鈣(ASCP)、無定形磷酸碳酸鍶鈣(ASCCP)、無定形氟化磷酸碳酸鍶(ASCPF)、無定形氟化磷酸碳酸鍶鈣(ASCCPF)及其混合物。本發(fā)明的系統(tǒng)(特別是基于涂膜的系統(tǒng))可以作為獨(dú)立的脫敏治療提供，無論待治療的牙齒敏感性的起源。這包括，例如，來自齒齦退縮、根部暴露、后根平整等的敏感性。待治療的敏感性還包括由牙齒增白程序(例如用過氧化氫)造成的敏感性。在這種情況下，本發(fā)明的系統(tǒng)自身不含有漂白劑，如過氧化氫。在令人感興趣的實(shí)施方式中，用作獨(dú)立治療的系統(tǒng)包括額外的重礦化劑和/或脫敏劑，特別是氟化鈉、硝酸鉀或其組合。在另一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方式中，本發(fā)明的系統(tǒng)自身含有作為口腔護(hù)理活性劑的牙齒增白劑。另外，本發(fā)明的系統(tǒng)可以包括任何商業(yè)增白組合物，包括Zoom(R)！gel，Zoom(R)！Turbo，Zoom(R)2gel，BriteSmile(R)ProcedureGel；BriteSmile(R)TakeHomeGel；和其他，均可從DiscusDental，Inc.或BriteSmileProfessional，Inc.，CulverCity，Calif.獲得。這些凝膠中的一些能夠在沒有熱和/或光的協(xié)助下增白。實(shí)例包括NiteWhite(R)，DayWhite(R)，NiteWhite(R)Turbo，NiteWhite(R)ACP，Nitewhite(R)ACPTurbo，DayWhite(R)ACP，WhiteSpeed(R)JumpStart，ZoomWeekender(R)，BriteSmile(R)-to-go或BTGPen，也可從DiscusDental，Inc.或BriteSmileProfessional，Inc.，CulverCity，Calif.獲得。這些中的一些更詳細(xì)地在以下中描述：美國(guó)專利No.5,908,614,6,576,227；6,221,341；6,488,9145,922,307；6,331,292；6,986,883；美國(guó)公開No.2003/211055；2004/0101497；2005/0008584；2005/0026107；2004/0146467；美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)11/271,283，名稱為"DentalWhiteningSystems"，2005年11月9日提交；序列號(hào)11/271,412，名稱為"DentalWhiteningCompositions"，2005年11月9日提交；序列號(hào)11/288,504，名稱為"DentalWhiteningCompositions"，2005年11月28日提交；所有這些的內(nèi)容均通過引用并入本文。這些增白凝膠中的一些可以是光和/或熱激活凝膠，并且包括在以下中描述的那些：美國(guó)專利No.5,645,428；5,713,738；6,258,388；6,361,320；6,162,055；6,343,933；6,416,319；6,958,144；美國(guó)公開No.2002/0137001；2002/0141951；2003/0198605；2003/0089886；2005/0084825；2005/0265933；2005/0048434；美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)11/271,283，名稱為"DentalWhiteningSystems"，2005年11月9日提交；所有這些的內(nèi)容均通過引用并入本文。在根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施方式中，組分一起形成雙組分牙齒增白系統(tǒng)。特別是，其中組分之一包含至少一種過氧化物，和另一個(gè)組分包含活化劑凝膠，所述活化劑凝膠在一些實(shí)施方式中包含至少一種過渡金屬鹽?；罨瘎┠z催化過氧化物的分解。該實(shí)施方式的增白系統(tǒng)可以根據(jù)WO2006/053207的公開內(nèi)容提供。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選增白系統(tǒng)的組分之一還用作鈣組分，和增白系統(tǒng)的另一個(gè)組分還用作磷組分。優(yōu)選地，過氧化物存在于磷組分中。本發(fā)明的系統(tǒng)是待施用到受試者的一個(gè)或多個(gè)牙齒上的凝膠或涂膜的形式。本發(fā)明適合于用于個(gè)人和專業(yè)口腔護(hù)理的凝膠和涂膜。后者對(duì)于專業(yè)增白系統(tǒng)特別重要，其使用基本上更高濃度的增白劑，并因此也可以從ACP的提高濃度獲益。在牙齒護(hù)理中，這樣的凝膠和涂膜特別設(shè)計(jì)用于在牙齒上保留比常規(guī)牙齒護(hù)理產(chǎn)品如牙膏或漱口水長(zhǎng)得多的時(shí)間。這些常規(guī)產(chǎn)品基本上不僅使用快速(牙膏為通常2分鐘，漱口水為通常半分鐘)，而且之后還通過吐出或通過唾液稀釋相對(duì)快速地除去。本發(fā)明特別涉及旨在以一定粘性施用到牙齒上的這樣的產(chǎn)品，如凝膠和涂膜。根據(jù)本發(fā)明的凝膠通常是基于水的，并且包含可膠凝聚合物。典型的聚合物是環(huán)氧乙烷共聚物，例如，包含親水性組分和疏水性組分二者的那些，包括環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物。該共聚物可以是環(huán)氧丙烷(疏水性組分)與環(huán)氧乙烷(親水性組分)的嵌段共聚物。環(huán)氧丙烷嵌段通常夾置在兩個(gè)環(huán)氧乙烷嵌段之間。實(shí)例包括PluronicF-127，P-84，F(xiàn)-108，F(xiàn)-98，F(xiàn)-88，F(xiàn)-87及其混合物，可從BASFCorporation(NorthMountOlive，N.J.，USA)獲得。優(yōu)選的膠凝劑是包含兩側(cè)是兩個(gè)聚乙二醇親水性嵌段的中心聚丙二醇疏水性嵌段的三嵌段共聚物，例如，可以以商品名泊洛沙姆407獲得的，或者羥丙基纖維素，例如，商業(yè)上可作為KlucelGF獲得的。膠凝劑，特別是所述聚合物，通常以總系統(tǒng)的1-40％(重量/重量)的濃度范圍存在?？捎糜谥苽淠z(特別是增白凝膠)的其他膠凝劑包括，例如，纖維素樹膠，熱解二氧化硅(例如，CabotCorporation提供的CAB-O-SIL熱解二氧化硅)和乳化蠟(如Croda，Inc.提供的Polawax(乳化蠟NF)或CrodafosCES(鯨蠟硬脂醇(和)磷酸二鯨蠟酯(和)鯨蠟醇聚醚(ceteth)-10磷酸酯))，及其混合物，為提供穩(wěn)定的凝膠，可以使用較低粘度的膠凝劑或增稠劑。它們可能不能抑制活性過氧化物的有效性達(dá)到與較高粘度的膠凝劑相同的程度。粘度例如通常小于約10000cps，進(jìn)一步例如小于約8000cps，甚至更進(jìn)一步例如小于約5000cps。涂膜通常是基于可蒸發(fā)(揮發(fā)性)液體載體，通常是乙醇、異丙醇或其他C2-C10一元醇或C2-C10多元醇，可能與乙酸一起。涂膜通常包含聚合物組分，其在液體載體蒸發(fā)之后將用作載體或基質(zhì)，從而使期望組分保留在受試者牙齒的表面上。適合的聚合物是例如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯的共聚物，例如商業(yè)上可從Evonik作為EudragitRLPO或RSPO獲得的。另一種適合的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，例如，可從BASF獲得的?？梢允褂眠@些另外的聚合物的不同等級(jí)。優(yōu)選地，這些聚合物使系統(tǒng)具有粘彈性，從而促進(jìn)粘附到牙齒上。聚合物通常以總系統(tǒng)的1-40％(重量/重量)的濃度范圍存在。優(yōu)選地，聚合物是與EudragitL100-55(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)組合的EudragitRLPO或RSPO。本發(fā)明的系統(tǒng)可以就像根據(jù)用于雙組分凝膠和涂膜(如WO2006/053207中描述的增白系統(tǒng))的已知實(shí)踐那樣使用。通常，在使用前即時(shí)使組分混合在一起(出于實(shí)踐原因，通常以1:1比率，雖然可以想到所述系統(tǒng)也可以調(diào)節(jié)成使用具有適當(dāng)調(diào)節(jié)的鈣離子和磷酸鹽含量的不同體積的任一組分)。取決于如何提供組分，這可以例如通過致動(dòng)注射器或容器而實(shí)現(xiàn)。混合的凝膠或涂膜直接從注射器或容器借助于例如牙齒托盤(dentaltray)(通常，如在增白凝膠或涂膜中，牙齒漂白托盤)施用到牙齒表面上。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)的兩個(gè)組分可以提供在兩個(gè)桶狀注射器中。在一個(gè)方面，注射器可以具有分配尖端。在另一個(gè)方面，分配尖端可以適于發(fā)泡。在再一個(gè)方面，尖端可以包括混合器。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)的兩個(gè)組分可以提供在具有用于組分的不同的區(qū)室的容器中。在一個(gè)方面，容器可以具有分散泵。雙組分系統(tǒng)的存在還幫助使增白劑穩(wěn)定而免于在較高pH下降解，并且保持制劑的總體pH最適于在口腔中使用。ACP前體通常獨(dú)立存在，例如，第一組分可以包含磷酸鹽源，和第二組分可以包含鈣或鍶源。在混合兩個(gè)組分時(shí)，磷酸鹽源和鈣鍶源或混合物可以結(jié)合以形成無定形磷酸鈣，其在施用到牙齒時(shí)可以沉淀到牙齒表面上，在那里它可以被并入到羥基磷灰石中，協(xié)助牙齒釉質(zhì)重礦化，以及降低敏感性，如上文提到的。通常，包括至少兩個(gè)組分的系統(tǒng)可以例如作為部件套裝的不同的部件、作為包含不同的區(qū)室的包裝和/或作為包括包含該組分的不同相的多相組合物提供這些組分。這樣的多相組合物優(yōu)選是流體。優(yōu)選地，該組分具有不同組成。優(yōu)選地，鈣組分中鈣離子的濃度比磷組分中高至少2倍，更優(yōu)選高至少10倍。優(yōu)選地，在磷組分中磷離子的濃度比在鈣組分中高至少2倍，更優(yōu)選高至少10倍。雖然鈣或鍶源保持與磷酸鹽源分開，單獨(dú)的容器或區(qū)室不是實(shí)現(xiàn)分隔的唯一方式。分隔還可以通過距離或者分區(qū)實(shí)現(xiàn)，所述分區(qū)可以涉及將鈣或鍶源或氨基酸包封在通常稱為組分的一個(gè)或多個(gè)膠囊、一個(gè)或多個(gè)層或者固定化介質(zhì)中，以及將磷酸鹽源包封在通常稱為組分的另一膠囊、層或固定化介質(zhì)中。凝膠可以從注射器或其他相關(guān)實(shí)施方式分配，然后使用漆刷或其他施加器均勻施用到牙齒上。涂膜可以從注射器或其他相關(guān)實(shí)施方式分配，然后通過擦刷、噴涂或使用擦拭物均勻施用到牙齒上。當(dāng)施用到牙齒上時(shí)，可以使其固化，或者在一些實(shí)施方式中，可以施加熱、空氣噴射和光中的至少一種以加快該過程。施加器還可以包括風(fēng)扇以縮短固化時(shí)間?？梢允褂么绞湛s以保持唇在組合物固化時(shí)不與組合物接觸。固化在本文中用于描述組合物藉此在牙齒上形成能夠在整個(gè)增白過程中保留在牙齒上的完整層的任何過程。可以在固化過程中使用振動(dòng)以提高層的平滑度。嘴中的軟組織(如齒齦)可以在施用組合物之前用一層適合的材料(例如，軟和光滑的材料)進(jìn)行保護(hù)。組合物可以由牙科專家(如牙醫(yī))或由佩戴者施用。例如，組合物可以使用施加器(例如筆、刷、泡沫塊、布制施加器、牙齒托盤或者雙區(qū)室注射器)施用到牙齒上以形成第一層。在其他實(shí)施方式中，組合物可以插入到施加器中，例如插入到牙齒托盤中，所述施加器鄰近牙齒定位，然后例如在組合物部分干燥/固化之后移除。第一組合物10可以以例如50-500μm，如50-300μm，如約200μm的厚度t施用到牙齒上。在其中口腔護(hù)理劑以顆粒形式存在的一些實(shí)施方式中，膜厚度大于顆粒的平均直徑，例如為顆粒的平均直徑的至少兩倍或至少三倍。這使涂膜在固化時(shí)摸起來光滑。固化/硬化可以用光、空氣、濕汽、溶劑蒸發(fā)或這些的組合進(jìn)行。不希望受限于理論，發(fā)明人相信氨基酸在口腔環(huán)境中起到更好地保留原位形成的ACP的無定形特性的作用。這代表氨基酸，特別是堿性氨基酸的新用途。在另一方面，因此，本發(fā)明涉及一種或多種氨基酸(優(yōu)選堿性氨基酸)作為無定形磷酸鈣的抗結(jié)晶劑的用途，該無定形磷酸鈣因?yàn)槭拱}鹽的組合物與包含選自正磷酸和磷酸鹽的磷酸根離子源的組合物組合而在受試者的口腔中形成，所述組合物包含選自水、乙醇及其混合物的液體載體，其中所述一種或多種氨基酸存在于所述組合物中。前述用途通?？梢詤⒄杖缜拔乃龅谋景l(fā)明的實(shí)施方式實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的系統(tǒng)起到將無定形磷酸鈣施加到口腔中的作用。本發(fā)明的系統(tǒng)能夠?qū)е卵佬」荛]塞和/或重礦化劑沉積在牙釉質(zhì)上，特別是在比現(xiàn)有護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn)更短的治療期中。在這一點(diǎn)上，本發(fā)明還在另一方面包括一種組合物，其包含用于牙齒治療，特別是脫敏治療，更特別是使牙小管閉塞和/或使重礦化劑沉積在牙釉質(zhì)上的無定形磷酸鈣。在所述用途中，組合物通過使根據(jù)前述本發(fā)明實(shí)施方式中的一個(gè)或多個(gè)的系統(tǒng)的組分在受試者的口腔中組合到一起而施用。類似地，本發(fā)明還涉及用于前述牙齒治療的方法。雖然本發(fā)明已經(jīng)在附圖和前述說明書中詳細(xì)地說明和描述，但是這樣的說明和描述要看做是說明性或示例性而非限制性的，本發(fā)明不限于所公開的實(shí)施方式?？梢越M合本發(fā)明的各種各樣的單獨(dú)論述的實(shí)施方式，這是預(yù)見的。而且，從對(duì)附圖、公開內(nèi)容和隨附權(quán)利要求的研究中，本領(lǐng)域技術(shù)人員在實(shí)施要求保護(hù)的本發(fā)明時(shí)可以理解和實(shí)現(xiàn)對(duì)所公開的實(shí)施方式的變化。在權(quán)利要求中，詞語“包含”不排除其他要素或步驟，并且不定冠詞“一(a)”或“一(an)”不排除復(fù)數(shù)。本發(fā)明的某些特征記載在彼此不同的從屬權(quán)利要求中這一單純事實(shí)并不表示這些特征的組合不可以有利地使用。權(quán)利要求中的任何引用記號(hào)不應(yīng)解釋為限制范圍。本發(fā)明將在下文中參照實(shí)施例和附圖作進(jìn)一步解釋。這些說明本發(fā)明，但非限制它。實(shí)施例實(shí)施例1提供雙組分ACP凝膠的模型制劑。組分具有如下文概述的組成。組分1組分2材料量(g)磷酸二氫鈉3.1414磷酸氫二鈉2.6902精氨酸8.00水86.1684組合該組分產(chǎn)生的制劑在氨基酸存在下在1小時(shí)時(shí)間段后不產(chǎn)生任何晶體。制劑施用到制備的牛牙本質(zhì)樣品上并在22℃下溫育30分鐘以觀察小管閉塞。在施用15分鐘之后，牙本質(zhì)小管不被制劑閉塞。然而，多次施用制劑另30分鐘在CLSM(基于共聚焦激光掃描顯微鏡法的圖像)下顯示小管閉塞。參比實(shí)施例(不含氨基酸的制劑)組分1材料量(g)硝酸鈣15水85組分2材料量(g)磷酸二氫鈉3.1414磷酸氫二鈉2.6902水94.1684在與實(shí)施例1相同的測(cè)試中，在30分鐘、45分鐘和60分鐘觀察，使用CLSM未見效果。實(shí)施例2該實(shí)施例與實(shí)施例1類似，但ACP前體濃度提高。組分1材料量(g)硝酸鈣35.42精氨酸8.00水56.58組分2材料量(g)磷酸二氫鈉7.10磷酸氫二鈉6.00精氨酸8.00水78.9該制劑也在牛牙本質(zhì)上測(cè)試以觀察牙本質(zhì)小管的閉塞。基于在各個(gè)時(shí)間獲得的CLSM圖像(共聚焦激光掃描顯微鏡法)，在30分鐘處理時(shí)間后，牙本質(zhì)小管被所施用的含有濃度增加的鈣和精氨酸的制劑完全閉塞。實(shí)施例3該實(shí)施例在量方面等于實(shí)施例1，其中在組分1中用氨基酸賴氨酸替代氨基酸精氨酸。該制劑直接在牛牙本質(zhì)上測(cè)試，并在37℃下保持30分鐘的總處理時(shí)間。在15分鐘處理后，用蒸餾水洗滌樣品以從表面除去未結(jié)合的層。然后使它空氣干燥2-3分鐘以在CLSM下觀察小管的閉塞，在30分鐘后顯示完全閉塞。實(shí)施例4該實(shí)施例在量方面等于實(shí)施例1，其中在兩個(gè)組分中的氨基酸組成都是4g賴氨酸和4g精氨酸。制劑對(duì)牛牙本質(zhì)的處理顯示在30分鐘后小管完全閉塞。實(shí)施例5組分1材料以克計(jì)硝酸鈣15精氨酸2賴氨酸6水77組分2材料以克計(jì)磷酸二氫鈉3.1414磷酸氫二鈉2.6902賴氨酸8水86.1684該實(shí)施例在量方面等于實(shí)施例4，其中兩個(gè)組分中的氨基酸組成都是6g賴氨酸和2g精氨酸。與其他制劑相比，它起效更快，并且用單個(gè)15分鐘治療期閉塞幾乎所有小管。實(shí)施例6提供雙組分ACP涂膜的模型制劑。組分具有如下文概述的組成。組分1材料量(g)硝酸鈣28乙醇72組分2材料量(g)精氨酸4賴氨酸8乙醇/乙酸70(63/7)磷酸二氫鈉2磷酸氫二鈉4乙酸(99.7％)12研究用該制劑進(jìn)行的牙本質(zhì)小管閉塞。在進(jìn)行處理之前通過CLMS對(duì)牙本質(zhì)小管成像，且處理進(jìn)行連續(xù)30分鐘，兩次。大部分小管在60分鐘施用下部分閉塞。而且閉塞在它們儲(chǔ)存在磷酸鹽緩沖鹽水中的過程中不被洗掉。實(shí)施例7該實(shí)施例涉及在組分1中具有14％重量/重量的濃度的硝酸鈣，并加入過氧化氫的模型增白涂膜制劑。組分的組成是：組分1材料量(g)硝酸鈣1450％過氧化氫14乙醇72組分2材料量(g)精氨酸4賴氨酸5乙酸5.5正磷酸3乙醇67.5聚合物*15*比例(7.5:7.5)的EudragitRLPO或RSPO和L100-55該制劑在牛牙本質(zhì)小管上測(cè)試150分鐘，其導(dǎo)致小管完全閉塞，如CLSM所證實(shí)的。處理時(shí)間是30分鐘，并且持續(xù)5次直到150分鐘。在各次處理之間，用蒸餾水洗滌樣品以從牙本質(zhì)表面除去任何未結(jié)合的材料。然后使樣品空氣干燥5分鐘，之后在共聚焦顯微鏡下獲取圖像。掃描電鏡(SEM)圖像顯示處理后沒有開放的小管，這證實(shí)了在CLSM下觀察的閉塞。實(shí)施例8該實(shí)施例是與實(shí)施例7相似的模型涂膜組合物，但在磷組分中有過氧化物。組分1材料量(g)硝酸鈣14乙醇86組分2材料量(g)精氨酸4賴氨酸250％過氧化氫14乙酸4正磷酸1.7KOH2.5乙醇71.8該制劑在牛牙本質(zhì)小管上測(cè)試3小時(shí)(多次處理)，其導(dǎo)致小管完全閉塞。處理時(shí)間是30分鐘，并且繼續(xù)5次達(dá)180分鐘。在各次處理之間，用蒸餾水洗滌樣品，然后使樣品空氣干燥5分鐘，之后在共聚焦顯微鏡下獲取圖像。獲得牙本質(zhì)小管的完全閉塞。實(shí)施例9如在實(shí)施例8中，使用較低濃度的正磷酸和乙酸。組分1材料量(g)硝酸鈣14乙醇86組分2材料量(g)精氨酸4賴氨酸650％過氧化氫14乙酸2正磷酸1.5乙醇72.5該制劑在牛牙本質(zhì)小管上測(cè)試4小時(shí)(多次處理)，其導(dǎo)致小管完全閉塞。處理時(shí)間是30分鐘，并且繼續(xù)5次240分鐘。在各次處理之間，用蒸餾水洗滌樣品，然后使樣品空氣干燥5分鐘，之后獲取CLSM圖像。實(shí)施例10組分1硝酸鈣25乙醇55RLPO10L100-5510組分250％HP(w/w)40乙醇2685％正磷酸4RLPO18L100-5512CLSM的初步研究顯示在處理之前開放的小管，在30分鐘處理之后部分閉塞的小管和在60分鐘處理之后完全的小管閉塞。還在牙釉質(zhì)表面上測(cè)試了制劑以觀察ACP制劑對(duì)表面的任何重礦化。在用制劑處理之前，在SEM下觀察釉柱。在60分鐘處理之后，牙釉質(zhì)表面顯得十分平滑，且釉柱完全被來自制劑的礦物質(zhì)覆蓋。實(shí)施例11組分1與實(shí)施例10中使用的相同，且組分2改變?yōu)榧尤氚被豳嚢彼?。組分1硝酸鈣25乙醇55RLPO10L100-5510組分20％HP(重量/重量)40乙醇26.2585％正磷酸4賴氨酸4.75RLPO15L100-5510CLSM圖像顯示在處理之前開放的小管，在30分鐘處理之后部分閉塞的小管和在60分鐘處理之后完全的小管閉塞。而且，SEM圖像顯示處理之后沒有開放的小管，其證實(shí)了在CLSM下觀察到的閉塞。在用含有賴氨酸的制劑處理之后形成的結(jié)構(gòu)與不含有賴氨酸的制劑所形成的結(jié)構(gòu)不同。還在牙釉質(zhì)表面上測(cè)試了制劑以觀察ACP制劑對(duì)表面的任何重礦化。在用制劑處理之前，在SEM下觀察釉柱。在60分鐘處理之后，牙釉質(zhì)表面顯得十分平滑，且釉柱完全被來自制劑的礦物質(zhì)覆蓋。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3