本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過(guò)網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無(wú)鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對(duì)該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無(wú)致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于R構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒主要存在主藥不易混合均勻，含量均勻性差，制備過(guò)程顆粒粉層較多，粒徑不易控制，儲(chǔ)存過(guò)程穩(wěn)定性較差，顆粒吸濕性強(qiáng)，易粘連結(jié)塊，貨架期短，顆粒溶散速度慢，等技術(shù)問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種溶散快，穩(wěn)定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、山梨醇中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發(fā)明人合理的處方配比，配合特定制備方法，可使得上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒在制備過(guò)程中主藥混合均勻，含量均勻性好，產(chǎn)品儲(chǔ)存過(guò)程不易吸濕，不易粘連結(jié)塊、穩(wěn)定性好，貨架期長(zhǎng)，顆粒溶散速度快；上述溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇1.5～1.9份、微晶纖維素0.8～1.2份、羧甲基纖維素鈉0.6～1.0份、乳糖0.6～1.3份、硬脂酸鎂0.08～0.15份、聚乙二醇40001.0～1.5份、羥丙甲纖維素0.5～0.9份、低取代羥丙基纖維素1.2～1.6份、聚山梨酯800.12～0.18份、山梨醇0.8～1.3份、體積分?jǐn)?shù)為50％～70％的乙醇溶液5～12份；取(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于乙醇溶液中，備用；另取甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置于萬(wàn)能粉碎機(jī)中，粉碎過(guò)100目篩后置于濕法制粒機(jī)中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺乙醇溶液，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開(kāi)始制粒；將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；取 處方量的聚乙二醇4000和羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過(guò)流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。進(jìn)一步的，為了使得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的主藥含量更均勻，溶散速度更快；上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇1.6～1.8份、微晶纖維素0.9～1.2份、羧甲基纖維素鈉0.8～1.0份、乳糖0.8～1.2份、硬脂酸鎂0.10～0.13份、聚乙二醇40001.1～1.3份、羥丙甲纖維素0.5～0.7份、低取代羥丙基纖維素1.3～1.5份、聚山梨酯800.15～0.17份、山梨醇0.9～1.2份、體積分?jǐn)?shù)為50％～70％的乙醇溶液6～9份；取(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于乙醇溶液中，備用；另取甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置于萬(wàn)能粉碎機(jī)中，粉碎過(guò)100目篩后置于濕法制粒機(jī)中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺乙醇溶液，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開(kāi)始制粒；將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；取處方量的聚乙二醇4000和羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過(guò)流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于處方量的粘合劑中，備用；另取填充劑、矯味劑、崩解劑置于萬(wàn)能粉碎機(jī)中，粉碎過(guò)100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得輔料混合粉末，置于濕法制粒機(jī)中，加入已處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶液，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開(kāi)始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水制成質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過(guò)程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過(guò)流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用24目尼龍篩過(guò)篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下；6.總混：將潤(rùn)滑劑粉碎過(guò)100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；7.內(nèi)包：用顆粒包裝機(jī)進(jìn)行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒具有顆粒含量均勻性好，多個(gè)點(diǎn)的含量RSD小于1％，溶散速度快，顆粒全部溶散時(shí)間少于30秒，儲(chǔ)存過(guò)程穩(wěn)定性好，產(chǎn)品不易吸潮結(jié)塊，產(chǎn)品貨架期長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月，制備工藝簡(jiǎn)單可行，值得市場(chǎng)推廣。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種溶散好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于乙醇中，備用；另取甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羧甲基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置于萬(wàn)能粉碎機(jī)中，粉碎過(guò)100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得混合輔料粉末，置于濕法制粒機(jī)中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺乙醇溶液，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝24目尼龍篩)，開(kāi)始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風(fēng)干燥箱中，設(shè)置溫度50℃～60℃干燥時(shí)間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質(zhì)量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過(guò)程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過(guò)流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用24目尼龍篩過(guò)篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下；6.總混：將硬脂酸鎂粉碎過(guò)100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；7.內(nèi)包：用顆粒包裝機(jī)進(jìn)行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下，即得。試驗(yàn)一：含量均勻性測(cè)定1.試驗(yàn)材料：實(shí)施例1制備過(guò)程中總混完成后樣品2.試驗(yàn)方法：實(shí)施例1總混完成后，分別在三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)的上、中、下、左、右各點(diǎn)分別取樣5g，照含量測(cè)定方法進(jìn)行含量檢測(cè)，計(jì)算各取樣點(diǎn)的含量RSD，評(píng)價(jià)是否混合均勻；3.試驗(yàn)結(jié)果：4.試驗(yàn)結(jié)論：由上表試驗(yàn)結(jié)果可看出，本品含量均勻性好，RSD小于1％試驗(yàn)二：溶散時(shí)間測(cè)定1.試驗(yàn)材料：實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒；2.試驗(yàn)方法：取實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒10袋，置于100ml燒杯中，加入50ml溫度為25℃的純化水，靜止，觀察全部溶散所需要的時(shí)間；3.試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表：試驗(yàn)編號(hào)1#2#3#4#5#溶散時(shí)間(min)22秒26秒23秒18秒21秒試驗(yàn)編號(hào)6#7#8#9#10#溶散時(shí)間(min)25秒27秒22秒21秒27秒4.試驗(yàn)結(jié)論：由上表試驗(yàn)結(jié)果可看出，多次測(cè)量顆粒溶散時(shí)間均少于30秒，證明按本發(fā)明制得的顆粒溶散速度快。試驗(yàn)三：本發(fā)明一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒：為實(shí)施例1制得。加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃加速實(shí)驗(yàn)濕度：RH75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒按上市包裝，置長(zhǎng)期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)濕度：RH60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24、36月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長(zhǎng)期試驗(yàn)表明：本品長(zhǎng)期試驗(yàn)36個(gè)月性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度均無(wú)顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少36個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過(guò)程中。實(shí)施例2一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行含量均勻性測(cè)定、溶散時(shí)間測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，含量均勻性試驗(yàn)結(jié)果表明本品含量均勻性好，其總混后各點(diǎn)顆粒的含量RSD小于1％，溶散時(shí)間測(cè)定表明本品溶散速度快，多 個(gè)樣品溶散時(shí)間均小于30秒，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少36個(gè)月，口味調(diào)查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。實(shí)施例3一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行含量均勻性測(cè)定、溶散時(shí)間測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，含量均勻性試驗(yàn)結(jié)果表明本品含量均勻性好，其總混后各點(diǎn)顆粒的含量RSD小于1％，溶散時(shí)間測(cè)定表明本品溶散速度快，多個(gè)樣品溶散時(shí)間均小于30秒，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少36個(gè)月，口味調(diào)查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。實(shí)施例4-6：一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：實(shí)施例456(S)-4-羥基-2氧代-1-1份1份1份吡咯烷乙酰胺甘露醇1.8份1.7份1.6份微晶纖維素1.0份1.1份1.2份羧甲基纖維素鈉1.0份0.9份0.8份乳糖1.1份1.2份1.0份硬脂酸鎂0.12份0.11份0.12份聚乙二醇40001.1份1.2份1.3份羥丙甲纖維素0.7份0.6份0.5份低取代羥丙基纖維素1.3份1.4份1.5份聚山梨酯800.17份0.16份0.15份山梨醇0.10份0.11份0.12份體積分?jǐn)?shù)60％乙醇7份9份8份制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，分別進(jìn)行含量均勻性測(cè)定、溶散時(shí)間測(cè)定以及樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，實(shí)施例4、5、6含量均勻性試驗(yàn)結(jié)果表明本品含量均勻性好，其總混后各點(diǎn)顆粒的含量RSD均小于1％，實(shí)施例4、5、6溶散時(shí)間測(cè)定表明本品溶散速度快，多個(gè)樣品溶散時(shí)間均小于30秒，實(shí)施例4、5、6穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期36個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少36個(gè)月，口味調(diào)查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3