本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物以及使用和制備這些組合物的方法，所述口腔護(hù)理組合物包含：堿性氨基酸或其鹽、包含氧化鋅和檸檬酸鋅的混合物以及用于防止微生物污染的防腐劑。
背景技術(shù)：
：口腔護(hù)理組合物在防止微生物污染中面臨特定的挑戰(zhàn)。精氨酸以及其他堿性氨基酸被建議用于口腔護(hù)理，并且據(jù)信其在對(duì)抗齲齒形成和牙齒敏感中具有顯著的益處。市售的基于精氨酸的牙膏(諸如牙膏或牙膏)包含精氨酸碳酸氫鹽和沉淀碳酸鈣，而不包含氟化物。據(jù)信碳酸根離子具有止齲特性，并且據(jù)信鈣與精氨酸形成絡(luò)合物來提供保護(hù)效果。然而，某些口腔護(hù)理組合物的制劑面臨特別的挑戰(zhàn)。例如，包含精氨酸或堿性氨基酸的口腔護(hù)理組合物可以具有堿性ph值，從而與酸性制劑相比提高微生物污染的可能。此外，不是所有的防腐劑在較高的ph下都有活性。一些防腐劑對(duì)產(chǎn)品的味道或美觀性有負(fù)面影響。雖然已知某些防腐劑(諸如乙醇或?qū)αu基苯甲酸酯)在一定ph范圍內(nèi)有效，但是這些防腐劑并非對(duì)所有產(chǎn)品或所有市場(chǎng)都適合。鋅是一種熟知的用在牙膏組合物中的抗微生物劑。已證實(shí)鋅在有效濃度下抑制細(xì)菌糖酵解和細(xì)菌蛋白酶活性。鋅還是熟知的人類健康的必需礦物質(zhì)，并且據(jù)報(bào)道有助于強(qiáng)化牙釉質(zhì)并促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)。遺憾的是，常規(guī)的牙膏制劑通常需要高濃度的鋅(例如2重量％或更多)才能實(shí)現(xiàn)功效。在此濃度下，鋅賦予組合物明顯的澀味。因此，需要不存在常規(guī)組合物的缺點(diǎn)的改進(jìn)的抗菌牙膏制劑。因此，需要用于包含堿性氨基酸的口腔組合物的改進(jìn)的防腐劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含了選用某些濃度和量的氧化鋅和/或檸檬酸鋅出人意料地提升包含氨基酸(例如精氨酸)的口腔護(hù)理組合物在使用者的口腔中的抗菌效果。本制劑提供的優(yōu)點(diǎn)在于穩(wěn)健的微生物防護(hù)，而不顯著地干擾口腔護(hù)理組合物的穩(wěn)定性，以及在于可實(shí)現(xiàn)使用更少的鋅的制劑-鋅可能具有不可取的審美特性(例如不良的味道)。不受任何理論的約束，據(jù)信氨基酸的存在可以幫助提高可溶性鋅的量，所述可溶性鋅然后可在使用者的口腔中對(duì)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)具有出人意料地提升的效果。本發(fā)明構(gòu)思了口腔護(hù)理組合物(組合物1.0)，其包含：i.有效量的堿性氨基酸，其為游離或鹽形式(例如精氨酸)；ii.有效量的含有氧化鋅和檸檬酸鋅的混合物；iii.有效量的防腐劑，其中所述防腐劑選自：a.芐醇、b.甲基異噻唑啉酮(“mit”)、c.碳酸氫鈉、d.甲基椰油?；；撬徕c(tauranol)、e.聚磷酸鹽，以及防腐劑a.-e.的任意組合。例如，本發(fā)明構(gòu)思了以下組合物中的任一種(除非另外指明，否則數(shù)值均按照組合物的總重量的百分比來給出)：1.1組合物1.0，其中所述堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸、絲氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。1.2組合物1.0或1.1，其中所述堿性氨基酸具有l(wèi)構(gòu)型。1.3前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸以包含該堿性氨基酸或其鹽的二肽或三肽的形式來提供。1.4前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸以對(duì)應(yīng)于組合物總重量的1重量％到15重量％(例如以3重量％到10重量％)的量存在，例如按照游離堿形式計(jì)算，堿性氨基酸的重量為約8重量％。1.5前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。(例如6重量％-10重量％，例如8重量％)1.6前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸是l-精氨酸。1.7前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸部分地或完全地為鹽形式。1.8組合物1.8，其中所述堿性氨基酸是精氨酸磷酸鹽。1.9組合物1.8，其中所述堿性氨基酸是精氨酸鹽酸鹽。1.10組合物1.8，其中所述堿性氨基酸是精氨酸碳酸氫鹽。1.11前述組合物中的任一種，其中所述堿性氨基酸通過用酸或酸的鹽中和而離子化。1.12前述組合物中的任一種，其中所述芐醇以0.6-0.9重量％(例如約0.7重量％)存在。1.13前述組合物中的任一種，其中所述多磷酸鹽是焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，例如為鹽形式的，例如為鈉或鉀鹽形式的，例如量為0.1-3％。1.141.25的組合物，其中所述聚磷酸鹽是焦磷酸鹽，并且其中所述焦磷酸鹽是焦磷酸四鈉。1.151.26的組合物，其中所述焦磷酸四鈉的量為0.2％-1.0％(例如0.5重量％)。1.16前述組合物中的任一種，其中甲基異噻唑啉酮以0.01重量％-0.05重量％(0.01％、0.03％或0.05％)存在。1.17前述組合物中的任一種，其中碳酸氫鈉以0.5重量％-2.0重量％(例如，1.0重量％)存在。1.18前述組合物中的任一種，其中甲基椰油?；；撬徕c(tauranol)以1.0重量％-2.0重量％存在。1.19前述組合物中的任一種，其中所述組合物是無乙醇的。1.20前述任一種組合物，其還包含氟化物源(例如可溶性氟化物鹽)。1.211.25的組合物，其中所述氟化物源是選自以下的可溶性氟化物鹽：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺(例如，n′-十八烷基三亞甲基二胺-n，n，n′-三(2-乙醇)-二氫氟酸鹽)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽及其組合。1.22前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是氟磷酸鹽。1.23前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是單氟磷酸鈉。1.24前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是氟化物鹽，以組合物的總重量計(jì)所述氟化物鹽的存在量為0.1重量％到2重量％。1.25前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是以組合物的重量計(jì)以約1.1％的量存在的可溶性氟化物鹽。1.26前述組合物中的任一種，其中所述氟化物源是可溶性氟化物鹽，所述可溶性氟化物鹽提供量為50到25,000ppm(例如750-2000ppm，例如1000-1500ppm，例如約1000ppm，例如約1450ppm)的氟離子。1.27前述組合物中的任一種，其中ph值在7.5到10.5之間，例如9.0到10.0之間，例如為9.4。1.28前述任一種組合物，其還包含碳酸鈣。1.291.33的組合物，其中所述碳酸鈣是高吸收性沉淀碳酸鈣(例如以組合物重量計(jì)20％-30％)(例如25％的高吸收性沉淀碳酸鈣)。1.301.34的組合物，其還包含輕質(zhì)沉淀碳酸鈣(例如約10％的輕質(zhì)沉淀碳酸鈣)(例如約10％的天然碳酸鈣)。1.31前述任一種組合物，其還包含磨料或微粒(例如二氧化硅)。1.32前述組合物中的任一種，其中非離子表面活性劑的量為從0.5-5％(例如1-2％)，其選自泊洛沙姆(泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)及其混合物。1.33前述組合物中的任一種，其中山梨糖醇的總量為10-40％(例如約23％)。1.34前述組合物中的任一種，其中氧化鋅的量(例如重量％)與檸檬酸鋅的量(例如重量％)的比率為1.5∶1到4.5∶1(例如2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。1.35前述組合物中的任一種，其中所述的檸檬酸鋅的量為以口腔組合物的重量計(jì)0.25到0.75％(例如0.5％)，并且氧化鋅可以按照以口腔組合物的重量計(jì)0.75到1.25％的量存在(例如1.0％)。1.36前述任一種組合物，其包含聚合物薄膜。1.37前述任一種組合物，其包含調(diào)味劑、芳香劑和/或著色劑。1.381.50的組合物，其中所述的調(diào)味劑是糖精鈉、三氯蔗糖或其混合物。1.39前述任一種組合物，其包含5％-35％的水(例如10％-20％，例如15％)。1.40前述任一種組合物，其包含另外的抗菌劑，所述抗菌劑選自鹵代二苯基醚(例如，三氯生)，草藥提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶葉提取物、木蘭提取物、百里酚、薄荷醇、桉葉腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日檜醇、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，雙胍防腐劑(例如，氯己定、阿來西定或奧替尼啶)，季銨化合物(例如，西吡氯銨氯化物(cpc)、苯扎氯銨、十四烷基吡啶鎓氯化物(tpc)、n-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(tdepc))，酚類防腐劑，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根堿，聚維酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金屬離子(例如，鋅鹽例如氯化鋅、乳酸鋅、硫酸鋅，亞錫鹽，銅鹽，鐵鹽)，血根堿，蜂膠(propolis)和氧化劑(例如，過氧化氫、緩沖的過氧硼酸鈉或過氧碳酸鈉)，鄰苯二甲酸及其鹽，單過氧鄰苯二甲酸及其鹽和酯，硬脂酸抗壞血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水楊酰苯胺，溴化度米芬(domiphenbromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，煙酸(nicin)制劑，亞氯酸鹽；和任何前述各項(xiàng)的混合物。1.41前述任一種組合物，其包含抗氧化劑，例如，所述抗氧化劑選自輔酶q-10、pqq、維生素c、維生素e、維生素a、bht、茴香腦-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混合物。1.42前述任一種組合物，其包含美白劑。1.43前述任一種組合物，其包含選自美白活性劑的美白劑，所述美白活性劑選自過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽及其組合。1.44前述任一種組合物，其還包含過氧化氫或過氧化氫源，例如過氧化脲或過氧化物鹽或絡(luò)合物(例如，諸如過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧硅酸鹽或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)或過氧化氫聚合物絡(luò)合物(諸如過氧化氫-聚乙烯吡咯烷酮聚合物絡(luò)合物)。1.45前述任一種組合物，其還包含干擾或防止細(xì)菌附著的藥劑，例如ela或殼聚糖。1.46前述任一種組合物，當(dāng)施加到口腔時(shí)(例如通過漱洗，任選地結(jié)合刷動(dòng))有效地：(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修補(bǔ)或抑制早期釉質(zhì)病變，例如，如通過定量光誘導(dǎo)熒光(qlf)或電氣齲齒測(cè)量法(ecm)所檢測(cè)的，(iii)減少或抑制脫礦化并促進(jìn)牙齒的再礦化，(iv)減少牙齒的過敏反應(yīng)，(v)減少或抑制齒齦炎，(vi)促進(jìn)嘴部中皰疹或割口的愈合，(vii)降低產(chǎn)生酸的細(xì)菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的細(xì)菌的相對(duì)水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖挑戰(zhàn)之后，將牙斑的ph升高和/或維持在至少5.5的水平，(xi)減少牙斑的蓄積，(xii)治療、緩解或減輕口干，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)減少腐蝕，(xv)防止牙漬和/或美白牙齒，(xvi)使牙齒對(duì)致齲細(xì)菌產(chǎn)生免疫力；和/或(xvii)促進(jìn)全身健康，包括心血管健康，例如通過降低經(jīng)口腔組織發(fā)生的全身性感染的可能。1.47前述任一種口腔組合物，其中所述口腔組合物可以是選自以下的口腔組合物中的任一種：牙膏或潔齒劑、漱口水或漱口液、局部用口腔凝膠和義齒清潔劑。1.48通過將前述任一組合物中闡述的成分組合而獲得或可獲得的組合物。1.49組合物1.0和1.1-1.53中的任一種，其中所述組合物為潔齒劑，所述潔齒劑包含：a.3重量％至15重量％的精氨酸碳酸氫鹽；b.20％至30％的沉淀碳酸鈣(pcc)(例如高吸收性沉淀碳酸鈣)；c.5％至15％的天然碳酸鈣(例如石灰?guī)r)；d.6重量％至10重量％的芐醇(例如約7重量％的芐醇)；e.0.1重量％至1.0重量％的三水合檸檬酸鋅；f.0.5重量％至1.5重量％的氧化鋅；g.0.5重量％至3重量％的非離子表面活性劑(例如泊洛沙姆407(pluronic)，例如約1.5重量％)；h.20重量％至30重量％的山梨糖醇(例如23重量％)。通過將前述任一組合物中闡述的成分組合而獲得或可獲得的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋改善口腔健康的方法，所述方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌叩目谇皇┘佑行Я康纳鲜鰧?shí)施方案中任一個(gè)的口腔組合物，例如，用于以下方面的方法：i.減少或抑制齲齒的形成，ii.減少、修補(bǔ)或抑制早期釉質(zhì)病變，例如，如通過定量光誘導(dǎo)熒光(qlf)或電氣齲齒測(cè)量法(ecm)所檢測(cè)的，iii.減少或抑制脫礦化并促進(jìn)牙齒的再礦化，iv.減少牙齒的過敏反應(yīng)，v.減少或抑制齒齦炎，vi.促進(jìn)嘴中潰瘍或割口的愈合，vii.降低產(chǎn)生酸的細(xì)菌的水平，viii.提高分解精氨酸的細(xì)菌的相對(duì)水平，ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，x.在糖挑戰(zhàn)之后，將牙斑的ph升高和/或維持在至少5.5的水平，xi.減少牙斑的蓄積，xii.治療口干，xiii.增強(qiáng)全身健康，包括心血管健康，例如通過降低經(jīng)口腔組織發(fā)生的全身性感染的可能，xiv.美白牙齒，xv.減少牙齒腐蝕，xvi.使牙齒對(duì)致齲細(xì)菌及其作用產(chǎn)生免疫力(或保護(hù)牙齒)，和/或xvii.清潔牙齒和口腔。本發(fā)明還包括碳酸氫鈉、甲基椰油酰基?；撬徕c(tauranol)、甲基異噻唑啉酮(mit)和芐醇及其組合在制造本發(fā)明的組合物中的用途，例如，以供用于在上述組合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何適用范圍。具體實(shí)施方式如本文所用，術(shù)語“口腔組合物”是指遞送到口腔表面的整個(gè)組合物。該組合物還被定義為這樣一種產(chǎn)品，在正常使用過程期間，該產(chǎn)品不是為了特定治療劑的全身施用，不是打算吞服，而是為了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接觸基本上所有的牙齒表面和/或口腔組織的時(shí)間。此類組合物的實(shí)例包括但不限于牙膏或潔齒劑、漱口水或漱口液、局部用口腔凝膠、義齒清潔劑等。如本文所用，除非另外規(guī)定，否則術(shù)語“潔齒劑”是指糊劑、凝膠或液體制劑。潔齒劑組合物可以為任何所需的形式，例如深條紋形式、表面條紋形式、多層形式、具有圍繞糊劑的凝膠的形式，或者其任何組合?；蛘?，口腔組合物可為從隔開的腔室分配器分配的兩相。堿性氨基酸可用于本發(fā)明的組合物和方法的堿性氨基酸不僅包括天然存在的堿性氨基酸諸如精氨酸、賴氨酸和組氨酸，而且還包括分子中具有羧基和氨基的任何堿性氨基酸，所述堿性氨基酸是水溶性的并提供ph為7或更大的水溶液。因此，堿性氨基酸包括但不限于精氨酸、賴氨酸、絲氨酸、瓜氨酸、烏氨酸、肌氨酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，堿性氨基酸選自精氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸。在某些實(shí)施方案中，堿性氨基酸是精氨酸，例如l-精氨酸，或其鹽。本發(fā)明的組合物旨在供局部用于口腔中，并因此用于本發(fā)明的鹽在所提供的量和濃度下對(duì)于此類用途來說應(yīng)當(dāng)是安全的。適合的鹽包括本領(lǐng)域中已知為藥學(xué)上可接受的鹽的鹽，藥學(xué)上可接受的鹽通常被認(rèn)為在所提供的量和濃度下是生理學(xué)上可接受的。生理學(xué)上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸或堿的那些，例如由形成生理學(xué)可接受的陰離子的酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽或溴化物鹽；以及由形成生理學(xué)上可接受的陽離子的堿形成的堿加成鹽，例如衍生自諸如鉀和鈉的堿金屬或諸如鈣和鎂的堿土金屬的那些。生理學(xué)上可接受的鹽可使用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)程序來獲得，例如通過使諸如胺的足夠堿性的化合物與適合的酸反應(yīng)，從而提供生理學(xué)上可接受的陰離子。氟離子源口腔護(hù)理組合物還可以包含一種或多種氟離子源，例如，可溶性氟化物鹽?？刹捎枚喾N產(chǎn)氟離子的物質(zhì)作為本發(fā)明組合物中的可溶性氟化物的來源。合適的產(chǎn)氟離子的物質(zhì)的實(shí)例見于授予briner等人的美國(guó)專利no.3,535,421、授予parran，jr.等人的美國(guó)專利no.4,885,155和授予widder等人的美國(guó)專利no.3,678,154，這些專利以引用方式并入本文。代表性氟離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、胺氟化物、氟化銨及其組合。在某些實(shí)施方案中，氟離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。在制劑包含鈣鹽的情況下，氟化物鹽是優(yōu)選的鹽，其中氟化物共價(jià)結(jié)合到另一原子，例如，如在單氟磷酸鈉中，而非僅僅離子結(jié)合，如在氟化鈉中。表面活性劑本發(fā)明可在一些實(shí)施方案中包含陰離子表面活性劑，例如組合物1.0以及下列等等的組合物，例如高級(jí)脂肪酸單硫酸單甘油酯的水溶性鹽，諸如氫化椰子油脂肪酸的單硫酸化單甘油酯的鈉鹽，諸如n-甲基n-椰油基?；撬徕c、椰油酸單甘油酯硫酸鈉；高級(jí)烷基硫酸鹽，諸如月桂基硫酸鈉；高級(jí)烷基醚硫酸鹽，例如，式ch3(ch2)mch2(och2ch2)nos03x的高級(jí)烷基醚硫酸鹽，其中m為6-16，例如10，n為1-6，例如2、3或4，并且x為na或，例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸鈉(ch3(ch2)10ch2(och2ch2)2os03na)；高級(jí)烷基芳基磺酸鹽，諸如月桂基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)；高級(jí)烷基磺基乙酸鹽，如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)、1，2二羥基丙烷磺酸的高級(jí)脂肪酸酯、磺基月桂酸鹽(sulfocolaurate)(n-2-乙基月桂酸鉀磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸鈉?！案呒?jí)烷基”意思是例如c6-3o烷基。在特定實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑(當(dāng)存在時(shí))選自月桂基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。當(dāng)存在時(shí)，陰離子表面活性劑可以有效的(例如，大于制劑的0.001重量％)，但不處于將刺激口腔組織的濃度下(例如，1％)的量存在，并且最佳濃度取決于特定制劑和特定表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，陰離子表面活性劑以0.03重量％至5重量％(例如，1.5重量％)存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，適用于本發(fā)明的陽離子表面活性劑可廣義地定義為具有一條含有8至18個(gè)碳原子的長(zhǎng)烷基鏈的脂族季銨化合物的衍生物，諸如氯化月桂基三甲基銨、氯化鯨蠟基吡啶鎓、溴化鯨蠟基三甲基銨、氯化二異丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基銨、亞硝酸椰子基烷基三甲基銨、氟化鯨蠟基吡啶鎓及其混合物。說明性陽離子表面活性劑是在授予briner等人的美國(guó)專利no.3,535,421中所述的季銨氟化物，該專利以引用方式并入。某些陽離子表面活性劑還可以充當(dāng)組合物中的殺菌劑?？捎迷诒景l(fā)明的組合物中的組合物1.0以及下列等等的說明性非離子表面活性劑可廣義地定義為通過使氧化烯基團(tuán)(本質(zhì)上親水的)與本質(zhì)上可為脂族或烷基芳族化合物的有機(jī)疏水化合物縮合而產(chǎn)生的化合物。適合的非離子表面活性劑的實(shí)例包括但不限于pluronics、烷基酚的聚氧乙烯縮合物、衍生自環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物的縮合的產(chǎn)物、脂族醇的環(huán)氧乙烷縮合物、長(zhǎng)鏈?zhǔn)灏费趸铩㈤L(zhǎng)鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長(zhǎng)鏈二烷基亞砜以及此類物質(zhì)的混合物。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含選自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)及其混合物的非離子表面活性劑。表面活性劑或相容表面活性劑的混合物可以按總組合物的重量計(jì)以0.1％至5％，在另一個(gè)實(shí)施方案中0.3％至3％以及在另一個(gè)實(shí)施方案中0.5％至2％存在于本發(fā)明的組合物中。調(diào)味劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物也可包含調(diào)味劑。用于本發(fā)明的實(shí)踐中的風(fēng)味劑包括但不限于精油以及各種調(diào)味醛、酯、醇和類似物質(zhì)，以及甜味劑，諸如糖精鈉。精油的實(shí)例包括留蘭香、胡椒薄荷、冬青、黃樟、三葉草、鼠尾草、桉樹、牛至屬植物、肉桂、檸檬、酸橙、柚子和橙的油。諸如薄荷醇、香芹酮以及茴香腦等化學(xué)品也適用。某些實(shí)施方案采用薄荷油和綠薄荷油。調(diào)味劑以0.01重量％至1重量％的濃度摻入口腔組合物中。螯合劑和防牙結(jié)石劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可包含能夠絡(luò)合存在于細(xì)菌細(xì)胞壁中的鈣的一種或多種螯合劑。這種鈣的結(jié)合使細(xì)菌細(xì)胞壁弱化并且使細(xì)菌溶解增強(qiáng)。另一組適于在本發(fā)明中用作螯合劑和防牙結(jié)石劑的試劑是可溶性焦磷酸鹽。用在本發(fā)明組合物中的焦磷酸鹽可以是堿金屬焦磷酸鹽中的任一種。在某些實(shí)施方案中，鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二堿金屬焦磷酸二氫鹽、三堿金屬焦磷酸一氫鹽及其混合物，其中所述堿金屬為鈉或鉀。呈水合和未水合形式的鹽均為適用的?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的焦磷酸鹽的有效量通常足以提供至少0.5重量％的焦磷酸根離子，例如0.9重量％至3重量％。焦磷酸鹽還通過降低水的活性而有助于保存組合物。聚合物本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還任選地包含一種或多種聚合物，諸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素；或多糖膠，例如黃原膠或角叉菜膠)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝膠)可以其游離酸或者部分或完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀和鈉)或銨鹽的形式提供。某些實(shí)施方案包含馬來酸酐或酸與另一可聚合的烯屬不飽和單體(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的具有約30,000至約1,000,000的分子量(m.w.)的1∶4至4∶1共聚物。這些共聚物可例如作為gafchemicalscorporation的gantrezan139(m.w.500,000)、an119(m.w.250,000)以及s-97藥物級(jí)(m.w.70,000)獲得。其他起作用的聚合物包括諸如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以monsantoema編號(hào)1103、m.w.10,000以及ema等級(jí)61獲得；以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯醚或n-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般來講，適合的是含有活性碳-碳烯屬雙鍵和至少一個(gè)羧基的聚合的烯屬或烯系不飽和羧酸，即含有因?yàn)樵谙鄬?duì)于羧基的α-β位置中或作為未端亞甲基群組的一部分存在于單體分子中而容易在聚合中起作用的烯屬雙鍵的酸。此類酸的例證為丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、烏頭酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-環(huán)己基丙烯酸、當(dāng)歸酸、傘形酸、富馬酸、馬來酸以及酸酐?？膳c此類含羧基單體共聚的其他不同的烯屬單體包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、馬來酸二甲酯等。共聚物含有對(duì)于水溶性來講足夠的含羧基鹽基團(tuán)。另一類聚合劑包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不飽和磺酸及其鹽的均聚物的組合物，特別地其中聚合物是分子量為約1,000至約2,000,000的基于選自丙烯酰胺基烷基磺酸(諸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不飽和磺酸，其在授予zahid的1989年6月27日的美國(guó)專利no.4,842,847中有所描述，該專利以引用方式并入本文。另一類適用的聚合劑包括聚氨基酸，尤其是含有成比例的陰離子表面活性氨基酸的那些，所述氨基酸諸如為天冬氨酸、谷氨酸和磷酸絲氨酸，如sikes等人的美國(guó)專利no.4,866,161(以引用方式并入本文)中所公開的。在制備口腔護(hù)理組合物中，有時(shí)必須添加一些增稠材料來提供合乎需要的稠度或者穩(wěn)定或增強(qiáng)制劑的性能。在某些實(shí)施方案中，增稠劑是羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，諸如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。也可將天然膠諸如刺梧桐膠、阿拉伯樹膠和黃芪膠摻入。膠態(tài)硅酸鎂鋁或細(xì)分二氧化硅可用作增稠組合物的組分以便進(jìn)一步改善組合物的質(zhì)地。在某些實(shí)施方案中，使用按總組合物的重量計(jì)約0.5％至約5.0％的量的增稠劑。磨料天然碳酸鈣存在于諸如白堊、石灰?guī)r、大理石和石灰華的巖石中。它還是蛋殼和軟體動(dòng)物殼的主要組分。本發(fā)明的天然碳酸鈣磨料通常為磨細(xì)的石灰?guī)r，其可任選地經(jīng)提煉或部分地提煉以除去雜質(zhì)。為了用于本發(fā)明，該材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如約5.5微米。因?yàn)樘烊惶妓徕}可包含高比例的未仔細(xì)控制的相對(duì)大的粒子，這會(huì)不可接受地增大研磨性，所以優(yōu)選地不超過0.01重量％，優(yōu)選地不超過0.004重量％的粒子將不通過325目篩。該材料具有強(qiáng)晶體結(jié)構(gòu)，并因此比沉淀碳酸鈣硬得多且研磨能力更強(qiáng)。天然碳酸鈣的振實(shí)密度例如介于1與1.5g/cc之間，例如約1.2，例如約1.19g/cc。天然碳酸鈣存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本發(fā)明的目的是優(yōu)選的。適用于本發(fā)明的市售產(chǎn)品的實(shí)例包括得自gmz的25-11fg。沉淀碳酸鈣通常通過以下方式制備：煅燒石灰?guī)r以制備氧化鈣(石灰)，然后可通過在水中與二氧化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)化回碳酸鈣。沉淀碳酸鈣具有與天然碳酸鈣不同的晶體結(jié)構(gòu)。它通常更易碎且更多孔，因此具有較低的研磨性和較高的吸水性。為了用于本發(fā)明，粒子較小，例如，具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超過0.1重量％，優(yōu)選地不超過0.05重量％的粒子將不通過325目篩。該粒子可例如具有3-6微米，例如3.8-4.9，例如約4.3的d50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如約2.4微米的d50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如約1.3微米的d10。該粒子具有相對(duì)高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。適用于本發(fā)明的市售產(chǎn)品的實(shí)例包括例如得自lagosindustriaquimica的15plus。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明可包含另外的含鈣磨料，例如磷酸鈣磨料，例如磷酸三鈣(ca3(p04)2)、羥磷灰石(ca10(p04)6(oh)2)或二水磷酸二鈣(cahp04·2h20，有時(shí)在本文也稱為dical)或焦磷酸鈣；和/或二氧化硅磨料，諸如具有最高約20μπι平均粒度的沉淀二氧化硅，諸如由j.m.huber銷售的zeodent115，偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、膨潤(rùn)土或其他硅質(zhì)材料，或其組合。然而，該另外的磨料優(yōu)選地不以將潔齒劑的rda增至可能損害敏感牙齒的水平(例如，大于130)的類型或量存在。酶本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可以任選地包含一種或多種酶。適用的酶包括可獲得的蛋白酶、葡聚糖水解酶、內(nèi)切糖苷酶、淀粉酶、變聚糖酶(mutanase)、脂酶以及粘蛋白酶或其相容混合物中的任一種。在某些實(shí)施方案中，酶為蛋白酶、葡聚糖酶、內(nèi)切糖苷酶和變聚糖酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，酶為木瓜蛋白酶、內(nèi)切糖苷酶，或葡聚糖酶與變聚糖酶的混合物。適用于本發(fā)明的另外的酶在全文以引用方式并入本文的美國(guó)專利no.5,000,939(授予dring等人)、美國(guó)專利no.4,992,420、美國(guó)專利no.4,355,022、美國(guó)專利no.4,154,815、美國(guó)專利no.4,058,595、美國(guó)專利no.3,991,177和美國(guó)專利no.3,696,191中有所公開。在本發(fā)明的若干相容酶的混合物中的一種酶在一個(gè)實(shí)施方案中占0.002％至2.0％，或在另一個(gè)實(shí)施方案中占0.05％至1.5％或在又一個(gè)實(shí)施方案中占0.1％至0.5％。水水存在于本發(fā)明的口腔組合物中。用于商業(yè)口腔組合物的制備的水應(yīng)為去離子的并且不含有機(jī)雜質(zhì)。水通常補(bǔ)足組合物余量并且占口腔組合物的10重量％至90重量％，例如40重量％至70重量％。該量的水包括所添加的游離水加上與如山梨糖醇或本發(fā)明的任何組分的其他材料一起引入的量的水。濕潤(rùn)劑在口腔組合物的某些實(shí)施方案內(nèi)，還希望摻入濕潤(rùn)劑來減少蒸發(fā)并且還通過降低水的活性而有助于保存。某些濕潤(rùn)劑也可將合乎需要的甜味或風(fēng)味賦予組合物。以純的濕潤(rùn)劑計(jì)，濕潤(rùn)劑通常在一個(gè)實(shí)施方案中占組合物的15％至70％或在另一個(gè)實(shí)施方案中占30％至65％。適合的濕潤(rùn)劑包括可食用的多羥基醇，諸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和這些濕潤(rùn)劑的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些實(shí)施方案以作為本文中的組合物的濕潤(rùn)劑組分。本發(fā)明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法可用于通過促進(jìn)修復(fù)和再礦化來保護(hù)牙齒，特別是例如通過定量光誘導(dǎo)熒光(qlf)或電子齲齒監(jiān)測(cè)(ecm)所檢測(cè)減少或抑制齲齒的形成、減少或抑制去礦化作用以及促進(jìn)牙齒再礦化、減輕牙齒過敏以及減輕、修補(bǔ)或抑制早期釉質(zhì)病變的方法。定量光誘導(dǎo)熒光為可檢測(cè)早期病變并且縱向地監(jiān)測(cè)進(jìn)展或消退的可見光熒光。正常牙齒在可見光中發(fā)熒光；去礦化牙齒不發(fā)熒光或僅在較低程度上發(fā)熒光。可定量去礦化區(qū)域并且監(jiān)測(cè)其進(jìn)展。使用藍(lán)色激光來使牙齒自動(dòng)發(fā)熒光。已丟失礦物質(zhì)的區(qū)域與健康牙齒表面相比具有更低的熒光并且看起來更黑。使用軟件來定量來自白斑的熒光或與病變相關(guān)的面積/體積。一般來說，招募具有現(xiàn)有白斑病變的受試者作為專門小組成員。使用真實(shí)的牙齒在體內(nèi)進(jìn)行測(cè)量。在臨床分析開始時(shí)測(cè)量病變面積/體積。在產(chǎn)品使用6個(gè)月結(jié)束時(shí)測(cè)量病變面積/體積的減小(改善)。通常以相較于基線的改善百分比來報(bào)告數(shù)據(jù)。電子齲齒監(jiān)測(cè)是一種用于基于電阻來測(cè)量牙齒的礦物質(zhì)含量的技術(shù)。導(dǎo)電率測(cè)量利用了在去礦化和釉質(zhì)磨蝕時(shí)暴露的流體填充小管導(dǎo)電的事實(shí)。隨著牙齒丟失礦物質(zhì)，其歸因于增加的孔隙率而變得對(duì)電流的電阻性更低。因此，患者牙齒的導(dǎo)電率增加可指示去礦化作用。一般來說，研究是在具有現(xiàn)有病變的根部表面進(jìn)行。使用真實(shí)的牙齒在體內(nèi)進(jìn)行測(cè)量。得到在6個(gè)月治療之前和之后電阻的變化。此外，使用觸覺探針得到根部表面的經(jīng)典齲齒得分。硬度按三點(diǎn)量表進(jìn)行歸類：堅(jiān)硬、似皮革或柔軟。在這種類型的研究中，通常將結(jié)果報(bào)告為ecm測(cè)量的電阻(數(shù)值越高越好)以及基于觸覺探針得分的病變硬度改善。用于本文所述的組合物的脫敏特性的測(cè)試方法使用在美國(guó)專利no.5,589,159中所述的方法，該專利的公開內(nèi)容全文以引用方式并入本文。該方法測(cè)量材料的水力傳導(dǎo)，從而提供與牙本質(zhì)小管中流體流量降低相關(guān)的流體流量客觀降低。在該方法中，用冶金鋸片垂直于牙齒的長(zhǎng)軸將無齲齒和修復(fù)的完整無缺的人臼齒鋸開，以形成薄切片或圓盤，厚度從約0.4至約0.8mm。選擇含牙本質(zhì)而沒有牙釉質(zhì)的切片用于試驗(yàn)，然后用檸檬酸溶液侵蝕以去除玷污層。將每片圓盤安置進(jìn)分裂成腔室的裝置中，該裝置在j.dent.research，57：187(1978)中描述，其為一種特別的防漏的腔室，與含組織培養(yǎng)流體的加壓流體儲(chǔ)庫(kù)連接。通過使用加壓氮?dú)夂投趸細(xì)怏w的混合物，可在生理ph下制備流體。為了進(jìn)一步確保準(zhǔn)確性，用人工唾液(磷酸鹽緩沖鹽水，pbs)將圓盤濕潤(rùn)至近似口腔內(nèi)條件。該儀器包括附連到流量傳感器(flodec，demarcoengineeringsa，geneva)的玻璃毛細(xì)管。將氣泡注入玻璃毛細(xì)管。通過測(cè)量隨時(shí)間而變化的氣泡位移，可測(cè)量通過牙本質(zhì)圓盤的流體流量。流體流量等于牙本質(zhì)滲透性。本發(fā)明的組合物因此可用于相對(duì)于缺少有效量的氟和/或精氨酸的組合物減輕早期釉質(zhì)病變(如通過qlf或ecm所測(cè)量)的方法。本發(fā)明的組合物另外可用于減少口腔中的有害細(xì)菌的方法，例如針對(duì)以下方面的方法：減輕或抑制齒齦炎、降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平、提高分解精氨酸的細(xì)菌的相對(duì)水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、提高在糖挑戰(zhàn)后的牙斑ph值和/或使其維持在至少約ph5.5的水平、減少牙斑累積和/或清潔牙齒和口腔。最后，通過提高口腔中的ph值并且防止病原菌，本發(fā)明的組合物可用于促進(jìn)口腔中的皰疹或割口的愈合。根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法可并入用于口腔和牙齒護(hù)理的口腔組合物中，諸如牙膏、透明糊劑、凝膠、漱口液、噴霧和口香糖。增強(qiáng)口腔健康還為全身健康提供益處，因?yàn)榭谇唤M織可以是造成全身感染的大門。良好的口腔健康與全身健康(包括心血管健康)相關(guān)。本發(fā)明的組合物和方法提供特別的益處，因?yàn)閴A性氨基酸尤其是精氨酸是氮源，其供應(yīng)no合成通路并因此增強(qiáng)口腔組織中的微循環(huán)。提供酸性不太強(qiáng)的口腔環(huán)境還有助于減輕胃部不適，并形成不太利于與胃潰瘍有關(guān)的螺桿菌的環(huán)境。精氨酸尤其是特定的免疫細(xì)胞受體例如t細(xì)胞受體的高表達(dá)所需的，以使得精氨酸可增強(qiáng)有效的免疫應(yīng)答。本發(fā)明的組合物和方法因此可用于改善全身健康，包括心血管健康。如通篇所用，范圍用作描述范圍內(nèi)的每個(gè)值的簡(jiǎn)略表達(dá)方式。范圍內(nèi)的任何值可選為范圍終點(diǎn)。另外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)據(jù)此以引用的方式整體并入。如果本公開中的定義和所引用參考文獻(xiàn)的定義發(fā)生沖突，則以本公開為準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)理解，在描述制劑時(shí)，可根據(jù)它們的成分進(jìn)行描述，如本領(lǐng)域常見的那樣，盡管這些成分可在實(shí)際的制劑中在制備、儲(chǔ)存和使用時(shí)相互反應(yīng)，并且此類產(chǎn)品旨在由所述制劑涵蓋。以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和證實(shí)本發(fā)明范圍內(nèi)的說明性實(shí)施方案。實(shí)施例僅僅為說明而給出，而不應(yīng)被視為限制本發(fā)明，因?yàn)榭梢赃M(jìn)行許多變化而不會(huì)背離其精神和范圍。對(duì)本發(fā)明的除本文所顯示和描述的那些之外的各種修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的并且旨在落在隨附權(quán)利要求書范圍內(nèi)。實(shí)施例1測(cè)試了包含陰離子表面活性劑的各種制劑以確定對(duì)霉菌的穩(wěn)健性。所測(cè)試的因素包括：濕潤(rùn)劑：山梨糖醇對(duì)比甘油n-硅酸鈉(sodiumn-silicate)：存在對(duì)比不存在芐醇：存在對(duì)比不存在甜味劑：糖精對(duì)比三氯蔗糖/乙酰氨基磺酸鉀包含山梨糖醇的制劑比甘油提供更好的針對(duì)霉菌的穩(wěn)健性。向制劑添加芐醇也改善了針對(duì)霉菌的穩(wěn)健性。添加甜味劑和n-硅酸鹽不會(huì)不利地影響制劑的穩(wěn)健性。實(shí)施例2如下表1中所示，評(píng)價(jià)了包含非離子表面活性劑的各種防腐劑體系以確定增加以下方面的功效：1.5％的碳酸氫鈉、甲基異噻唑啉酮(mit)、將芐醇的水平增至0.7％，和甲基椰油?；；撬徕c(tauranol)。表1結(jié)果：結(jié)果表明碳酸氫鈉的增加有助于減少霉菌。添加甲基異噻唑啉酮(mit)進(jìn)一步幫助減少霉菌。雖然，單獨(dú)的tauranol對(duì)減少霉菌并無幫助，但是結(jié)合mit時(shí)，產(chǎn)品滿足可接受的霉菌減少標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果還證實(shí)，2％的葡萄糖酸鈉和1％的碳酸氫鈉有助于實(shí)現(xiàn)可接受的霉菌減少，而2％的葡萄糖酸鈉和0.5％的碳酸氫鈉則不。實(shí)施例3表2顯示了根據(jù)本發(fā)明的代表性制劑。(重量％)山梨糖醇-非結(jié)晶-70％溶液23.0黃原膠-usp或ep0.40羧甲基纖維素鈉-12型0.60糖精鈉usp或ep0.25三氯蔗糖usp、ep0.02單氟磷酸鈉-usp1.10去礦物質(zhì)水15.73三水合檸檬酸鋅0.50氧化鋅1.00焦磷酸四鈉-精細(xì)0.50碳酸氫鈉-粉末狀-usp/ep0.50高吸收性沉淀碳酸鈣25.00輕質(zhì)沉淀碳酸鈣10.00二氧化鈦-fd&c級(jí)0.50精氨酸-碳酸氫鹽溶液13.86cspr薄荷香精1.50椰油酰胺丙基甜菜堿3.34泊洛沙姆407(pluronic)1.50芐醇fcc0.70如通篇所用，范圍用作描述范圍內(nèi)的每個(gè)值的簡(jiǎn)略表達(dá)方式。范圍內(nèi)的任何值可選為范圍終點(diǎn)。另外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)據(jù)此全文以引用方式并入。如果本公開中的定義和所引用參考文獻(xiàn)的定義發(fā)生沖突，則以本公開為準(zhǔn)。除非另外指明，否則本文和在本說明書中其他處表達(dá)的所有百分比和量應(yīng)理解為是指重量百分比。給定量是基于材料的有效重量計(jì)。盡管已參照實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，可在不脫離如由隨附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明范圍的情況下可在其中進(jìn)行各種修改和變化。如通篇所用，范圍用作描述范圍內(nèi)的每個(gè)值的簡(jiǎn)略表達(dá)方式。范圍內(nèi)的任何值可選為范圍終點(diǎn)。另外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)據(jù)此全文以引用方式并入。如果本公開中的定義和所引用參考文獻(xiàn)的定義發(fā)生沖突，則以本公開為準(zhǔn)。除非另外指明，否則本文和在本說明書中其他處表達(dá)的所有百分比和量應(yīng)理解為是指重量百分比。給定量是基于材料的有效重量計(jì)。盡管已參照實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，可在不脫離如由隨附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明范圍的情況下可在其中進(jìn)行各種修改和變化。當(dāng)前第1頁12