一種用于制備腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)雙重抑制劑的化合物的中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)雙重抑制劑的化合物的中間體化合物，其中所述的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑可用于治療與RAS系統(tǒng)相關的疾病，包括高血壓、心臟病等。
【專利說明】-種用于制備腎轟-血管緊張轟-醇固鋼系統(tǒng)雙重抑制劑 的化合物的中間體

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于制備腎素-血管緊張素-酵固麗（RAA巧系統(tǒng)雙重抑制劑的 化合物的中間體化合物，其中所述的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑可用于治療與RAS系統(tǒng)相關的疾 病，包括局血壓、也臟病等。

【背景技術】
[0002] 腎素-血管緊張素-酵固麗系統(tǒng)（RAA巧是一種復雜、高效調節(jié)血流量，電解質平 衡W及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。該個系統(tǒng)的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉移 酶。腎素是一種天冬氨醜蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉化血管緊張素I，血管 緊張素I在血管緊張素I轉化酶（Angiotensin Convening Enzyme，ACE)的作用下生成血 管緊張素II，最后轉化為能促進酵固麗分泌的血管緊張素III并滅活。血管緊張素II是一種 作用極強的膚類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激活原癌基 因C-化n、c-化s、c-myc、egr-l等表達促進血管平滑肌生長和也臟結構重構，在高血壓病中 產(chǎn)生重要的作用。
[0003] 血管緊張素II是一種作用很強的血管收縮物質，其升血壓的效力相當于去甲腎上 腺素的50倍。血管緊張素I轉化酶抑制劑（ACEI)和血管緊張素II受體枯抗劑（ARB)都 可W抑制血管緊張素II的生成，從而有效地舒張血管，降低血壓，已廣泛應用于治療高血 壓及相關疾病。
[0004] ACEI和ARB均作用于RAAS，理論上不能聯(lián)合使用。但已有臨床觀察發(fā)現(xiàn)ACEI與 ARB聯(lián)合應用對降低尿蛋白效果更好，隨機對照試驗也得出相同的結果。Val-Heft研究中 93%患者合用ACEI，結果顯示：額沙坦與ACEI聯(lián)合應用的患病率和病死率、再住院率均減 低，也衰癥狀與LV邸改善比單用ACEI更好。CHARM-Added試驗對于已經(jīng)服用ACEI (和目 受體阻滯劑）的慢性也衰患者，加用坎地沙坦可W進一步減少也血管死亡和住院治療的危 險15%。ARB和ACEI均能阻斷RAAS的不利影響，治療機制不盡相同，ACEI與ARB聯(lián)合應 用可能產(chǎn)生協(xié)同作用，但是否具有普遍意義依然存疑。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種可 W作用于RAAS系統(tǒng)的雙重抑制劑，并未出現(xiàn)ACEI與ARB聯(lián)合應用的風險。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明提供一種用于制備具有血管緊張素I轉換酶抑制作用和血管緊張素II受 體枯抗作用的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑的中間體化合物，其中所述的RAAS系統(tǒng)雙重抑制劑可 用于預防或治療與RAAS系統(tǒng)相關的疾病，包括高血壓、充血性也臟衰竭、肺動脈高壓、腎功 能不全、腎缺血、腎功能衰退、腎纖維化、也臟機能不全、也臟服大、也臟纖維化、也肌缺血、 也肌病、腎小球腎炎、腎絞痛、由糖尿病引起的并發(fā)癥例如腎病、血管病變W及神經(jīng)病變、青 光眼、眼內壓升高、動脈粥樣硬化、血管形成術后的再狹窄、血管或者也臟外科手術后的并 發(fā)癥、勃起功能障礙、酵固麗增多癥、肺臟纖維化、硬皮病、焦慮、認知障礙、由免疫抑制劑的 治療所引起的并發(fā)癥、w及其他已知與所述的腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關聯(lián)的疾病。
[0006] 本發(fā)明的目的之一是提供如下式（III)所示的化合物、其立體異構體，或者其鹽：
[0007]

【權利要求】
1. 如式（III)所示的化合物、其立體異構體，或者其鹽： 其中，
X代表-NH-、-S-或-O-;η為0或1 ; R1代表氧或CV6燒基，所述的Cp6燒基可以被選自輕基、疏基、氣基、Cp6燒基氧基、Cp6 燒基硫基、氣基撰基、狐基、Π引噪基和味卩坐基的基團取代； R2代表氡,、Cu烷某、Cu環(huán)烷某、Cu烯某或Cl炔某： R3代彳_其中m代表1、2或3， >
9 R31代表氫或Cp6烷基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表NH，且η為0。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于，X代表S或0,且η為1。
4. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物，其特征在于，R1代表甲基。
5. 根據(jù)權利要求1-4任一項所述的化合物，其特征在于，R2代表氫。
6. 根據(jù)權利要求1-5任一項所述的化合物，其特征在于，R3代表
7. 據(jù)權利要求1所述的化合物，選自：
O
8.根據(jù)權利要求1-7任一項所述的化合物在制備抗高血壓藥物中的應用，其特征在于 包括以下步驟： 使式（II)化合物與式（III)化合物接觸以獲得式（I)所示的化合物；
其中， X代表-NH-、-S-或-O-; Y代表化學鍵或-CH2O-; Z代表 η為0或1 ;
R1代表氧或CV6燒基，所述的Cp6燒基可以被選自輕基、疏基、氣基、Cp6燒基氧基、Cp6 燒基硫基、氣基撰基、狐基、Π引噪基和味卩坐基的基團取代； R2代表氫、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基或C2_6炔基； R3代表氫、Cp6烷基、其中m ?
7 代表1、2或3,R31代表氫或CV6烷基； R4代表酸性基團，優(yōu)選為羧基，磷酸基，磺酸基或者四唑基； R5代表CV6烷基-酰基； R6代表氧或CV6燒基，所述的Cp6燒基可以被選自輕基、疏基、氣基、Cp6燒基氧基、Cp6 燒基硫基、氣基撰基、狐基、Π引噪基和味卩坐基的基團取代； R7代表相同或不同的1-2個選自氫、鹵素、氰基、羧基、CV6烷基或CV6烷氧基的基團。
【文檔編號】A61P9/04GK104447899SQ201410833796
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月26日 優(yōu)先權日:2014年12月26日
【發(fā)明者】林嬌華, 何人寶 申請人:浙江永太科技股份有限公司