治療肝郁脾虛證的藥物組合物及其制法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療肝郁脾虛證的藥物，具體提供一種治療肝郁脾虛證的藥物組合物及其制法和應用，其含有下述組分：黃芪、炒白術(shù)、生薏米、丹參、香附、柴胡、茵陳、虎杖、瓦楞子、馬鞭草、決明子、生山楂和水紅花子。采用本發(fā)明的藥物組合物該藥物組合物用于非酒精型脂肪性肝病患者身上時，具有如下功效：顯著改善NAFLD患者臨床癥狀、體征；安全、有效降低患者肝功能、血脂指標，起到保肝降酶、降脂功效；顯著改善患者肝臟脂肪變性程度。
【專利說明】治療肝郁脾虛證的藥物組合物及其制法和應用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療肝郁脾虛證的藥物，具體涉及一種治療非酒精性脂肪性肝病的藥 物組合物及其藥劑和他們的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種無過 量飲酒史的肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，因其發(fā)病率高，已 經(jīng)成為世界醫(yī)學研究的重點之一。近年來，隨著我國生活水平的提高、生活習慣與飲食結(jié)構(gòu) 的改變，非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率呈上升趨勢，且已經(jīng)成為消化內(nèi)科的常見病、多發(fā)病。
[0003] 目前西醫(yī)治療以生活方式干預（包括節(jié)食和鍛煉）為主，暫無針對非酒精性脂肪 性肝病的特效藥物，雖然近來有研究顯示二甲雙胍、噻唑烷二酮類等改善胰島素抵抗藥物、 維生素 A、C、E、乙酰半胱氨酸等抗氧化劑、他汀類降脂藥等具有一定改善肝臟脂肪變作用， 但或因藥物的肝毒性，或因療效尚不肯定，不能阻止NAFLD的發(fā)展及其進一步出現(xiàn)胰島素 抵抗和心腦血管并發(fā)癥，臨床尚未普遍應用。
[0004] 中醫(yī)藥治療NAFLD的臨床研究提示，中醫(yī)藥治療NAFLD不僅能改善患者的臨床癥 狀，并能減輕肝臟脂肪變性程度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是：目前的中醫(yī)藥治療NAFLD的組方均不能獲得有效的 療效。為了解決該技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種能夠有效且安全治療非酒精性脂肪性肝病的 中藥藥物組合物及其藥劑和制備方法。
[0006] 本發(fā)明人們在前期研究工作中通過分析非酒精性脂肪性肝病患者的單元證候，發(fā) 現(xiàn)其主要證候為脾氣虛證、肝氣郁結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊、肝火熾盛證、肝血瘀證，其中以肝郁脾虛 為主要證型，且在前期的研究中，從肝脾論治，采用疏肝化濁活血法、健脾清肝法治療非酒 精性脂肪性肝病均取得良好的臨床療效。綜合分析以往文獻報道，以及結(jié)合我們的前期研 究，本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病的病理機制的根本主要在于肝脾失調(diào)，瘀血、痰濕 (或濕熱）蘊結(jié)為本病之標；其治療當以恢復肝脾功能入手，大法當為調(diào)肝理脾，以疏肝健 脾為主，兼以化瘀柔肝、祛痰消積、清熱化濕等治法。
[0007] 通過大量的文獻分析，并結(jié)合本發(fā)明人們的前期研究，本發(fā)明人們提出此調(diào)肝理 脾方：黃芪、薏苡仁、柴胡、茵陳、丹參、虎杖、決明子、馬鞭草等。本方立義為：在健脾、疏肝 基礎(chǔ)上，針對其病機，兼以清熱、化濕、消食、消痰、化瘀。通過協(xié)調(diào)肝脾功能，促進肝脾功能 的恢復，以達到治療非酒精性脂肪性肝病的作用。
[0008] 具體來說，本發(fā)明提供一種治療肝郁脾虛證的藥物組合物，其含有下述組分：黃 芪、炒白術(shù)、生薏米、丹參、香附、柴胡、茵陳、虎杖、瓦楞子、馬鞭草、決明子、生山楂和水紅花 子。
[0009] 其中，優(yōu)選地，所述的治療肝郁脾虛證的藥物組合物，按照重量份計算，
[0010] 其由含有下述組分：黃芪10-30份、炒白術(shù)10-20份、生薏米10-25份、丹參10-30 份、香附5-12份、柴胡5-12份、茵陳5-12份、虎杖5-12份、瓦楞子10-30份、馬鞭草10-20 份、決明子10-20份、生山楂10-20份和水紅花子10-20份。
[0011] 更優(yōu)選地，所述的藥物組合物，按照重量份計算，其由含有下述組分：黃芪20份、 炒白術(shù)15份、生薏米20份、丹參20份、香附10份、柴胡10份、茵陳10份、虎杖10份、瓦榜 子20份、馬鞭草15份、決明子15份、生山楂15份和水紅花子15份。
[0012] 另外，本發(fā)明提供一種治療肝郁脾虛證的顆粒劑，其特征在于，其是免煮顆粒劑， 采用前面所述的藥物組合物得到。
[0013] 在本發(fā)明中，該顆粒劑可以通過將收購的各藥物原料顆?；旌现苯拥玫筋w粒制 齊?;也可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的任何方法提取得到，例如通過煎煮法、浸漬法、滲濾法、回流提 取法、水蒸氣蒸餾法等得到；本發(fā)明中優(yōu)選通過水蒸氣蒸餾法得到，例如用水蒸氣提取各中 藥原料，將水提取液濃縮成浸膏，然后加入糊精制成顆粒，干燥即得到藥物原料的顆粒后混 合制得顆粒制劑。
[0014] 另外，本發(fā)明提供一種治療肝郁脾虛證的湯劑，其特征在于，采用前面所述所述的 藥物組合物煎煮制成。
[0015] 另外，本發(fā)明提供一種制備前面所述的湯劑的方法，其特征在于，將所述藥物組合 物各組分原料加水浸泡，所用水量為超過藥物混合物藥面的1/3以上，浸泡20分鐘以上， 浸泡后大火煮至沸騰，然后慢火煎煮10分鐘以上，按照各藥材總重每100-300g計，煎煮至 剩余藥液的體積為150-300ml，優(yōu)選200ml，固液分離，所得藥液即為湯劑。優(yōu)選重復上述煎 煮、分離過程2次，將2次所得藥液混合。
[0016] 另外，本發(fā)明還提供所述的藥物組合物在制備治療非酒精性脂肪性肝病、肝滿或 肝脹病癥方面的藥物的應用。
[0017] 本發(fā)明的藥物組合物可以按照常規(guī)制劑工藝添加常規(guī)輔料制成常規(guī)中成藥，也可 以直接將原料藥材進行煎煮后服用或者直接粉碎成顆粒服用。采用本發(fā)明的藥物組合物 用于治療肝郁脾虛證時，給藥方案如下：湯劑給藥時，將各藥材按照總重100g-300g和水 進行煎煮2次，按照中藥的常規(guī)煎煮方法制成湯液合計300-600ml，優(yōu)選400ml，分早晚2 次服用，餐前服用，12周為一個療程。顆粒劑給藥時，將各藥材粉碎成顆粒混合，按照總重 100g-300g計，用200-300ml水溶解制成藥液，早晚分2次服用，每次100-150ml，餐前服用， 12周為一個療程。
[0018] 本發(fā)明采用隨機雙盲對照研究，通過觀察、對比患者主要臨床癥狀、中醫(yī)證候、生 存質(zhì)量、肝臟脂肪變性程度、肝功能、血脂等的變化，客觀地評價調(diào)肝理脾方對NAFLD的療 效。
[0019] 本發(fā)明的藥物組合物即調(diào)肝理脾方的臨床試驗表明，該藥物組合物用于非酒精型 脂肪性肝病患者身上時，具有如下功效：
[0020] 1.調(diào)肝理脾方能夠顯著改善NAFLD患者臨床癥狀、體征。
[0021] 2.調(diào)肝理脾可以安全、有效降低患者肝功能、血脂指標，起到保肝降酶、降脂功效。
[0022] 3.調(diào)肝理脾方可以顯著改善患者肝臟脂肪變性程度。
[0023] 因此，本發(fā)明的藥物組合物能夠?qū)橹嗅t(yī)藥防治非酒精性脂肪性肝病提供有力證 據(jù)，可以對臨床治療非酒精性脂肪性肝病起到借鑒和指導意義。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0024] 圖1是治療組和對照組兩組患者性別比例圖；
[0025] 圖2是治療組和對照組兩組患者年齡比較圖；
[0026] 圖3是治療組和對照組兩組患者病程比較圖。

【具體實施方式】
[0027] 下面進一步詳細說明本發(fā)明的藥物各組分的來源、以及該藥物的功效及治療肝郁 脾虛證的作用機理。
[0028] 脂肪肝是現(xiàn)代醫(yī)學的一種病理名詞，中醫(yī)歷代文獻中未有記載。根據(jù)西醫(yī)病機推 測，本病與中醫(yī)理論中的"痰"、"濕"、"瘀"、"積"等密切相關(guān)而將其歸屬于"痰證"、"痰濁"、 "痰癖"、"瘀證"、"瘀"、"肝郁"、"積證"、"食積"、"痰濕"、"肥氣"、"濕阻"等，見于《金匱要略》、 《諸病源候論》、《景岳全書》等著作。
[0029] 各醫(yī)家對NAFLD的病機認識也不盡相同，通過回顧性的研究，可以將各醫(yī)家的認 識大致標化為肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)、痰濕內(nèi)阻、肝腎不足、濕熱內(nèi)蘊等5個證型；用藥頻率 上，防治脂肪肝各醫(yī)家最常用的中藥多具有活血化瘀、祛濕化痰、疏肝解郁、導滯通便、健脾 養(yǎng)肝等作用，且大多數(shù)藥物歸肝、脾、胃、大腸經(jīng)。
[0030] 本發(fā)明人在前期工作中通過分析非酒精性脂肪肝患者的單元證候，發(fā)現(xiàn)其主要證 候為脾氣虛證、肝氣郁結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊、肝火熾盛證、肝血瘀證。在前期的臨床研究中運用健 脾清肝和疏肝健脾化濁活血法治療NAFLD均取得初步療效。
[0031] 由本發(fā)明人張聲生教授牽頭組織全國脾胃病專家制定的《非酒精性脂肪性肝病中 醫(yī)診療共識》指出，其臨床主要證候為肝郁脾虛、濕濁內(nèi)停、濕熱蘊結(jié)、痰瘀互結(jié)等。
[0032] 綜合分析以往文獻報道，以及結(jié)合本發(fā)明人們的前期研究，我們發(fā)現(xiàn)非酒精性脂 肪肝的病理機制的根本主要在于肝脾失調(diào)，瘀血、痰濕（或濕熱）蘊結(jié)為本病之標；其治療 當以恢復肝脾功能入手，大法當為調(diào)肝理脾，以疏肝健脾為主，兼以化瘀柔肝、祛痰消積、清 熱化濕等治法。
[0033] 本發(fā)明人提供了一種藥物組合物即調(diào)肝理脾方，按照重量份計，其含有如下組分： 黃芪10-30份、炒白術(shù)10-20份、生薏米10-25份、丹參10-30份、香附5-12份、柴胡5-12 份、茵陳5-12份、虎杖5-12份、瓦楞子10-30份、馬鞭草10-20份、決明子10-20份、生山楂 10-20份和水紅花子10-20份。
[0034] 其中，本發(fā)明的上述藥物組合物中的上述各藥材組分均是按照中藥領(lǐng)域的常規(guī)方 法得到的，具體實施例中商購得到。
[0035]具體來說，在本發(fā)明中，黃苗（Astragalus membranaceus (Fisch. )Bunge) ·,又 名綿芪，多年生草本；炒白術(shù)是用麥麩拌炒白術(shù)至淺黃色所得，所用麥麩和白術(shù)的質(zhì)量比 例為1:1-10;柴胡是常用解表藥，別名地熏、山菜、菇草、柴草。丹參（拉丁學名：Salvia miltiorrhiza Bunge)又名赤參，紫丹參，紅根等。生薏米，又名薏該、薏仁、六谷米等香附， 原名"莎草"，其拉丁文名為Cyperus rotundus。茵陳，另Ij名白蒿、牛至、田耐里、因塵、馬 先、綿茵陳、絨蒿、細葉青蒿、安呂草，拉丁文名ArtemisiacapillarisThunb?；⒄龋▽W名： Reynoutria japonica Houtt.)又名酸筒桿、酸桶蘆、大接骨、斑莊根。瓦榜子為為紺科動物 毛酣Area subcrenata Lischke、泥酣Area granosa Linnaeus 或魁酣Area inflata Reeve 的貝殼。馬鞭草（拉丁學名：Verbena officinalis L.)，多年生直立草本植物。決明子是 豆科植物決明Cassia obtusifolia L.或小決明Cassia tora L.的干燥成熟種子。山楂， (Crataegus pinnatifida Bunge),又名山里果、山里紅。水紅花子，本品為寥科植物紅寥的 干燥成熟果實；別名水葒子、葒草實、河寥子、川寥子、水紅子。
[0036] 針對本病證的病機為肝郁脾虛為本,瘀血、痰濕為標,本方治法立義為健脾疏肝為 主，化瘀柔肝、祛痰消積、清熱化濕。方中首選黃芪，健脾補氣為主，這符合內(nèi)經(jīng)"脾胃為后天 之本"的思想，脾胃主運化水濕，脾胃失運則水濕內(nèi)停，釀化為痰，久而為瘀；炒白術(shù)、生薏米 助黃芪健脾補氣，并可燥濕、化濕，《本草匯言》："白術(shù)，乃扶植脾胃，散濕除痹，消食除痞只 要藥也。脾虛不健，術(shù)能補之；胃虛不納，術(shù)能助之。"肝喜條達，柴胡、香附疏肝理氣解郁，令 肝氣條達而發(fā)揮其疏通氣機功效，肝郁脾虛則氣機停滯，氣滯則血瘀，NAFLD濕熱蘊久也可 發(fā)為瘀血，丹參、水紅花子味苦性微寒可以活血化瘀，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)丹參有清除氧自 由基、抗氧化的作用，能顯著提高肝細胞、血液中SOD的活力，顯著降低血清及肝中過氧化 脂質(zhì)的量[2];茵陳、虎杖苦寒，歸肝、膽經(jīng)，具有清熱利濕退黃作用，配合決明子清肝利水， 三者合用針對本機體痰濕之兼證具有直接治療作用，現(xiàn)代藥理學研究提示虎杖提取物白藜 蘆醇能抑制肝臟中TC、TG的積聚，能調(diào)節(jié)大鼠的高脂血癥、血脂代謝及糾正NO代謝紊亂， 降低致動脈硬化的指數(shù)，發(fā)揮抗動脈硬化的作用，蒽醌糖苷是決明子降血脂的主要成分之 一，其能減少腸道對膽固醇的吸收，增加排泄，通過反饋調(diào)節(jié)LDL代謝，降低血清膽固醇水 平[5]。最后佐以山楂，味酸、甘，性微溫歸脾、胃經(jīng)，既可助君臣消食、化瘀之功效，如《日用 本草》言："化食積，行結(jié)氣，健胃寬膈，消血痞氣塊"，同時又可防茵陳、虎杖、決明子、水紅花 子苦寒太過；另外，添加瓦楞子入肝、脾、胃經(jīng)，起到化瘀散結(jié)又能消痰軟堅、收斂制酸、止痛 的作用以及添加馬鞭草入肝、脾經(jīng)，起到活血散瘀和清熱解毒、止痛作用。諸藥合用，從恢復 肝脾功能入手，調(diào)肝理脾，化瘀、祛痰、消積、清熱、化濕，從而達到治療本病證的功效。
[0037] 具體來說，關(guān)于本發(fā)明的調(diào)肝理脾方的作用機制發(fā)明人們進行如下分析。
[0038] (1)保肝降酶
[0039] NAFLD患者多伴有不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，臨證發(fā)現(xiàn)脂肪肝的脂肪變性程度 與肝功能的損害成平行關(guān)系。本發(fā)明的藥物臨床研究證明，調(diào)肝理脾方可以安全、有效的降 低患者血清轉(zhuǎn)氨酶，表明調(diào)肝理脾方有保肝降酶從而改善肝臟脂肪變性程度的作用。
[0040] (2)降脂，改善肝臟脂肪代謝
[0041] NAFLD的病理特點就是肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂質(zhì)堆積，肝臟脂肪變性程度與脂 肪代謝直接相關(guān)。本臨床實驗證明調(diào)肝理脾方可以安全有效的降低患者血脂濃度，從而改 善肝臟脂質(zhì)代謝而達到改善肝臟脂肪變性程度作用。
[0042] 本發(fā)明人采用隨機雙盲安慰劑對照試驗方法，設(shè)計嚴謹，所得結(jié)果較為客觀；另外 本課題采用肝脾CT比值去量化肝臟脂肪變性程度，所獲得的結(jié)果較以往B超測得的肝臟脂 肪變性程度更為客觀。通過本發(fā)明的研究所獲得的高質(zhì)量循證醫(yī)學依據(jù)可以進一步驗證我 們前期從肝脾論證NAFLD的理論，同時深化我們對脂肪肝病機的認識，并可以為將來的臨 床、科研工作提供可靠的依據(jù)。
[0043] 下面通過具體實施例來說明本發(fā)明如何實施以及其臨床試驗的療效。
[0044] I.藥物制各實施例
[0045] 制備例I
[0046] 按照黃苗10g、炒白術(shù)10g、生薏米10g、丹參20g、香附5g、柴胡5g、茵陳5g、虎杖 5g、瓦榜子10g、馬鞭草10g、決明子10g、生山楂20g和水紅花子15g，稱取各藥材原料（上 述藥物商購自北京康仁堂藥業(yè)有限公司），將它們混合，加水至淹沒并超出藥物藥面1/3以 上，浸泡35分鐘，之后，先用大火煮沸，然后改用慢火煎煮大約20分鐘至剩余藥液大約為 200ml，重復上述煎煮過程二次，將所得藥汁混合后分成兩份，每份200ml左右，備用（早晚 各一份服用）。
[0047] 制備例2
[0048] 按照黃芪20g、炒白術(shù)15g、生薏米15g、丹參10g、香附8g、柴胡10g、茵陳10g、虎杖 l〇g、瓦楞子20g、馬鞭草15g、決明子15g、生山楂15g和水紅花子10g，稱取各藥材原料（上 述藥物商購自北京康仁堂藥業(yè)有限公司），將它們混合，加水至淹沒并超出藥物藥面1/3以 上，浸泡35分鐘，之后，先用大火煮沸，然后改用慢火煎煮大約20分鐘至剩余藥液大約為 200ml，重復上述煎煮過程二次，將所得藥汁混合后分成兩份，每份200ml左右，備用（早晚 各一份服用）。
[0049] 制備例3
[0050] 按照黃芪30g、炒白術(shù)20g、生薏米25g、丹參30g、香附12g、柴胡12g、茵陳12g、虎 杖12g、瓦楞子30g、馬鞭草20g、決明子20g、生山楂20g和水紅花子20g，稱取各藥材原料 (上述藥物商購自北京康仁堂藥業(yè)有限公司……），將它們混合，加水至淹沒并超出藥物藥 面1/3以上，浸泡35分鐘，之后，先用大火煮沸，然后改用慢火煎煮大約20分鐘至剩余藥液 大約為200ml，重復上述煎煮過程二次，將所得藥汁混合后分成兩份，每份200ml左右，備用 (早晚各一份服用）。
[0051] 實施例4
[0052] 按照黃芪20g、炒白術(shù)15g、生薏米20g、丹參20g、香附10g、柴胡10g、茵陳10g、虎 杖l〇g、瓦榜子20g、馬鞭草15g、決明子15g、生山楂15g和水紅花子15g，將購自北京康仁堂 藥業(yè)有限公司的藥物顆?；旌?，制成顆粒劑。
[0053] 該顆粒劑的服用方法：將所得顆粒劑混合物溶于300ml開水中，將所得溶液分成 兩份，每份150ml左右，早晚各一次服用。
[0054] II.藥物件能評價試駘
[0055] 本發(fā)明的藥物制劑用隨機雙盲對照研究，通過觀察、對比患者主要臨床癥狀、中 醫(yī)證候、生存質(zhì)量、肝臟脂肪變性程度、肝功能、血脂等的變化，客觀地評價調(diào)肝理脾方對 NAFLD的療效。
[0056] 在下面的藥物性能評價試驗中，各英文縮寫術(shù)語其具體含義如下：
[0057] 縮寫 中文全稱
[0058] ALT 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶
[0059] AST 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶
[0060] GGT 谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶
[0061] HDL 高密度脂蛋白
[0062] IR 胰島素抵抗
[0063] LDL 低密度脂蛋白
[0064] NAFLD 非酒精性脂肪性肝病
[0065] TNF-a 腫瘤壞死因子-a
[0066] CH0/TC 總膽固醇
[0067] TG 甘油三酯
[0068] CT 計算機體層攝影
[0069] ΑΡΟ-b 載脂蛋白b
[0070] NASH 非酒精性脂肪性肝炎
[0071] 一、病例選擇
[0072] 1.病患組
[0073] 根據(jù)以下的診斷標準選擇對照組33例，試驗組66例，樣本量共計為99例。
[0074] 診斷標準：依據(jù)2010年中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組修訂 的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)診療指南，明確NAFLD的診斷需符合以下3項條件 ：
[0075] (1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周（女性70g/周）；
[0076] (2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病 等可導致脂肪肝的特定疾??；
[0077] (3)肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。
[0078] 鑒于肝組織學診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：
[0079] (1)肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋；和 (或）（2)有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高 半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學脂肪肝改善甚至恢復正常者可明確NAFLD 的診斷。
[0080] 針對影像學診斷，本試驗采用CT檢查進行。CT診斷標準：彌漫性肝臟密度降低， 肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低，肝/脾CT比值< 1. 0但大 于0. 7者為輕度；肝/脾CT比值< 0. 7但大于0. 5者為中度；肝/脾CT比值< 0. 5者為重 度。
[0081] 中醫(yī)證型診斷標準：
[0082] 肝郁脾虛證，主癥可見：脅肋脹痛、腹脹、食少納呆、便溏不爽。次證可見：情緒抑 郁或急躁易怒、善太息、口干口苦、呃逆噯氣、惡心嘔吐、胃中嘈雜、胸脘痞悶、小便短黃、頭 暈頭痛、身目黃染、舌苔白或膩，脈弦或細。肝郁脾虛證主癥3項（胃脘或脅肋脹痛必備）， 或主癥2項（胃脘或脅肋脹痛），次證2項，即可診斷（參考《中藥新藥臨床研究指導原則》 中《中藥新藥治療肝郁脾虛證的臨床研究指導原則》）。
[0083] 納入標準：
[0084] (1)符合NAFLD診斷標準；（納入患者包括肝功能正常和異常的患者，即包括單純 性脂肪肝患者和脂肪性肝炎患者）
[0085] (2)符合肝郁脾虛證型診斷標準；
[0086] (3)年齡在18?65歲之間，性別不限；
[0087] (4)簽署知情同意書。
[0088] 排除標準：
[0089] (1)排除酒精、藥物、妊娠等所致的脂肪肝及病毒性肝炎；
[0090] (2)排除心、腦、腎、肺等生命活動重要臟器有嚴重的原發(fā)性疾病患者；
[0091] (3)妊娠期、哺乳期婦女；法律規(guī)定的殘疾患者（盲，聾，啞，智力障礙，精神障礙， 肢體殘疾）；
[0092] (4)根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，如工作 環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況；
[0093] (5)過敏體質(zhì)，或已知對本藥成分過敏者；
[0094] (6)正在參加其他藥物臨床試驗的患者；
[0095] (7)嚴重精神疾病或有自殺傾向的患者。
[0096] 脫落的標準：經(jīng)知情同意、并篩選合格入本研究的受試者，因故未完成本方案所歸 的檢查項目，作為脫落病例。
[0097] 二、試驗方法
[0098] L設(shè)計方法：
[0099] 采取隨機雙盲安慰劑對照試驗。
[0100] 2.分組方法：
[0101] 預先將33份安慰劑顆粒，66份調(diào)肝理脾方（即上述本發(fā)明的實施例4制備的顆粒 劑），共99份藥物按隨機數(shù)表。安慰劑為原藥物組方最佳劑量即實施例4藥劑的四十分之 一藥物含量。
[0102] 隨機編入藥物編號001-099號，盲底編碼揭盲前由第三方保存。受試者則隨機選 擇藥物編號入組治療。
[0103] 3.治療方法：
[0104] (1)治療組治療：①調(diào)肝理脾方：黃芪、炒白術(shù)、生薏苡仁、茵陳、柴胡、香附、生山 楂、丹參、水紅花子、虎杖、炒決明子、煅瓦楞子、馬鞭草。所有藥物均采用購自北京康仁堂藥 業(yè)有限公司的藥物顆粒，即上面實施例4制備得到的顆粒劑。顆粒劑沖服，每日1劑，混勻 后300ml開水沖服，分成兩等份，每次150ml，餐后服用，早晚各一次。②同時進行生活方式 干預。
[0105] (2)對照組治療：①對照組患者給予安慰劑治療，安慰劑顆粒每日1劑，混勻后 300ml開水沖服，分成兩等份，每次150ml，餐后服用，早晚各一次。②同時進行生活方式干 預。
[0106] 其中，安慰劑顆粒的組成如下：黃苗0. 5g加淀粉至20g、炒白術(shù)0. 375g加淀粉至 15g、生薏米0. 5g加淀粉至20g、丹參0. 5g加淀粉至20g、香附0. 25g加淀粉至10g、柴胡 0. 25g加淀粉至10g、茵陳0. 25g加淀粉至10g、虎杖0. 25g加淀粉至10g、瓦楞子0. 5g加淀 粉至20g、馬鞭草0. 375g加淀粉至15g、決明子0. 375g加淀粉至15g、生山楂0. 375g加淀粉 至15g和水紅花子0. 375g加淀粉至15g，這些藥材全部購自北京康仁堂藥業(yè)有限公司的藥 物顆粒。
[0107] (3)生活方式干預：①中等量有氧運動，每周3次以上，累計鍛煉時間至少150min ; ②中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少2092-4184KJ(500-1000千卡）；③ 改變飲食組分，建議低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝 入并增加膳食纖維含量。
[0108] (4)治療療程：12周。
[0109] 4.統(tǒng)計方法：
[0110] 數(shù)據(jù)處理應用軟件SPSS 11. 0統(tǒng)計。計量資料將采用均數(shù)土標準差進行統(tǒng)計描 述，組內(nèi)治療前后計量資料的比較采用配對樣本t檢驗；組間計量資料的比較采用獨立樣 本t檢驗；計數(shù)資料采用X 2檢驗；兩組獨立樣本等級資料比較采用秩和檢驗。P > 0. 05表 示差異無統(tǒng)計學意義，P < 〇. 05表示差異有統(tǒng)計學意義，P < 0. 01表示差異有較大統(tǒng)計學 意義。
[0111] 三、觀察指標
[0112] 1. 一般項目：人口學特征、家族史、并發(fā)癥、危險因素等。
[0113] 2.治療前后主要臨床癥狀和體征（采用中醫(yī)癥狀量化分級標準表，見下表1)。
[0114] 3.肝臟脂肪變性程度：治療前、治療后肝脾CT比值。
[0115] 4.治療前后肝功能（主要為ALT、AST、GGT)
[0116] 5.治療前后血脂（主要為CH0、TG)
[0117] 6.安全性指標：治療前、治療第4周、治療后各查一次血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、 心電圖、腎功能。
[0118] 表1中醫(yī)癥狀量化分級標準如下：
[0119]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療肝郁脾虛證的藥物組合物，其含有下述組分：黃芪、炒白術(shù)、生薏米、丹參、 香附、柴胡、茵陳、虎杖、瓦楞子、馬鞭草、決明子、生山楂和水紅花子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝郁脾虛證的藥物組合物，按照重量份計算，其由含有 下述組分：黃芪10-30份、炒白術(shù)10-20份、生薏米10-25份、丹參10-30份、香附5-12份、 柴胡5-12份、茵陳5-12份、虎杖5-12份、瓦楞子10-30份、馬鞭草10-20份、決明子10-20 份、生山楂10-20份和水紅花子10-20份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，按照重量份計算，其由含有下述組分：黃芪20 份、炒白術(shù)15份、生薏米20份、丹參20份、香附10份、柴胡10份、茵陳10份、虎杖10份、 瓦楞子20份、馬鞭草15份、決明子15份、生山楂15份和水紅花子15份。
4. 一種治療肝郁脾虛證的顆粒劑，其特征在于，其是免煮顆粒劑，采用權(quán)利要求1-3任 一項所述的藥物組合物得到。
5. -種治療肝郁脾虛證的湯劑，其特征在于，采用權(quán)利要求1-3任一項所述的藥物組 合物煎煮制成。
6. -種制備權(quán)利要求5所述的湯劑的方法，其特征在于，將所述藥物組合物各組分原 料加水浸泡，所用水量為超過藥物混合物藥面的1/3以上，浸泡20分鐘以上，浸泡后大火煮 至沸騰，然后慢火煎煮10分鐘以上，按照各藥材總重每100_300g計，煎煮至剩余藥液的體 積為150-300ml，優(yōu)選200ml，固液分離，所得藥液即為湯劑。
7. 權(quán)利要求1-3任一項所述的藥物組合物在制備治療非酒精性脂肪性肝病、肝滿或肝 脹病癥方面的藥物的應用。
【文檔編號】A61K36/8994GK104367889SQ201410654182
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年11月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月17日
【發(fā)明者】張聲生, 周滔, 郁強 申請人:首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院