注射用乙酰谷酰胺粉針劑藥物組合物和制法
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用乙酰谷酰胺粉針劑藥物組合物和制法。具體地說，本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種可用于腦外傷性昏迷、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的昏迷、肝昏迷及偏癱、高位截癱、小兒麻痹后遺癥、神經(jīng)性頭痛和腰痛等治療的藥物，特別是涉及一種以乙酰谷酰胺為活性成分制成的藥物組合物例如冷凍干燥粉針劑。本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法。在一個實施方案中，本發(fā)明注射用乙酰谷酰胺粉針劑的藥物組合物，其包括乙酰谷酰胺、凍干賦形劑和酸堿調(diào)節(jié)劑。所述的凍干賦形劑選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、葡萄糖等或其組合。本發(fā)明注射用乙酰谷酰胺粉針劑具有優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)。
【專利說明】注射用乙酰谷酰胺粉針劑藥物組合物和制法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種可用于腦外傷性昏迷、神經(jīng)外科手術(shù)等引起 的昏迷、肝昏迷及偏癱、高位截癱、小兒麻痹后遺癥、神經(jīng)性頭痛和腰痛等治療的藥物，特別 是涉及一種以乙酰谷酰胺為活性成分制成的藥物組合物例如冷凍干燥粉針劑。本發(fā)明還涉 及該藥物組合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 乙酰谷酰胺（Aceglutamide)
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 注射用乙酰谷酰胺粉針劑的藥物組合物，其包括乙酰谷酰胺、凍干賦形劑和酸堿調(diào) 節(jié)劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的凍干賦形劑選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、 蔗糖、葡萄糖等或其組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中100重量份的乙酰谷酰胺，和20?2000重量 份的凍干賦形劑，例如50?1000重量份的凍干賦形劑，例如100?500重量份的凍干賦形 劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫 鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合；進一步地，所 述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使得所述藥物組合物用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液 相同的體積，所得溶液根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VI H項下的方法測定，該溶液的pH 值為4. 5?7. 0 ;例如，pH值為5. 0?6. 5 ;例如，pH值為5. 5?6. 0 ;或者，進一步地，其中 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使得所述藥物組合物用注射用水溶解制成每lml中含乙酰谷酰 胺l〇〇mg的溶液并根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VI H項下的方法測定，該溶液的pH值 為4. 5?7. 0 ;例如，pH值為5. 0?6. 5 ;例如，pH值為5. 5?6. 0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為5?35% (w/v)，例如10?30% (w/v)，例如15?30% (w/v)，例如20?30% (w/v);或者，其中乙 酰谷酰胺和甘露醇的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的5?35% (w/v)，例如10?30% (w/v)，例如 15 ?30% (w/v)，例如 20 ?30% (w/v)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同 的體積，所得溶液中的固形物含量為5?35 % (w/v)，例如10?30 % (w/v)，例如15?30 % (w/v)，例如20?30% (w/v);或者，其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的 體積，其中乙酰谷酰胺和甘露醇的重量之和占復(fù)溶溶液體積的5?35% (w/v)，例如10? 30% (w/v)，例如 15 ?30% (w/v)，例如 20 ?30% (w/v)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低于 5 %，更優(yōu)選低于3 %。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其基本上是按包括如下的步驟制備的： (a) 取乙酰谷酰胺溶解于適量2?3倍重量的注射用水中，加入丙二醇適量（例如丙二 醇添加的重量是乙酰谷酰胺重量的0. 1?0. 5倍，例如0. 1?0. 3倍），攪拌均勻，再向其中 添加無水乙醇（例如無水乙醇添加的重量是乙酰谷酰胺重量的0. 1?0. 5倍，例如0. 3? 〇. 5倍），攪拌均勻，放置24小時；繼續(xù)添加無水乙醇（例如無水乙醇添加的重量是乙酰谷 酰胺重量的2?5倍，例如2?3倍），使乙酰谷酰胺沉淀，濾取沉淀，真空干燥； (b) 取處方量的步驟（a)所得經(jīng)干燥的乙酰谷酰胺和凍干賦形劑，加入適量注射用水， 使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (c) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑（例如酸溶液或堿溶液）調(diào)節(jié)至pH值5. 0?6. 5,例如pH值為5. 5? 6. 0 ； (d) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中步驟（b)所述適量注射用水是注射用水處方量 的約70?90% ;或者，其中步驟（c)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中 活性成分的濃度達80?120mg/ml的濃度；或者，其中步驟（b)所述活性炭用量是溶液重量 的 0? 05%?1%，優(yōu)選 0? 05%?0? 5%。
10.制備注射用乙酰谷酰胺粉針劑的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包括乙酰谷 酰胺、凍干賦形劑和酸堿調(diào)節(jié)劑；該方法包括以下步驟： (a) 取乙酰谷酰胺溶解于適量2?3倍重量的注射用水中，加入丙二醇適量（例如丙二 醇添加的重量是乙酰谷酰胺重量的0. 1?0. 5倍，例如0. 1?0. 3倍），攪拌均勻，再向其中 添加無水乙醇（例如無水乙醇添加的重量是乙酰谷酰胺重量的0. 1?0. 5倍，例如0. 3? 〇. 5倍），攪拌均勻，放置24小時；繼續(xù)添加無水乙醇（例如無水乙醇添加的重量是乙酰谷 酰胺重量的2?5倍，例如2?3倍），使乙酰谷酰胺沉淀，濾取沉淀，真空干燥； (b) 取處方量的步驟（a)所得經(jīng)干燥的乙酰谷酰胺和凍干賦形劑，加入適量注射用水， 使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (c) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑（例如酸溶液或堿溶液）調(diào)節(jié)至pH值5. 0?6. 5,例如pH值為5. 5? 6. 0 ； (d) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥除去水分，壓塞，即得； 進一步地， 所述的凍干賦形劑選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、葡萄糖等或其組合； 所述藥物組合物中包括100重量份的乙酰谷酰胺，和100?500重量份的凍干賦形劑； 酸堿調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二 鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合； 步驟（d)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為15?30% (w/v)，例如20?30% (w/ v)； 步驟（b)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70?90% ; 步驟（c)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達 80?120mg/ml的濃度； 步驟（b)所述活性炭用量是溶液重量的0. 05%?1%，優(yōu)選0. 05%?0. 5% ; 步驟（d)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
【文檔編號】A61P29/00GK104434819SQ201410649798
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月15日
【發(fā)明者】張蓮蓮, 余茹, 金春花, 何玉祥, 李玉紅, 趙東明 申請人:成都天臺山制藥有限公司