一種治療頑固性癲癇的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種治療頑固性癲癇的藥物，它由下述重量配比的原料制成的制劑：苯巴比妥45-62份，溴化鉀125-153份，纈草浸膏5.5-12.6份，樟腦6.8-11.5份，馬錢子(炙)粉1.5-3.5份，葡萄糖酸鈣80-120份，碳酸鈣80-120份，藥用輔料：崩解劑占原料總質(zhì)量的20-80%，潤(rùn)滑劑占原料總質(zhì)量的2-10%。其制備方法包括纈草浸膏前處理及頑固性癲癇藥物的配制。本發(fā)明生產(chǎn)的藥物可明顯提高抗癲癇療效，縮短療程，迅速改善癥狀，減輕痛苦，同時(shí)亦減少西藥用量，不良反應(yīng)明顯低于西藥，取得了滿意的臨床療效。
【專利說明】一種治療頑固性癲癇的藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療頑固性癲癇的藥物及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]癲癇是由于大腦神經(jīng)元過度放電引起，具有種種臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)、反復(fù)發(fā)作的腦的慢性疾病。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，大部分癲癇雖然能夠得到控制或治愈，但仍有30%的頑固性癲癇不能得到有效的治療。本發(fā)明在民間驗(yàn)方的基礎(chǔ)上研制出中西藥復(fù)方抗癲制劑，利用苯巴比妥、纈草的協(xié)同鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用；及馬錢子所含士的寧興奮脊髓和延髓中樞的功能，反射性的抑制大腦皮層神經(jīng)的興奮性或干擾神經(jīng)元異常興奮沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而達(dá)到中西藥結(jié)合抗癲癇的作用。但現(xiàn)有制備方法中存在的缺陷是，輔料選擇或制備條件控制不當(dāng)時(shí)會(huì)影響片劑的崩解或藥物的溶出，含揮發(fā)性藥物的片劑久貯后含量可能下降；作用發(fā)揮緩慢，不如注射劑療效快等。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]一種治療頑固性癲癇的藥物，它由下述重量配比的原料制成的片劑:苯巴比妥45-62份，溴化鉀125-153份，纈草5.5-12.6份，樟腦6.8-11.5份，馬錢子(炙)粉1.5-3.5份，葡萄糖酸鈣80-120份，碳酸鈣80-120份。
[0004]進(jìn)一步優(yōu)選為:苯巴比妥50份，溴化鉀134份，纈草10份，樟腦8.5份，馬錢子(炙)粉2.5份，葡萄糖酸鈣100份，碳酸鈣100份。
[0005]所述的藥物還包括藥用輔料:淀粉和硬脂酸鎂，崩解劑淀粉占原料總質(zhì)量份計(jì)20份，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂占原料總質(zhì)量份計(jì)2份。所述的藥物制劑為片劑。
[0006]一種治療頑固性癲癇的藥物的制備方法，包括如下步驟:
(I)纈草浸膏前處理:
將纈草中藥材去掉須根、蘆頭干燥至含水分小于2%，用粉碎機(jī)將纈草粉碎成直徑小于
0.3mm的粗粉，用與纈草中藥材等重量的3-8%乙醇對(duì)粗粉進(jìn)行浸泡，浸泡20_28h，再用占纈草中藥材3倍量60%乙醇回流提取，收集提取液，降壓濃縮回收乙醇，最后用占纈草中藥材
1.5倍重量的50%乙醇再次對(duì)提取液回流提取得浸膏，回收乙醇，收集得到纈草浸膏。
[0007](2)頑固性癲癇藥物的配制:
取葡萄糖酸鈣粉、溴化鈉混合后粉碎至過80-120目篩，取苯巴比妥、馬錢子(炙)粉混合過篩至100-150目，取纈草浸膏加熱蒸餾水溶解，加入碳酸鈣混合過篩至80-120目，將上述原料混合后加入淀粉糊制粒干燥后加樟腦細(xì)粉、硬脂酸鎂壓片，制得治療頑固性癲癇的藥物。
[0008]本發(fā)明的藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):取供試品3批在溫度40°C ±2°C、相對(duì)濕度 75%±5%下防止6個(gè)月，取1、2、3、6月末樣品，分別進(jìn)行性狀觀察、崩解時(shí)限及含量測(cè)定，結(jié)果均符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0009]本發(fā)明利用苯巴比妥、繳草的協(xié)同鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用；及馬錢子所含士的寧興奮脊髓和延髓中樞的功能，反射性的抑制大腦皮層神經(jīng)的興奮性或干擾神經(jīng)元異常興奮沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而達(dá)到中西藥結(jié)合抗癲癇的作用。本發(fā)明生產(chǎn)的藥物可明顯提高抗癲癇療效，縮短療程，迅速改善癥狀，減輕痛苦，同時(shí)亦減少西藥用量，不良反應(yīng)明顯低于西藥，取得了滿意的臨床療效。
[0010]本發(fā)明的治療癲癇藥物的主要成分為苯巴比妥、纈草和馬錢子，纈草的基源為敗醬科植物纈草、黑水纈草或?qū)捜~纈草的根和根莖，有效成分主要是醚油和生物堿；纈草對(duì)蛙、小鼠、兔有鎮(zhèn)靜作用，能加強(qiáng)大腦皮質(zhì)的抑制過程，降低反射興奮性；纈草三酯對(duì)小鼠和貓有鎮(zhèn)靜作用，可降低貓的興奮性和攻擊狀態(tài)；寬葉纈草揮發(fā)油皮下注射能明顯抑制大鼠的外觀行為活動(dòng)，顯著加強(qiáng)戊巴比妥鈉及水合氯醛對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，對(duì)戊四氮、電刺激引起的小鼠驚厥有明顯的對(duì)抗作用，并可延長(zhǎng)硫代氨基脲所致小鼠驚厥的潛伏時(shí)間。馬錢子又名番木鱉，基源為馬錢科植物馬錢、長(zhǎng)籽馬錢的成熟種子，主要含馬錢子堿和番木鱉堿等生物堿；炮制后番木鱉堿和馬錢子堿含量顯著降低，而異番木鱉堿和異馬錢子堿及其氮氧化物等生物堿含量明顯增加，故番木鱉堿及馬錢子堿在炮制后毒性大為降低，對(duì)呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞的作用則沒有降低。番木鱉堿具有較強(qiáng)的中樞興奮作用，其治療劑量可促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)在脊髓中的傳導(dǎo)，提高脊髓反射的興奮性，但不破壞交互抑制過但不破壞交互抑制過程。馬錢子堿對(duì)小鼠中樞兼有興奮與抑制兩種作用，且兩種作用的出現(xiàn)取決于藥物的劑量及動(dòng)物個(gè)體對(duì)藥物的敏感性，小劑量腹腔注射具有中樞興奮作用，大劑量時(shí)呈抑制作用。綜上所述，本發(fā)明制得的藥物的作用主要是苯巴比妥、纈草等的協(xié)同抗驚厥作用，并利用馬錢子所含士的寧興奮脊髓和延髓中樞的功能，反射性抑制大腦皮層神經(jīng)的興奮性或干擾神經(jīng)元異常興奮沖動(dòng)的傳導(dǎo)，而達(dá)到抗癲癇作用。

【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例1
一種治療頑固性癲癇的藥物的制備方法，包括如下步驟:
(I)纈草浸膏前處理:
將20g纈草中藥材去掉須根、蘆頭干燥至含水分小于2%，用粉碎機(jī)將纈草粉碎成直徑小于0.3mm的粗粉，用與纈草中藥材等重量的3-8%乙醇對(duì)粗粉進(jìn)行浸泡，浸泡20_28h，再用占纈草中藥材3倍量60%乙醇回流提取，收集提取液，降壓濃縮回收乙醇，最后用占纈草中藥材1.5倍重量的50%乙醇再次對(duì)提取液回流提取得浸膏，回收乙醇，收集得到纈草浸膏。
[0012](2)頑固性癲癇藥物的配制:
取200.0g葡萄糖酸鈣粉、268.0g溴化鈉混合后粉碎至過80-120目篩，取10g苯巴比妥、5.0g馬錢子粉混合過篩至100-150目，取纈草浸膏加熱蒸餾水溶解，加入200.0g碳酸鈣混合過篩至80-120目，將上述原料混合后加入500.0g淀粉糊制粒干燥后加17.0g樟腦細(xì)粉、250.0g硬脂酸鎂壓片，制得治療頑固性癲癇的藥物。
[0013]實(shí)施例2
本發(fā)明制得的治療頑固性癲癇的藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
(I)馬錢子粉的含量測(cè)定:
參照2010年中國(guó)藥典馬錢子粉的含量測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證；對(duì)精密度、線性、重復(fù)性、穩(wěn)定性等進(jìn)行驗(yàn)證，以確保分析有效。測(cè)出馬錢子堿含量平均為:0.017mg/片；士的寧的含量平均為:0.038mg/片。參照藥典及臨床用藥須知:馬錢子粉的用量為0.2-0.6g，本發(fā)明馬錢子粉含量為2.5mg/片(馬錢子堿為0.017mg/片，士的寧為0.038mg/片)，劑量遠(yuǎn)低于藥典及臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)，安全性較好。
[0014](2)苯巴比妥含量測(cè)定:
參照2010年中國(guó)藥典苯巴比妥含量測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè):取本品40片，精密稱定，研細(xì)，精密稱出適量(約相當(dāng)于苯巴比妥0.2g)，置100量瓶中，加乙醚50ml，充分振搖使苯巴比妥溶解，用乙醚稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液50ml置250ml碘量瓶中，加新制的碳酸鈉試液8ml，水40ml與丙酮6ml，搖勻，用0.lmol/L硝酸銀液滴定，至溶液顯出的渾濁在30秒鐘內(nèi)不消失，即得(每Iml的0.lmol/L硝酸銀液相當(dāng)于23.22mg的C12H12N2O3)。本發(fā)明含苯巴比妥應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%-107.0%(g/g)，實(shí)際測(cè)定值為 105.1% (g/g)。
[0015](3)溴化鈉含量測(cè)定:
參照2010年中國(guó)藥典溴化鈉含量測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè):取本品15片，精密稱定，研細(xì)，精密稱出適量(約相當(dāng)于溴化鈉0.3g)，置10ml量瓶中，加水50ml，充分振搖使溴化鈉溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液50ml，加絡(luò)酸鉀指示液Iml,搖勻,用0.lmol/L硝酸銀液滴定至磚紅色，即得(每Iml的0.lmol/L硝酸銀相當(dāng)于10.29mg的NaBr)。本發(fā)明含溴化鈉應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%_107.0%(g/g)，實(shí)際測(cè)定值為105.7 %(g/g)。
[0016]實(shí)施例3
本發(fā)明制得的治療頑固性癲癇的藥物的急性毒性試驗(yàn)研究
1.取健康的體重符合要求的小白鼠50只，體重為17?22g，每組10只，雌雄兼取，由湖北醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)為鄂醫(yī)動(dòng)字19-007，隨機(jī)分為A，B, C，D, E5個(gè)組。供試品本發(fā)明的藥物(規(guī)格為0.4g/片)，由三峽大學(xué)仁和醫(yī)院制劑室提供，制劑批準(zhǔn)文號(hào)為鄂藥制字(2001)第DX07-011號(hào)，臨用前用蒸餾水配制成0.08g/L的供試混懸液(原液)。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，取供試混懸液(原液)和臨用前以蒸餾水等比稀釋的質(zhì)量濃度為0.068，0.058，0.049，0.042g/L 的稀釋液。
[0017]2.各組小白鼠按每20g體重0.4ml的劑量灌胃給藥。
[0018]3.觀察和記錄:給藥后觀察小白鼠的即時(shí)反應(yīng)并連續(xù)觀察7d，記錄小白鼠死亡數(shù)及死亡時(shí)間，并對(duì)死亡小白鼠進(jìn)行解剖，觀察其肝、腎、肺、胃、腸等臟器的病理變化。
[0019]4.數(shù)據(jù)處理:用Bliss法計(jì)算半數(shù)致死量(LD5tl)及95%可信限。
[0020]5.結(jié)果:小白鼠灌胃給藥的LD50為1139.5mg/kg(相當(dāng)于人用量的142倍)。
[0021]6.結(jié)論:本發(fā)明制得的藥物毒性較小，保證了臨床用藥的安全性。
[0022]實(shí)施例4
本發(fā)明制備的治療頑固性癲癇病的臨床觀察
1.將180例頑固性癲癇患者，其中男性124例，女性56例。年齡5?14歲:21例，15?40歲:125例，40歲以上:14例，平均發(fā)病年齡20.5歲。病程2?10年:96例，10?20年:59例，20年以上:25例。全身性發(fā)作:135例，部分性發(fā)作:45例(根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟1981年癲癇發(fā)作分類和1989年癲癇綜和分類);隨機(jī)分為3組:治療組和兩組對(duì)照組，每組各60例。治療組給予本發(fā)明的藥物，對(duì)照組分別給予卡馬西平片+氯硝安定片和丙戊酸鈉片+氯硝安定片，治療6個(gè)月，觀察本發(fā)明的藥物治療頑固性癲癇總有效率、癲癇發(fā)作情況、腦電圖改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率。
[0023]2.治療方法:治療組口服本發(fā)明的藥物(0.4g/片)，成人一般劑量為每次一片，每日3次，最大量為每次2片，每日3次，口服。兒童酌減，如為夜間睡眠發(fā)作則在每日第3次增加平常用量的一倍，療程6個(gè)月；對(duì)照組1、2分別口服卡馬西平片(0.1g/片)+氯硝安定片(2mg/片)和丙戊酸鈉片(0.2g/片)+氯硝安定片(2mg/片)，療程同治療組。對(duì)照組I口服劑量為卡馬西平片每次一片，每日3次，氯硝安定片為每次一片，每日3次；對(duì)照組2 口服劑量為丙戊酸鈉片每次一片，每日3次，氯硝安定片為每次一片，每日3次。
[0024]3.根據(jù)衛(wèi)生部制定的《神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》中抗癲癇藥物療效標(biāo)準(zhǔn):顯效:發(fā)作頻率減少75%以上，或與治療前發(fā)作間歇時(shí)間比較延長(zhǎng)I年以上，腦電圖改變明顯好轉(zhuǎn)，積分較治療前減少70°/Γ90%;有效:發(fā)作頻率減少35 %?75 %，或發(fā)作癥狀明顯減弱，持續(xù)時(shí)間縮短1/2以上，腦電圖改變有好轉(zhuǎn)，積分較治療前減少35°/Γ69% ;無效:發(fā)作頻率、程度、癥狀及腦電圖改變均無好轉(zhuǎn)或惡化，積分較治療前僅減少35%以下。
[0025]4.結(jié)果:本發(fā)明的藥物治療頑固性癲癇總有效率、發(fā)作次數(shù)、腦電圖改善情況均優(yōu)于對(duì)照組0° < 0.05)。
[0026]5.結(jié)論:本發(fā)明的藥物療效確切,對(duì)頑固性癲癇可取得滿意的療效,且不良反應(yīng)小。
[0027]本研究從實(shí)驗(yàn)和臨床均證實(shí)本發(fā)明的藥物的抗癲作用，尤其是能提高頑固性癲癇的療效，毒性試驗(yàn)確認(rèn)本發(fā)明的藥物是安全的，臨床觀察不良反應(yīng)發(fā)生率低，臨床患者依從性好，是一個(gè)廣大患者歡迎的抗癲藥，產(chǎn)生良好的社會(huì)效益。本研究證實(shí)本發(fā)明的藥物能明顯提高頑固性癲癇的療效，毒性試驗(yàn)確認(rèn)本發(fā)明的藥物是安全的，臨床觀察不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一個(gè)療效好、副作用小的好藥，同時(shí)是中西醫(yī)結(jié)合的范例，值得推廣，目前服用本發(fā)明的藥物的患者遍布全國(guó)，反映良好，具有良好的前景，可望開發(fā)成新藥。
【權(quán)利要求】
1.一種治療頑固性癲癇的藥物，其特征在于，它由下述重量配比的原料制成的制劑:苯巴比妥45-62份，溴化鉀125-153份，纈草浸膏5.5-12.6份，樟腦6.8-11.5份，馬錢子(炙)粉1.5-3.5份，葡萄糖酸鈣80-120份，碳酸鈣80-120份，藥用輔料:崩解劑占原料總質(zhì)量的20-80%，潤(rùn)滑劑占原料總質(zhì)量的2-10%。
2.一種治療頑固性癲癇的藥物，其特征在于，它由下述最佳重量配比的原料制成的制齊IJ:苯巴比妥50份，溴化鉀134份，纈草浸膏10份，樟腦8.5份，馬錢子(炙)粉2.5份，葡萄糖酸鈣100份，碳酸鈣100份，藥用輔料:崩解劑占原料總質(zhì)量的20%，潤(rùn)滑劑占原料總質(zhì)量的2%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療頑固性癲癇的藥物，其特征在于:所述的崩解劑為淀粉，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的治療頑固性癲癇的藥物，其特征在于:所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、丸劑。
5.權(quán)利要求4所述的治療頑固性癲癇的藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)纈草浸膏前處理: 將纈草中藥材去掉須根、蘆頭干燥至含水分小于2%，用粉碎機(jī)將纈草粉碎成直徑小于.0.3mm的粗粉，用與纈草中藥材等重量的3-8%乙醇對(duì)粗粉進(jìn)行浸泡，浸泡20_28h，再用占纈草中藥材3倍量60%乙醇回流提取，收集提取液，降壓濃縮回收乙醇，最后用占纈草中藥材.1.5倍重量的50%乙醇再次對(duì)提取液回流提取得浸膏，回收乙醇，收集得到纈草浸膏； (2)頑固性癲癇藥物的配制: 取葡萄糖酸鈣粉、溴化鈉混合后粉碎至過80-120目篩，取苯巴比妥、馬錢子(炙)粉混合過篩至100-150目，取纈草浸膏加熱蒸餾水溶解，加入碳酸鈣混合過篩至80-120目，將上述原料混合后加入淀粉糊制粒干燥后加樟腦細(xì)粉、硬脂酸鎂壓片，制得治療頑固性癲癇的藥物。
【文檔編號(hào)】A61K31/191GK104288231SQ201410565821
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月23日
【發(fā)明者】廖勇, 游艷, 李志英, 朱春華, 周琴, 白榮, 陳俊, 譚艷菊, 陳紅梅, 何芬芳, 申西華, 代金枝 申請(qǐng)人:三峽大學(xué)仁和醫(yī)院