間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺類化合物及其合成方法和應(yīng)用，屬于抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。該類藥物化合物結(jié)構(gòu)新穎，合成方法容易實(shí)現(xiàn)。抗腫瘤細(xì)胞增殖活性測(cè)定表明，該類化合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、人腦乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖具有明顯的抑制作用。該類化合物可應(yīng)用于抗腫瘤藥物制劑的制備。
【專利說明】間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物及其合成 方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯 甲酰胺類化合物及其合成方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病之一。近30年來，我國(guó)癌癥發(fā)生率正處于快 速上升期，癌癥發(fā)病率約為200/10萬人，每年癌癥發(fā)病人數(shù)約260萬，在治患者600萬人以 上，死亡180萬人。
[0003] 目前，癌癥的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療及藥物治療，但在很大程 度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有重要意義。
[0004] 近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理有了更多的認(rèn)識(shí)，找到 了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新的成就，如拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑、蛋白激酶抑制劑、PI3K抑制劑，mTOR抑制劑等。
[0005] 在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，一些激酶呈現(xiàn)高表達(dá)或過度激活。針對(duì)這一特點(diǎn)，已經(jīng)開發(fā)了 吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、?？颂婺?、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 腫瘤藥物。但是，有些藥物應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，有些作用于單一靶點(diǎn)的藥物 容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研發(fā)新的抗腫瘤藥物或同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物具有重 要意義。
[0006] 文獻(xiàn) J. Med. Chem. 2011，54, 7579-7587 和 J. Med. Chem. 2008, 51，5522-5532 報(bào)道， 抗腫瘤候選⑶C-0980和⑶C-0941具有很好的抑制激酶PI3K的活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明兩種候 選藥物具有很好的抗腫瘤活性，但是，兩種候選藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成難度大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物及 其合成方法和應(yīng)用，該類化合物具有抗腫瘤活性，可應(yīng)用于抗腫瘤藥物制劑的制備，而且其 合成原料易得、合成方法容易實(shí)現(xiàn)。
[0008] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0009] 一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物，該類化合物的結(jié)構(gòu)式如下 式：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物，其特征在于，該類化合物的 結(jié)構(gòu)式如下式：
其中，R1為羥基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氫，R1連接在苯環(huán)的2-位或3-位；R2為甲氧基或取代的燒氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物，其特 征在于，所述的4-嗎啉基-2-喹唑啉基為4-嗎啉基-6, 7-二甲氧基-2-喹唑啉基，或4-嗎 啉基-6-甲氧基-7-(2-(1-四氫吡咯基）乙氧基）-2-喹唑啉基。
3. -種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物的合成方法，其特征在于，包 括以下步驟： 1)將2, 4-二氯喹唑啉類化合物與嗎啉反應(yīng)，得到中間體A; 2)將2-取代-5-溴苯甲酰胺或3-取代-5-溴苯甲酰胺制備成中間體B ; 3)中間體B不經(jīng)分離直接與中間體A進(jìn)行鈴木反應(yīng)，得到間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉 基）苯甲酰胺類化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物的合成 方法，其特征在于，步驟3)所述的鈴木反應(yīng)是在鈀配合物催化下，將中間體A、中間體B與堿 金屬鹽在溶劑中混合，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌回流反應(yīng)2?10h，蒸出溶劑，分離得到間-(4-嗎 啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合 物的合成方法，其特征在于，所述的中間體A為2-氯-4-嗎啉基-6, 7-二甲氧基喹唑啉或 2-氯-4-嗎啉基-6-甲氧基-7-(2-(1-四氫吡咯基）乙氧基）喹唑啉。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物 的合成方法，其特征在于，所述的中間體B為2-甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-甲氧 基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-芐氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺，3-三氟甲基-5-硼 酸頻哪醇酯苯甲酰胺或3-三氟甲氧基-5-硼酸頻哪醇酯苯甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物的 合成方法，其特征在于，所述的堿金屬鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或醋酸鈉，且賤金屬鹽與中間體A 的摩爾比為1:1?5:1 ;所述的鈀配合物為PdCl2(dppf)或PdCl2(PPh3)215
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物的合 成方法，其特征在于，所述的溶劑為二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或水中的一種或幾種；且1摩 爾的中間體A加入到5?IOL的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
9.權(quán)利要求1所述的間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物在制備抗腫瘤 藥物制劑中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺 類化合物添加輔料制成片劑、膠囊劑或注射劑，其中每片或?；蛑е苿┲泻?0?500mg 的間-(4-嗎啉基-2-喹唑啉基）苯甲酰胺類化合物； 所述的輔料包括穩(wěn)定劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑或崩解劑中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104311494SQ201410550192
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月16日
【發(fā)明者】張三奇, 王曉朦, 呂社民, 辛敏行, 胡森科 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)