一種藥物滲透泵制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新型的藥物滲透泵制劑，其包括片芯和包衣膜，基于片芯總重，所述片芯包含：1-60wt％的藥物，5-90wt％的腔室結(jié)構(gòu)形成材料，1-50wt％的腔室結(jié)構(gòu)形狀調(diào)節(jié)劑，0.5-10wt％的潤滑劑，和1-60wt％的藥學(xué)上可接受的輔料；基于包衣膜總重，所述包衣膜包含：40-90wt％的半透膜包衣材料，5-40wt％的致孔劑，和0-20wt％的增塑劑。所述腔室結(jié)構(gòu)形成材料遇水后能夠在片芯內(nèi)部形成微細泡狀、孔狀或囊狀腔室型結(jié)構(gòu)，通過對微細腔室結(jié)構(gòu)的形態(tài)、大小及其演化速度的調(diào)控來實現(xiàn)對藥物釋放速度的控制。本發(fā)明的滲透泵制劑適用于水易溶性藥物和水難溶性藥物，尤其是低溶解性藥物或pH依賴性藥物的控制釋放。
【專利說明】一種藥物滲透泵制劑
[0001] 本申請是申請日為2012年10月16日、申請?zhí)枮?01210393773. 1、發(fā)明名稱為"一 種藥物滲透泵制劑"的發(fā)明專利申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種具有特殊內(nèi)部微細腔室結(jié)構(gòu)的新型藥物 滲透泵制劑。該新結(jié)構(gòu)類型的滲透泵制劑適用于水易溶性藥物和水難溶性藥物，尤其適用 于低溶解性藥物的控釋給藥。

【背景技術(shù)】
[0003] 滲透泵制劑因其具有恒速釋藥特征，能避免普通制劑給藥后造成的血藥濃度波動 現(xiàn)象，減少對胃腸道及全身的副作用，其釋放特征受胃腸道可變因素的影響小，滲透泵的不 同宏觀結(jié)構(gòu)及其應(yīng)用得到迅速發(fā)展和重視，多達數(shù)百個國內(nèi)外專利均側(cè)重在滲透泵的宏觀 結(jié)構(gòu)上，設(shè)計了五花八門的數(shù)十種宏觀結(jié)構(gòu)，但是沒有采用滲透泵內(nèi)部的微細結(jié)構(gòu)和其動 態(tài)變化來控制藥物釋放。
[0004] 關(guān)于滲透泵制劑的文獻報道始見于1955年，最早依靠滲透壓作為釋藥動力的給 藥裝置是Rose-Nelson型滲透泵。該裝置由藥室、鹽室和水室以及水室與鹽室間的剛性半 透膜、鹽室與藥室間的彈性隔膜、裝置外包覆的剛性膜等6大部分組成。由于工藝復(fù)雜，體 積龐大，達到80cm3,不具人體實用價值，Higuchi和Leeper對其進行了改進，于1971年設(shè) 計出Higuchi-Leeper型滲透泵，去掉了水室，改為直接利用機體內(nèi)的水分，從而大大簡化 了滲透泵裝置的結(jié)構(gòu)。1974年，由Theeuwes和美國Alza公司共同開發(fā)了初級滲透泵，其組 成為含藥片芯，外包一層半透膜，包衣膜上開一釋藥小孔，使?jié)B透泵制劑簡化成為普通包衣 片的形式，因此適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 20世紀(jì)80年代滲透泵系統(tǒng)出現(xiàn)一種新的滲透泵設(shè)計，即微孔型滲透泵，在控釋膜 上含有高比例的水溶性成分，提高包衣膜的通透性，使半透膜變?yōu)樗幬锓肿右材芡高^的微 孔性膜，與水接觸后水溶性成分溶解，使得控釋膜變?yōu)槲⒖啄?。微孔型滲透泵去除了滲透泵 制備過程中的打孔工序，然而，由于包衣膜中大量孔隙的出現(xiàn)，擴散作用隨之增強，導(dǎo)致釋 放曲線由零級向一級轉(zhuǎn)變。對于一些難溶性或極易溶的藥物，僅憑藥物本身的滲透性很難 達到理想的釋放速率。因此人們在單層滲透泵的基礎(chǔ)上加一動力層，通過調(diào)節(jié)動力層的膨 脹速率進而控制藥物的釋放速率。1982年的推拉式滲透泵則適用于易溶或難溶性藥物，它 是一種包有半透膜的雙層片。推拉式滲透泵上層是由藥物和輔料組成的含藥層，下層為聚 合物和滲透活性物質(zhì)組成的動力層。含藥層通過釋藥小孔與外界相聯(lián)，當(dāng)服用藥物后，動 力層內(nèi)的聚合物推動藥室內(nèi)的藥物經(jīng)由釋藥小孔釋放。德國拜耳公司開發(fā)的硝苯地平控 釋片，即為這種雙層滲透泵片。在此滲透泵基礎(chǔ)上，人們進行了多種改良，設(shè)計開發(fā)了多種 具有不同宏觀結(jié)構(gòu)特征的劑型，例如：延遲釋放系統(tǒng)（US5221278)(用于脈沖制劑或延遲制 劑）、活塞系統(tǒng)（US6132420)(可以獲得良好的延遲和脈沖效果）等。然而推拉式滲透泵制 約其工業(yè)化生產(chǎn)，除了要進行打孔之外，還要進行含藥層的識別。在1991年出現(xiàn)了液體口 服滲透泵系統(tǒng)，可將液體藥物制備成滲透泵，包括軟膠囊液體滲透泵（US7338663)、硬膠囊 液體滲透泵和時滯型液體滲透泵（US20036596314)。藥液被包裹在軟膠囊中，在其外依次包 隔離層、滲透促進層和控釋膜層，釋藥孔貫穿這3層。當(dāng)此系統(tǒng)與外界的水環(huán)境接觸后，水 分由控釋膜滲入，滲透層吸水后溶脹，使藥物從小孔釋放。
[0006] 近年來，在已有的各種滲透泵宏觀結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，相繼出現(xiàn)了一些新的設(shè)計。如 以硝苯地平為模型藥物研制的三明治型滲透泵片系統(tǒng)（L.Liu，et al.J Control. Release, 2000, 68:145-156)，它由中間的推動層和兩個附著的藥物層組成片芯，片芯外包 一層半透膜，此系統(tǒng)的優(yōu)點是藥物能從相對兩側(cè)的小孔釋放，因此避免了某些藥物對胃腸 道黏膜的刺激作用。夾芯滲透泵片免去了藥物層的辨認過程。雙層混合孔型滲透泵制劑 (D. Prabakaran, et al. Int. J. Pharm.，2004, 284:95-108)，上層為單孔釋藥，下層為在體微 孔釋藥，有利于不同溶解度藥物的同步釋放。將單層滲透泵片發(fā)展成可擠壓芯系統(tǒng)，用于遞 送高劑量的溶解度低的藥物活性成分。不對稱膜滲透泵控釋制劑（US4008719、US6899887) 是利用極薄而堅硬的表層和較厚的海綿狀多孔基底層構(gòu)成的不對稱膜，以其水通透性高的 特點，較好地解決了滲透泵控釋制劑中難溶性藥物釋放不完全的問題，而且易于通過控制 膜的結(jié)構(gòu)和孔隙度來調(diào)節(jié)膜對水的通透性。
[0007] 藥劑學(xué)中的致孔劑一般是指在包衣液中加入的增加包衣膜通透性的輔料，從而提 高藥物通過該膜的速率，這一類的致孔劑直接用于片芯內(nèi)時，并未見報道能形成泡狀結(jié)構(gòu)。 藥用輔料中的一些高分子材料本身雖不具備多孔性，但由于具有一定的黏度與溶解度，在 片芯內(nèi)遇水后，由于表面張力的作用和不同輔料的溶解性質(zhì)差異，可能在片芯內(nèi)形成微細 的泡狀或囊狀腔室型結(jié)構(gòu)，同時，隨著片芯的水化程度的變化，這類微細腔室結(jié)構(gòu)在片芯內(nèi) 部會發(fā)生定向遷移、積聚、成長等具有一定規(guī)律的演化。
[0008] 至今，未見有通過片芯內(nèi)部結(jié)構(gòu)演化的機制來實現(xiàn)控釋的滲透泵專利。美國專利 (US4203439, US4331728)曾有報道過利用可產(chǎn)生氣泡的物質(zhì)作為片芯內(nèi)部推動室，使藥物 恒速釋放且釋放完全，但這種滲透泵的結(jié)構(gòu)是氣泡形成的壓力推動，不涉及由液態(tài)囊泡形 成的泡狀微細結(jié)構(gòu)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種具有新型結(jié)構(gòu)特征的滲透泵制劑，在其內(nèi)部具有微細泡 狀、孔狀或囊狀的動態(tài)腔室結(jié)構(gòu)，并提供該結(jié)構(gòu)類型滲透泵制劑的釋放特征調(diào)控方法與微 細結(jié)構(gòu)測定方法。
[0010] 為此，本發(fā)明提供了一種基于微細泡狀、孔狀或囊狀腔室結(jié)構(gòu)的滲透泵制劑，通過 對微細腔室結(jié)構(gòu)的形態(tài)、大小及其演化速度的調(diào)控來實現(xiàn)對藥物釋放速度的控制。本發(fā)明 的滲透泵制劑適用于水易溶性藥物和水難溶性藥物，尤其是低溶解性藥物或pH依賴性藥 物的控制釋放，所述滲透泵制劑釋藥完全、釋藥速率可控。與傳統(tǒng)的通過宏觀結(jié)構(gòu)來控制藥 物釋放的滲透泵制劑相比較，本發(fā)明提供的滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)調(diào)控性良好且易于實現(xiàn)。同 時本發(fā)明提供的滲透泵制劑所具有的微細腔室結(jié)構(gòu)是一類動態(tài)結(jié)構(gòu)，其微細腔室結(jié)構(gòu)的表 面積與總體積等參數(shù)的演變與釋放特征高度相關(guān)。
[0011] 當(dāng)本發(fā)明的滲透泵制劑與水接觸時，其內(nèi)部生成微細泡狀結(jié)構(gòu)，泡狀結(jié)構(gòu)的總體 積vb由0開始，逐漸增加；而片劑的外部膜形成的滲透泵外形體積（vm)在接觸水后可能略 有增加，但在釋放過程中基本保持不變。因此， 剛

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物滲透泵制劑，其包括片芯和半透膜包衣，其中， 基于片芯總重，所述片芯由以下組分組成：20-50wt%的藥物，10-60wt%的腔室結(jié)構(gòu)形 成材料，5_40wt %的腔室結(jié)構(gòu)形狀調(diào)節(jié)劑，l-5wt %的潤滑劑，和5-40wt %的藥學(xué)上可接受 的輔料；其中，所述腔室結(jié)構(gòu)形成材料選自聚維酮、聚氧乙烯、共聚維酮和乳糖中的一種或 多種，所述腔室結(jié)構(gòu)形狀調(diào)節(jié)劑為酸堿性物質(zhì)及其鹽，所述酸堿性物質(zhì)及其鹽選自磷酸鈉、 磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、氫氧化鈉、氨基酸、枸櫞酸和酒石酸中的一種或 多種； 基于半透膜包衣總重，所述半透膜包衣包含AO-SOwt1%的半透膜包衣材料，10-30wt% 的致孔劑，和〇_15wt %的增塑劑，包衣膜所有組分之和為lOOwt %;其中，所述半透膜包衣材 料選自醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂和羥丙基纖維素酞酸酯中 的一種或多種； 其中，所述滲透泵制劑內(nèi)部具有微細腔室結(jié)構(gòu)，通過對微細腔室結(jié)構(gòu)的形態(tài)、大小及其 演化速度的調(diào)控能夠?qū)崿F(xiàn)對藥物釋放速度的控制，其中，所述腔室結(jié)構(gòu)形狀調(diào)節(jié)劑的粒徑 為 10-1000μ-- ; 且所述的藥物選自卡托普利、阿奇霉素、和酮洛芬。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物滲透泵制劑，其特征在于，所述腔室結(jié)構(gòu)形成材料在遇水 后能夠在片芯內(nèi)部形成微細泡狀、孔狀或囊狀腔室型結(jié)構(gòu)。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物滲透泵制劑，其特征在于，微細腔室結(jié)構(gòu)包括規(guī)則球形、不 規(guī)則形狀以及規(guī)則形狀與不規(guī)則形狀的轉(zhuǎn)化與混合。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物滲透泵制劑，其特征在于，所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維 酮、尿素和羥丙甲纖維素中的一種或多種；所述增塑劑為鄰苯二甲酸酯。
5. 如權(quán)利要求1所述的藥物滲透泵制劑，其特征在于，所述的片芯和半透膜包衣處方 包括： (a)片芯處方： 組分 mg/片 并聚維_ 58 SI洛芬 50 磷酸鈉 10.8 硬脂酸鎂 1. 2 半透膜包衣液處方： 組分 用Μ 醋酸纖維素 28g PHG4 ()()() 1g _J 2000mL 或（b)片芯處方： ffl分 mg/片 幾-聚維_ 57.? ?] ^50 磷酸鈉 15. 7 硬繼酸鎂 1.. 2 半透膜包衣液處方： 組分 用ift Ifi酸纖維素 28g PEG4000 4g 丙 ftj 2000mL 或（C)片芯處方： 組分 rag,/片 聚氧乙烯XI0 58 fll洛芬 50 磷酸鈉 10.8 硬脂酸鎂 1.2 半透膜包衣液處方： 組分 用m ft酸纖維素 28g PHG4000 4g 丙 ftl 2000mL 或（d)片芯處方： 組分 mg/片 乳糖 58 _洛芬 50 磷酸鈉 10.8 硬脂酸鎂 1.2 半透膜包衣液處方： 組分 ）lj.R 醋酸纖維索 28g FftiMOOO 4g lAj'ftl 2000nL 或（e)片芯處方： 組分 ing/片 -幾聚維_ 58 _洛分 50 鋱化鈉 1.0.8 硬脂酸鎂 1. 2 半透膜包衣液處方： 紐分 用貸 醋酸纖維素 28g PEG4000 4g 丙_ 2000mL 或（f)片芯處方 組分 rag/片 1河奇霉素 50 枸櫞酸 Η 聚維 S3-S630 48.8 滑石粉 6 硬脂酸鎂 1.2 半透膜包衣液處方：
或（g)片芯處方： 組分 mg/iV 卡托料利 Μ 〈滅化鈉 6 聚維_1-S630 61.6 維生素C 1.2 硬脂酸鎂 1.2 半透膜包衣液處方： 組分 用量 ?ft纖維索 28g PHG4000 7g (Aj ill 20 00m L
6. -種藥物滲透泵制劑，其包括片芯和包衣膜， 基于片芯總重，所述片芯包含：l_60wt%的藥物，5-90wt%的腔室結(jié)構(gòu)形成材料， l-50wt %的腔室結(jié)構(gòu)形狀調(diào)節(jié)劑，0. 5-lOwt%的潤滑劑，和l-60wt %的藥學(xué)上可接受的輔 料； 基于包衣膜總重，所述包衣膜包含：40-90wt %的半透膜包衣材料，5-40wt %的致孔劑， 和0-20wt%的增塑劑， 其中，所述的藥物選自卡托普利、阿奇霉素、和酮洛芬， 且所述滲透泵的藥物釋放度與其內(nèi)部形成泡狀結(jié)構(gòu)的總體積成正比例。
7. 如權(quán)利要求所述的藥物滲透泵制劑，其特征在于， 基于片芯總重，所述片芯包含：20-50wt %的藥物，10-60wt %的腔室結(jié)構(gòu)形成材料， 5-40wt%的腔室結(jié)構(gòu)形狀調(diào)節(jié)劑，l-5wt%的潤滑劑，和5-40wt%的藥學(xué)上可接受的輔料； 基于包衣膜總重，所述包衣膜包含：60-80wt %的半透膜包衣材料，10-30wt %的致孔 齊[J，和0_15wt%的增塑劑。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的藥物滲透泵制劑，其特征在于，所述腔室結(jié)構(gòu)形成材料選自 聚維酮、聚氧乙烯、共聚維酮和乳糖中的一種或多種；和/或 所述腔室結(jié)構(gòu)形狀調(diào)節(jié)劑為酸堿性物質(zhì)；和/或 所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉和石蠟中的一種或多種；和 /或 所述藥學(xué)上可接受的輔料選自粘合劑、遮光劑、填充劑、著色劑、抗氧化劑和滲透壓促 進劑中的一種或多種；和/或 所述半透膜包衣材料選自醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂和 羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或多種；和/或 所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮、尿素和羥丙甲纖維素中的一種或多種；和/或 所述增塑劑為鄰苯二甲酸酯。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物滲透泵制劑，其特征在于，所述酸堿性物質(zhì)選自磷酸鈉、磷 酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、氯化鉀、氫氧化鈉、氨基酸、枸櫞酸和酒石酸中的一種或多 種。
【文檔編號】A61K9/22GK104146980SQ201410443814
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月16日
【發(fā)明者】張繼穩(wěn), 伍麗, 殷憲振, 郭楨, 李海燕 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所