蒲公英甾醇在制備抗hbv的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及靶向人PTB蛋白的一種三萜類化合物的天然產(chǎn)物的藥用用途，具體涉及革巴向人PTB蛋白的天然產(chǎn)物蒲公英留醇在制備抗HBV的藥物中的用途。本發(fā)明結(jié)果顯示，所述的化合物蒲公英留醇具有較強的抗病毒活性，它能抑制細(xì)胞分泌HBsAg、HBeAg并能抑制HBVDNA的復(fù)制，具有靶向PTB蛋白的作用。本發(fā)明的先導(dǎo)化合物具有較好的應(yīng)用前景；所述的化合物可用于制備抗乙型肝炎病毒的藥物，也可用于制備以PTB蛋白為靶標(biāo)的藥物。
【專利說明】蒲公英甾醇在制備抗HBV的藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及革巴向人PTB (polypyrimidine tract-binding protein)蛋白的一種三廠類化合物的天然產(chǎn)物的藥用用途，具體涉及革巴向人PTB蛋白的天 然產(chǎn)物蒲公英留醇（taraxasterol)在制備抗HBV的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] HBV感染已對全球人類健康構(gòu)成重大威脅。乙肝病毒Ofepatitis B Virus, HBV) 呈全球性分布，我國屬于HBV感染的高流行區(qū)域。乙肝病毒，屬于噬肝性病毒科小DNA病毒。 該病毒于1965年被Dane發(fā)現(xiàn)，并將其命名為Dane顆粒。HBV復(fù)制過程中，產(chǎn)生的cccDNA 難以根除，易導(dǎo)致慢性乙型肝炎的產(chǎn)生。流行病學(xué)研究證實：HBV感染是慢性肝炎發(fā)生的重 要因素，同時也是肝硬化、肝癌等嚴(yán)重肝病發(fā)生的主要病因。2012年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯 示，2011年病毒性肝炎的發(fā)病率是102. 34/10萬，死亡率是0. 06/10萬和病死率是0. 34%， 2011年病毒性肝炎發(fā)病人數(shù)是1372344人和死亡人數(shù)830人。由于慢性乙型肝炎感染需要 長期應(yīng)用，加之核苷類藥物（NAs)耐藥形勢嚴(yán)峻，干擾素治療無應(yīng)答現(xiàn)象，嚴(yán)重地限制了美 國FDA批準(zhǔn)的兩類抗HBV藥物的使用。HBV的持續(xù)存在和不斷復(fù)制是導(dǎo)致病情進展的關(guān)鍵 因素，因此，抗HBV治療是控制乙肝病情發(fā)展的關(guān)鍵手段。
[0003] 由于慢性乙型肝炎感染需要長期應(yīng)用，加之NAs耐藥形勢嚴(yán)峻，干擾素治療無應(yīng) 答現(xiàn)象，嚴(yán)重地限制了這兩類藥物的使用。由于耐藥性和免疫應(yīng)答失敗，加之cccDNA無法 清除，這兩類藥物很難根治乙型肝炎。另外，HBV活動與宿主細(xì)胞密切相關(guān)，HBV在細(xì)胞內(nèi)的 寄生過程及后果既直接或間接影響宿主細(xì)胞的功能，也影響機體的整體功能。抑制HBV的 復(fù)制循環(huán)過程不可避免地會影響正常細(xì)胞的功能，產(chǎn)生副作用。因此，目前醫(yī)藥界迫切的需 求一種針對HBV感染的而且副作用較小的特效藥物問世，以改善HBV相關(guān)惡性疾病的治療 效果。
[0004] 開發(fā)新靶標(biāo)及非核苷類似物是解決上述問題的關(guān)鍵。目前尚未有非核苷類抗HBV 小分子藥物被批準(zhǔn)用于HBV感染的治療。隨著人們對HBV發(fā)病機理的深入研究，抗HBV藥 物開發(fā)靶標(biāo)已經(jīng)從病毒吸附、DNA復(fù)制、組裝、釋放各個環(huán)節(jié)相關(guān)蛋白、酶等，延伸到人類自 身相應(yīng)靶標(biāo)。人體內(nèi)蛋白如（PTB)是HBV復(fù)制重要的輔助因子，體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)PTB在黃病 毒科內(nèi)在性核糖體插入位點（internal ribosome entry sites, IRES)調(diào)節(jié)的翻譯起始中 起著重要作用，PTB表達量減少可能是破壞HBV轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)元件（posttranscriptional regulatory element, PRE)功能的主要原因，干擾PTB輔助因子的功能，能有效的抑制HBV 復(fù)制，因此以PTB為藥物靶點，是開發(fā)新型抗HBV藥物的理想方向。
[0005] 蒲公英的功能主治是清熱解毒，利尿散結(jié)，可用于治療急性乳腺炎，急性扁桃體 炎，急性支氣管炎，胃炎，肝炎等多種炎癥和尿路感染等疾病。蒲公英全草含蒲公英留醇、膽 堿、菊糖、果膠等。蒲公英留醇化合物是一種從蒲公英植物提取的具有很強的生理活性、藥 理活性及生物活性的天然產(chǎn)物。它是一種三萜類化合物單體，具有抗炎、抗氧化和抗癌等多 種藥理活性，目前已有多篇文獻報道該化合物的藥理活性特別是抗炎活性及其藥理作用機 制。但僅一篇文獻報道蒲公英留醇化合物抑制巴爾（Epstein-Barr)病毒早期抗原，還沒有 關(guān)于制備抗HBV藥物的相關(guān)報道。本發(fā)明提供蒲公英留醇抗HBV活性的新用途。
[0006] 本發(fā)明的蒲公英甾醇化合物是從成都瑞芬思生物科技有限公司（Chengdu Herbpurify CO.，LTD)。用 DMS0 配制成 10mg/ml 藥物儲存液，_20°C保存。
[0007] 蒲公英甾醇的結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 式（1)所示化合物蒲公英留醇在制備抗HBV制劑或藥物中的應(yīng)用
(1)。
2. 化合物蒲公英留醇在制備抑制HBV DNA復(fù)制的藥物中的應(yīng)用。
3. 化合物蒲公英留醇在制備抑制細(xì)胞分泌HBsAg的藥物中的應(yīng)用。
4. 化合物蒲公英留醇在制備抑制細(xì)胞分泌HBeAg的藥物中的應(yīng)用。
5. 化合物蒲公英甾醇在制備治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物中化合物蒲公英留醇濃 度為 48μ g/ml，24y g/ml，12μ g/ml，6y g/ml，3y g/ml 或 1. 5μ g/ml〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求6任一所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物中化合物蒲公英留醇濃度 為 48 μ g/ml。
8. 化合物蒲公英留醇在制備以PTB蛋白為靶標(biāo)的藥物中的應(yīng)用。
9. 化合物蒲公英留醇在在制備靶向人PTB蛋白的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/56GK104208070SQ201410428393
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月27日
【發(fā)明者】楊英, 陳智, 劉艷寧, 朱海紅 申請人:浙江大學(xué)