H型pH敏感可降解嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種H型pH敏感可降解嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用。該共聚物由pH敏感的聚甲基丙烯酸及可生物降解的聚乳酸鏈段組成，其制備過程是先由端羥基聚乳酸與二氯乙酰氯制得端四氯代聚乳酸，然后通過甲基丙烯酸叔丁酯的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)制得H型甲基丙烯酸叔丁酯-乳酸共聚物，再酸性水解。該共聚物可自組裝為臨界團(tuán)聚濃度為19.7～32.5mg/L、流體力學(xué)直徑小于200nm的球形核-殼膠束。該膠束表現(xiàn)出pH敏感性和生物可降解性，降解速率隨共聚物組成和環(huán)境介質(zhì)變化。該膠束對(duì)10-羥基喜樹堿和紫杉醇在pH＝5.6～7.4的緩沖溶液比在pH＝1.4的緩沖溶液中有更快的釋放速率，并表現(xiàn)出pH依賴的細(xì)胞毒性，可作為疏水藥物靶向釋放的載體用于腸癌的靶向治療。
【專利說明】Η型pH敏感可降解嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及到一種Η型pH敏感可降解嵌 段共聚物膠束及其制備方法和在藥物釋放中的應(yīng)用。 技術(shù)背景
[0002] 結(jié)直腸癌，也稱為結(jié)腸癌、直腸癌或腸癌，是在結(jié)腸、直腸（大腸的一部分）或闌尾 中不可控細(xì)胞生長(zhǎng)所形成的一種癌癥，對(duì)人類健康構(gòu)成了巨大的威脅。目前，治療這種疾病 的藥物有10-羥基喜樹堿（HCPT)和紫杉醇（PTX)等。這些藥物水溶性差、不穩(wěn)定且有副作 用。因此，有必要設(shè)計(jì)合適的藥物輸送體系，以便將藥物降解或泄漏降到最小，而使藥物在 靶向區(qū)域的積累得以提高。
[0003] 由于兩親性嵌段共聚物膠束獨(dú)特的自組裝核-殼結(jié)構(gòu)、粒子尺寸和表面性質(zhì)，目 前被認(rèn)為是一種理想的藥物輸送載體。這種獨(dú)特的性能使它們能夠溶解不穩(wěn)定和不溶性 藥物，避免由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)所產(chǎn)生的非選擇性吸收，從而通過高滲透率和滯留效應(yīng) (EPR)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向。事實(shí)上，用作藥物輸送的聚合物膠束已經(jīng)表明能夠改善藥物輸送到靶 向點(diǎn)、削弱非特異性毒性，最終提高了治療效率。為了治療結(jié)直腸癌，共聚物膠束藥物載體 在胃中（pH = 1. 0?2. 5)應(yīng)該保持足夠穩(wěn)定，而在pH = 5. 1?7. 8的腸道中能夠迅速釋 放包覆的藥物。
[0004] 專利CN 201010192970. 8公開了一種可降解的酸敏感兩親性嵌段共聚物及其 制備方法和應(yīng)用，共聚物的親疏水段分別由聚乙二醇和酸敏基團(tuán)-二異丙基叔胺基組 成，共聚物膠束對(duì)阿霉素（D0X)的平均負(fù)載率小于15.97%。蘇州大學(xué)陳維等[Chen W.，et al.J. Control Rel. 2010, 142 (1):40-46]制備了以聚乙二醇和聚（2, 4, 6-三甲氧 基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯）為嵌段的pH敏感可降解聚合物囊泡和膠束，聚合物囊泡 對(duì)PTX的藥物承載效率只有30. 1 %?37. 7 %，而聚合物膠束對(duì)PTX的藥物承載效率達(dá) 到61. 4%?65. 2%，在pH = 4. 0和5. 0溫和的酸性pH條件下，PTX的釋放速率快于它 們?cè)谏韕H環(huán)境下的釋放速率。韓國(guó)仁荷大學(xué)Lee SC等[Lee S.C.，et al.，J.Control Rel. 2003, 89 (3) :437-446]合成了聚（2-乙基-2-惡唑啉-ε-己內(nèi)酯）嵌段共聚物作為紫 杉醇藥物釋放的載體，PTX在膠束中的承載量只有0. 5?7. 6wt %，取決于疏水嵌段含量。美 國(guó)普渡大學(xué) Kim S 等[Kim S.，et al.，J. Control Rel. 2008, 132 (3) :222-229]制備了基于 丙烯酸和4-(2-乙烯基芐氧基）-N，N-(二乙基煙酰胺）為共聚單體的共聚物膠束，其臨界 膠束濃度為31?86mg/L，PTX的承載量和包覆效率受到pH影響，pH大于5時(shí)，承載量和包 覆效率大大下降，當(dāng)丙烯酸摩爾含量大于20%時(shí)，PTX從膠束中的釋放在模擬的腸液中（pH = 6.5)經(jīng)12小時(shí)釋放完全，而在模擬的胃液（pH= 1.6)中，釋放的PTX出現(xiàn)嚴(yán)重的降解。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的一個(gè)技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有膠束藥物存在的穩(wěn)定性差、包覆效 率低、易產(chǎn)生早期爆發(fā)式藥物釋放等缺陷，提供一種化學(xué)穩(wěn)定性好、水溶性高、毒性低以及 和血液組分相互作用低的pH敏感型可生物降解的Η型聚（甲基丙烯酸-乳酸-甲基丙烯 酸）嵌段共聚物。
[0006] 本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問題在于為上述Η型pH敏感可降解嵌段共聚物提 供一種制備方法。
[0007] 解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是該嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種Η型pH敏感可降解嵌段共聚物，其特征在于該嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
式中m為16?33的整數(shù)，η為10?31的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的Η型pH敏感可降解嵌段共聚物的制備方法，其特征在于它由下述步驟 組成： (1) 合成氯代聚乳酸 以干燥的四氫呋喃為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將數(shù)均分子量為3000?6000的端羥基聚乳 酸與二氯乙酰氯按摩爾比為1:2. 5?4常溫酯化反應(yīng)24小時(shí)，得到氯代聚乳酸； (2) 合成Η型聚（甲基丙烯酸叔丁酯-乳酸-甲基丙烯酸叔丁酯）嵌段共聚物 在無水無氧條件下，將氯代聚乳酸、甲基丙烯酸叔丁酯、1，1，4, 7, 10, 10-六甲基三亞乙 基四胺、CuBr按摩爾比為1:200?600:8:7加入二甲基亞砜與異丙醇的體積比為1:1的混 合液中，90°C反應(yīng)24小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到Η型聚（甲基丙烯酸叔丁酯-乳酸-甲基丙 烯酸叔丁酯）嵌段共聚物； (3) 合成Η型pH敏感可降解嵌段共聚物 將Η型聚（甲基丙烯酸叔丁酯-乳酸-甲基丙烯酸叔丁酯）嵌段共聚物完全溶解于 1，4-二噁烷中，加入該嵌段共聚物質(zhì)量8?10倍的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36. 5%的鹽酸水溶液，在 90°C下水解24小時(shí)，得到Η型pH敏感可降解嵌段共聚物。
3. 權(quán)利要求1的Η型pH敏感可降解嵌段共聚物在制備抗癌藥物10-羥基喜樹堿載藥 膠束中的用途。
4. 權(quán)利要求1的Η型pH敏感可降解嵌段共聚物在制備抗癌藥物紫杉醇載藥膠束中的 用途。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104151509SQ201410363191
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月28日
【發(fā)明者】羅延齡, 黃瑞娟, 胡喜潔, 徐峰 申請(qǐng)人:陜西師范大學(xué)