給藥血小板生成素激動(dòng)劑化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明實(shí)施方案提供向患者給藥高劑量或負(fù)荷劑量的TPO調(diào)節(jié)劑的方法。該實(shí)施方案進(jìn)一步提供治療患者血小板減少癥和/或中性白細(xì)胞減少癥的方法。此外，該實(shí)施方案進(jìn)一步提供在患者中增加血小板產(chǎn)生和/或增加外周血干細(xì)胞數(shù)量的方法。
【專利說(shuō)明】給藥血λ!、板生成素激動(dòng)劑化合物的方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01080033546.7的中國(guó)專利申請(qǐng)(國(guó)際申請(qǐng)日:2010年05月27日，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?PCT/US2010/036294，發(fā)明名稱:給藥血小板生成素激動(dòng)劑化合物的方法)的分案申請(qǐng)。
【背景技術(shù)】

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)/活化人血小板生成素受體的化合物。適當(dāng)?shù)?，該方法涉及治療血小板減少癥的方法，其通過(guò)給藥3’ -[ (2Z) -[1-(3，4- 二甲基苯基)-1, 5- 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]_2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，適當(dāng)?shù)仉p_(單乙醇胺)鹽，(下文該雙_(單乙醇胺)鹽為化合物A ;
[0003]其為結(jié)構(gòu)I表示的化合物:
[0004]

【權(quán)利要求】
1.負(fù)荷劑量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及維持劑量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要的人血小板減少癥的藥物中的用途， 其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的負(fù)荷劑量為約50mg至約150mg，每天給藥2至4次,且持續(xù)I至14天,或者為約200mg至約600mg,每天給藥一次,且持續(xù)I至14天， 其中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的維持劑量為每天約25mg至約150mg,持續(xù)至少另外的兩天。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中該化合物為3’-[(22)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’-羥基-[1，I’-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)鹽。
3.權(quán)利要求2所述的用途,其中該化合物的負(fù)荷劑量為約200mg至約600mg,每天給藥一次，持續(xù)I至7天。
4.權(quán)利要求3所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約50mg。
5.權(quán)利要求3所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約75mg。
6.權(quán)利要求3所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約150mg。
7.負(fù)荷劑量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及維持劑量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要的人的中性白細(xì)胞減少癥的藥物中的用途， 其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的負(fù)荷劑量為約50mg至約150mg，每天給藥2至4次,且持續(xù)I至14天,或者為約200mg至約600mg,每天給藥一次,且持續(xù)I至14天， 其中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的維持劑量為每天約25mg至約150mg,持續(xù)至少另外的兩天。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其中該化合物為3’-[ (2Z) - [1- (3，4- 二甲基苯基)-1, 5- 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’-羥基-[1，I’-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)鹽。
9.權(quán)利要求8所述的用途,其中該化合物的負(fù)荷劑量為約200mg至約600mg,每天給藥一次，持續(xù)I至7天。
10.權(quán)利要求9所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約50mg。
11.權(quán)利要求9所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約75mg。
12.權(quán)利要求9所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約150mg。
13.負(fù)荷劑量的化合物3’-[(22)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3_羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及維持劑量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療增加需要的人中血小板生成的藥物中的用途， 其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的負(fù)荷劑量為約50mg至約150mg，每天給藥2至4次,且持續(xù)I至14天,或者為約200mg至約600mg,每天給藥一次,且持續(xù)I至14天， 其中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的維持劑量為每天約25mg至約150mg,持續(xù)至少另外的兩天。
14.權(quán)利要求13所述的用途，其中該化合物為3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5- 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]_3_羧酸雙-(單乙醇胺)鹽。
15.權(quán)利要求14所述的用途,其中該化合物的負(fù)荷劑量為約200mg至約600mg,每天給藥一次，持續(xù)I至7天。
16.權(quán)利要求15所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約50mg。
17.權(quán)利要求15所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約75mg。
18.權(quán)利要求15所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約150mg。
19.權(quán)利要求14所述的用途，其中在血小板分離術(shù)、獻(xiàn)血或血小板捐贈(zèng)之前增加血小板產(chǎn)生。
20.負(fù)荷劑量的化合物3’-[(22)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]_2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3_羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及維持劑量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在白細(xì)胞提取術(shù)之前增加獲自供體的外周血干細(xì)胞的數(shù)量的藥物中的用途， 其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的負(fù)荷劑量為約50mg至約150mg，每天給藥2至4次,且持續(xù)I至14天,或者為約200mg至約600mg,每天給藥一次,且持續(xù)I至14天， 其中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的維持劑量為每天約25mg至約150mg,持續(xù)至少另外的兩天。
21.權(quán)利要求20所述的用途，進(jìn)一步包括共同給藥選自以下的造血細(xì)胞活動(dòng)劑:集落刺激因子，細(xì)胞因子，趨化因子，白介素或細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑，黏附分子拮抗劑或抗體。
22.權(quán)利要求21所述的用途，其中該活動(dòng)劑選自G-CSF，GM-CSF，TPO,EPO, Gro-β，IL-8，環(huán)磷酰胺，VLA-4 抑制劑，SCF, FLT3 配體或 G-CSF、GM-CSF, TPO、EPO、Gro- β 和 IL-8的生物活性衍生物。
23.負(fù)荷劑量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氫-3-甲基-5-氧代-4Η-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及維持劑量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要的人血小板減少癥的藥物中的用途，其中該化合物的負(fù)荷劑量為約200mg至約600mg,每天給藥一次,持續(xù)I至7天，其中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的維持劑量為低于該負(fù)荷劑量的量且給藥至少兩天。
24.權(quán)利要求23所述的用途，其中該化合物為3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5- 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]_3_羧酸雙-(單乙醇胺)鹽。
25.權(quán)利要求23所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約75mg。
26.權(quán)利要求23所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約lOOmg。
27.權(quán)利要求23所述的用途，其中該化合物的維持劑量為約150mg。
28.負(fù)荷劑量的化合物3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5_ 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及維持劑量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要的人的中性白細(xì)胞減少癥的藥物中的用途， 其中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的維持劑量為低于該負(fù)荷劑量的量且給藥至少兩天。
29.高劑量的化合物3’-[ (2Z) -[1-(3，4- 二甲基苯基)-1，5- 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要的人血小板減少癥的藥物中的用途， 其中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的高劑量為約125mg至約400mg,每天給藥,持續(xù)至少21天。
30.權(quán)利要求29所述的用途，其中該化合物為3’-[(2Ζ)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5- 二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2’ -羥基-[1，I’ -聯(lián)苯]_3_羧酸雙-(單乙醇胺)鹽。
31.權(quán)利要求30所述的用途,其中該化合物的高劑量為約150mg至約300mg,每天給藥一次，持續(xù)I至21天。
32.權(quán)利要求30所述的用途,其中該化合物的高劑量為約150mg至約300mg,每天給藥一次，持續(xù)至少5天。
33.權(quán)利要求30所述的用途,其中該化合物的高劑量為約150mg至約300mg,每天給藥一次，持續(xù)至少10天。
34.權(quán)利要求30所述的用途,其中該化合物的高劑量為約150mg至約300mg,每天給藥一次，持續(xù)至少14天。
35.權(quán)利要求30所述的用途,其中該化合物的高劑量為約150mg至約300mg,每天給藥一次，持續(xù)至少21天。
【文檔編號(hào)】A61P7/00GK104173337SQ201410340066
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2009年5月29日
【發(fā)明者】C.L.埃里克森米勒, J.詹金斯 申請(qǐng)人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司