奧硝唑注射液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種奧硝唑注射液的制備方法，該制備方法包括：將奧硝唑與溶劑混合均勻，所述溶劑為丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶劑為丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并將所得混合物用乙酸調(diào)整pH值為3-6；然后將調(diào)整pH值后的物料進行至少兩次加熱冷卻循環(huán)。本發(fā)明還提供了一種奧硝唑注射液，該奧硝唑注射液是根據(jù)如上所述的方法制備得到的。通過上述技術方案，本發(fā)明顯著地提高了奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(-10℃至20℃)下的儲藏穩(wěn)定性，并且注射后刺激性較小。
【專利說明】奧硝唑注射液

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種奧硝唑注射液的制備方法以及該制備方法制備得到的奧硝唑注射液。

【背景技術】
[0002]奧硝唑注射液為抗菌藥物，作用機理是通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成份相互作用，從而導致微生物的死亡，因此對厭氧菌、滴蟲、阿米巴蟲等引起的疾病具有較強的治療作用。
[0003]奧硝唑注射液在臨床應用廣泛，是治療厭氧菌感染的首選藥物，可用于手術前預防感染和手術后厭氧菌感染的治療，還可治療消化系統(tǒng)嚴重的阿米巴蟲病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫。但是奧硝唑水溶性不好，現(xiàn)有工藝調(diào)節(jié)pH值至1.8?2.3，使奧硝唑注射液在制備和儲存過程中基本穩(wěn)定，且有關物質(zhì)不超質(zhì)量標準限度(單雜不超0.5%，總雜不超
1.0% )，但制得的奧硝唑注射液對血管刺激性較強，超出了人體的耐受限度，同時增加了輸注疼痛及靜脈炎的發(fā)生率，據(jù)統(tǒng)計顯示，奧硝唑注射液引起疼痛及各種不同程度靜脈炎的患者約為59% (汪波，中國醫(yī)療前沿，2009，4 (24):69)。
[0004]已有文獻(CN201310000708.2)公開了一種奧硝唑注射液，該奧硝唑注射液的pH值達到4.0-7.0，并且在溫度40±2°C且濕度75±5%的條件下能夠保持6個月的良好儲藏穩(wěn)定性。
[0005]但是，研究發(fā)現(xiàn)，上述奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(_10°C至20°C )下的儲藏穩(wěn)定性較差，容易出現(xiàn)可見不溶性微粒超標的缺陷。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了克服奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(_10°C至20°C )下的儲藏穩(wěn)定性較差，容易出現(xiàn)不溶性微粒超標的缺陷，本發(fā)明提供了一種奧硝唑注射液的制備方法。本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過至少兩次加熱冷卻循環(huán)，能夠顯著地提高奧硝唑注射液的儲藏穩(wěn)定性，由此得到了本發(fā)明。
[0007]本發(fā)明提供了一種奧硝唑注射液的制備方法，該制備方法包括:將奧硝唑與溶劑混合均勻，所述溶劑為丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶劑為丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并將所得混合物用乙酸調(diào)整pH值為3-6 ;然后將調(diào)整pH值后的物料進行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括:先從10-30°C的溫度加熱至75-85°C的溫度，然后從75-85°C的溫度冷卻至10_30°C的溫度。
[0008]本發(fā)明還提供了一種奧硝唑注射液，該奧硝唑注射液是根據(jù)如上所述的方法制備得到的。
[0009]通過上述技術方案，本發(fā)明顯著地提高了奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(-10°C至20°C )下的儲藏穩(wěn)定性，并且由于可以提高奧硝唑的pH值并減少有機溶劑的用量，注射后刺激性較小。
[0010]本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。

【具體實施方式】
[0011]以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的【具體實施方式】僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0012]本文中，在未做相反說明的情況下，使用的氣體和液體體積數(shù)值均為20°C，101千帕下的數(shù)值。本發(fā)明中，所用的乙醇為無水乙醇。
[0013]本發(fā)明提供了一種奧硝唑注射液的制備方法，該制備方法包括:將奧硝唑與溶劑混合均勻，所述溶劑為丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶劑為丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并將所得混合物用乙酸調(diào)整PH值為3-6 ;然后將調(diào)整pH值后的物料進行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括:先從10-30°C的溫度加熱至75-85°C的溫度，然后從75-85°C的溫度冷卻至10_30°C的溫度。
[0014]其中，奧硝唑是指化學名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2_甲基-5-硝基咪唑的物質(zhì)。
[0015]其中，在所述溶劑為丙二醇和至少部分注射用水的混合物的情況下，奧硝唑、丙二醇和注射用水的用量可以為奧硝唑注射液制備領域中常規(guī)的用量，例如相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量可以為0.9-4.5g，注射用水的用量可以為8-22mL ;優(yōu)選地，對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量為1.2-1.4g，注射用水的用量為10-20mL。
[0016]其中，在所述溶劑為丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物的情況下，奧硝唑、丙二醇、乙醇和注射用水的用量可以為奧硝唑注射液制備領域中常規(guī)的用量，例如相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量可以為0.5-4.5g,乙醇的使用量可以為1-3.5g，注射用水的用量可以為8-22mL ;優(yōu)選地，相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量為0.9-1.5g，乙醇使用量為1.8-3g，注射用水的用量為ll-21mL ;更優(yōu)選地，相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量為1.2-1.4g，乙醇的使用量為2.4-2.9g，注射用水的用量為10_20mL。
[0017]其中，將調(diào)整pH值后的物料進行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；可以將調(diào)整pH值后的物料進行兩次、三次、四次、五次或六次加熱冷卻循環(huán)；優(yōu)選將調(diào)整PH值后的物料進行兩次加熱冷卻循環(huán)。其中，每次加熱冷卻循環(huán)中所用的溫度可以相同或不同。
[0018]其中，將奧硝唑、丙二醇和注射用水混合均勻的條件沒有特別的要求，例如可以在10-85°C下攪拌混合均勻。可以同時將奧硝唑、丙二醇和注射用水加入容器中在10-30°C下混合至均勻。為了加快生產(chǎn)速率，縮短混合均勻所需時間，優(yōu)選地，先將丙二醇加熱至75-850C，攪拌下加入奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與注射用水混合均勻。
[0019]其中，將奧硝唑、丙二醇、乙醇和注射用水混合均勻的條件沒有特別的要求,例如可以在10-85°C下攪拌混合均勻。可以同時將奧硝唑、丙二醇、乙醇和注射用水加入容器中在10-30°C下混合至均勻。為了加快生產(chǎn)速率，縮短混合均勻所需時間，優(yōu)選地，先將丙二醇和乙醇混合均勻，而后加熱至75-85°C，攪拌下加入奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與注射用水混合均勻。
[0020]其中，調(diào)整pH值后的物料在進行加熱冷卻循環(huán)之前的溫度可以為10_30°C。
[0021]其中，優(yōu)選地，一次加熱冷卻循環(huán)中，從10-30°C的溫度加熱至75_85°C的溫度所經(jīng)歷的時間為15-30分鐘。
[0022]其中，優(yōu)選地，一次加熱冷卻循環(huán)中，從75_85°C的溫度冷卻至10_30°C的溫度所經(jīng)歷的時間為30-45分鐘。
[0023]其中，所述加熱冷卻循環(huán)中，可以在加熱至75_85°C后立即降溫，也可以在加熱至75-85°C后在75-85°C下保持l_2000s，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，在75_85°C的溫度下保持 180-1800s。
[0024]其中，所述注射用水可以是經(jīng)過二氧化碳飽和處理的注射用水。
[0025]其中，所述方法還可以包括:可以將進行了至少兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與活性炭混合，然后過濾除去活性炭。相對于10mL的進行了至少兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料，活性炭的用量可以為0.1-0.5g ;混合的時間可以為300-1200S。
[0026]其中，將奧硝唑、丙二醇、乙醇和至少部分注射用水混合均勻的操作包括將奧硝唑、丙二醇、乙醇和全部注射用水混合均勻的實施方式以及將奧硝唑、丙二醇、乙醇和部分注射用水混合均勻的實施方式。為了更精確地調(diào)整奧硝唑注射液的濃度，優(yōu)選地，將奧硝唑、丙二醇、乙醇和部分注射用水混合均勻，所述方法還包括:向過濾除去活性炭后的物料中補入剩余部分的注射用水。補入的注射用水的量沒有特別的要求，可以根據(jù)所需的濃度進行調(diào)整。其中，為了滿足注射液的衛(wèi)生要求，可以進行過濾除菌或高壓除菌。過濾除菌所用的濾膜可以為0.22 μ m以下。高壓除菌的溫度可以為120-122°c。
[0027]其中，將奧硝唑、丙二醇和至少部分注射用水混合均勻的操作包括將奧硝唑、丙二醇和全部注射用水混合均勻的實施方式以及將奧硝唑、丙二醇和部分注射用水混合均勻的實施方式。為了更精確地調(diào)整奧硝唑注射液的濃度，優(yōu)選地，將奧硝唑、丙二醇和部分注射用水混合均勻，所述方法還包括:向過濾除去活性炭后的物料中補入剩余部分的注射用水。補入的注射用水的量沒有特別的要求，可以根據(jù)所需的濃度進行調(diào)整。其中，為了滿足注射液的衛(wèi)生要求，可以進行過濾除菌或高壓除菌。過濾除菌所用的濾膜可以為0.22 μ m以下。高壓除菌的溫度可以為120-122°C。
[0028]本發(fā)明還提供了一種奧硝唑注射液，該奧硝唑注射液是根據(jù)如上所述的方法制備得到的。
[0029]以下通過實施例進一步詳細說明本發(fā)明。以下實施例中，注射用水均是通過充入二氧化碳直至飽和處理過的。
[0030]實施例1
[0031]將1.3g丙二醇加熱至80°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 PH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持300s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持300s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0032]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.06g活性炭，混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0033]實施例2
[0034]將1.2g丙二醇加熱至76°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與19.5mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.9，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為15°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)15分鐘加熱至76°C，在76°C下維持600s，然后經(jīng)30分鐘降溫至ire，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)15分鐘加熱至83°C，在83°C下維持600s，然后經(jīng)30分鐘降溫至28°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0035]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.03g活性炭混合600s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為25mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.04g/mL的奧硝唑注射液。
[0036]實施例3
[0037]將1.4g丙二醇加熱至84°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與
10.5mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.1，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為25°C。將調(diào)整了 PH值的物料加熱至84°C，在84°C下維持300s，然后降溫至28°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料加熱至79°C，在79°C下維持1200s，然后降溫至13°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0038]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.015g活性炭混合660s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0039]實施例4
[0040]將0.9g丙二醇加熱至80°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與2ImL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 PH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持300s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持300s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0041]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.06g活性炭，混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為25mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.04g/mL的奧硝唑注射液。
[0042]實施例5
[0043]將4.3g丙二醇加熱至80°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與18mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 PH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持300s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持300s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0044]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.06g活性炭，混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為25mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.04g/mL的奧硝唑注射液。
[0045]實施例6
[0046]將1.3g丙二醇和2.7g乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5,調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料在20分鐘內(nèi)加熱至80°C，在80°C下維持290s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料在18分鐘內(nèi)加熱至80°C，在80°C下維持280s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0047]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.06g活性炭混合850s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0048]實施例7
[0049]將1.2g丙二醇和2.85g乙醇混合均勻，而后加熱至76°C,攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與19.5mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.9,調(diào)整了pH值的物料的溫度為15°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)15分鐘加熱至76°C，在76°C下維持600s，然后經(jīng)32分鐘降溫至11°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)28分鐘加熱至83°C，在83°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至28°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0050]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.03g活性炭混合600s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為25mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.04g/mL的奧硝唑注射液。
[0051]實施例8
[0052]將1.4g丙二醇和2.4g乙醇混合均勻，而后加熱至84°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與10.5mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.1,調(diào)整了pH值的物料的溫度為25°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)12分鐘加熱至84°C，在84°C下維持300s，然后經(jīng)42分鐘降溫至28°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至79°C，在79°C下維持1200s，然后經(jīng)40分鐘降溫至13°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0053]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.02g活性炭，混合660s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0054]實施例9
[0055]將0.95g丙二醇和2.95g乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與21mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5,調(diào)整了pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持1800s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持1800s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0056]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.03g活性炭混合1200s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為25mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.04g/mL的奧硝唑注射液。
[0057]實施例10
[0058]將1.5g丙二醇和Ig乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑,使奧硝唑完全溶解，而后與SmL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持1200s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持1200s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0059]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.1g活性炭混合600s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0060]實施例11
[0061]將1.3g丙二醇、2.7g乙醇、Ig奧硝唑和15mL注射用水在25°C下混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0062]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.02g活性炭混合600s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0063]實施例12
[0064]將1.3g丙二醇和2.7g乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑,使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0065]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.04g活性炭混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本實施例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0066]對比例I
[0067]將1.3g丙二醇和2.7g乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑,使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至70°C，在70°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至70°C，在70°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0068]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.02g活性炭混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL，即制備得到本對比例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0069]對比例2
[0070]將1.3g丙二醇加熱至80°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 PH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20 0C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。
[0071]將進行了一次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.02g活性炭混合600s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本對比例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0072]對比例3
[0073]將1.3g丙二醇加熱至80°C，攪拌下加入Ig奧硝唑，使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 PH值的物料與0.02g活性炭混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本對比例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0074]對比例4
[0075]將1.3g丙二醇和2.7g乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑,使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至70°C，在70°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。將完成了第一次加熱冷卻循環(huán)的物料經(jīng)20分鐘加熱至70°C，在70°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第二次加熱冷卻循環(huán)。
[0076]將進行了兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.02g活性炭混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL，即制備得到本對比例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0077]對比例5
[0078]將1.3g丙二醇和2.7g乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑,使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料經(jīng)20分鐘加熱至80°C，在80°C下維持600s，然后經(jīng)40分鐘降溫至20°C，完成第一次加熱冷卻循環(huán)。
[0079]將進行了一次加熱冷卻循環(huán)后的物料與0.02g活性炭混合600s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本對比例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0080]對比例6
[0081]將1.3g丙二醇和2.7g乙醇混合均勻，而后加熱至80°C,攪拌下加入Ig奧硝唑,使奧硝唑完全溶解，而后與15mL注射用水混合均勻，并用乙酸調(diào)整pH值至4.5，調(diào)整了 pH值的物料的溫度為20°C。將調(diào)整了 pH值的物料與0.02g活性炭混合900s，而后過濾除去活性炭。然后補入注射用水至體積為20mL并過濾除菌，即制備得到本對比例的0.05g/mL的奧硝唑注射液。
[0082]測試實施例1
[0083]按照文獻(《中華人民共和國藥典》2010版)中的規(guī)定的方法，對實施例1-12和對比例1-6的奧硝唑注射液的顏色、有關物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素、無菌和滲透壓進行檢測，檢測結果均符合《中華人民共和國藥典》2010版的規(guī)定。
[0084]按照文獻(《中華人民共和國藥典》2010版)中的規(guī)定的方法，對實施例1-12和對比例1-6的奧硝唑注射液的高溫(40°C )儲藏穩(wěn)定性、室溫(20°C )儲藏穩(wěn)定性、低溫(4°C )儲藏穩(wěn)定性和冰溫(-10°C )儲藏穩(wěn)定性進行測定。具體方法包括:將實施例1-12和對比例
1-6的奧硝唑注射液，在75±5%的濕度下，分別于40°C、20°C、4°C和_10°C下儲藏200天，然后進行不溶性微粒檢查法(參照《中華人民共和國藥典》2010版附錄IX R進行)的檢查,結果如表1所示。
[0085]表1
[0086]

【權利要求】
1.一種奧硝唑注射液的制備方法，其特征在于:該制備方法包括:將奧硝唑與溶劑混合均勻，所述溶劑為丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶劑為丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并將所得混合物用乙酸調(diào)整PH值為3-6 ;然后將調(diào)整pH值后的物料進行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；其中，所述加熱冷卻循環(huán)包括:先從10-30°C的溫度加熱至75-85°C的溫度，然后從75-85°C的溫度冷卻至10_30°C的溫度。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述溶劑為丙二醇和至少部分注射用水的混合物，相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量為0.9-4.5g，注射用水的用量為8—22mLo
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于:相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量為1.2-1.4g，注射用水的用量為10-20mL。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述溶劑為丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量為0.5-4.5g，乙醇的使用量為1-3.5g，注射用水的用量為8-22mL。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:相對于Ig的奧硝唑，丙二醇的使用量為1.2-1.4g，乙醇的使用量為1.8-3g，注射用水的用量為10-20mL。
6.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的制備方法，其特征在于:所述加熱冷卻循環(huán)中，在75-85°C的溫度下保持180-1800s。
7.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的制備方法,其特征在于:一次加熱冷卻循環(huán)中，從10-30°C的溫度加熱至75-85°C的溫度所經(jīng)歷的時間為15-30分鐘，從75_85°C的溫度冷卻至10-30°C的溫度所經(jīng)歷的時間為30-45分鐘。
8.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的制備方法，其特征在于:將所得混合物用乙酸調(diào)整pH值至4-5。
9.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的制備方法，其特征在于:所述方法還包括:將進行了至少兩次加熱冷卻循環(huán)后的物料與活性炭混合，然后過濾除去活性炭。
10.一種奧硝唑注射液，其特征在于，該奧硝唑注射液是根據(jù)權利要求1-9中任意一項所述的方法制備得到的。
【文檔編號】A61K31/4164GK104127410SQ201410261673
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年6月12日 優(yōu)先權日:2014年6月12日
【發(fā)明者】李中麗, 梅運紅, 李嬌 申請人:北京京科泰來科技有限公司