抗病毒化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗病毒化合物、包含這種化合物的組合物、和包括給予這種化合物的治療方法、以及涉及可用于制備這種化合物的方法和中間體。
【專利說明】抗病毒化合物
[0001]本申請是中國專利申請?zhí)?01080029503.1 (PCT/US2010/034600)，申請日2010年5月12日，發(fā)明名稱“抗病毒化合物”的分案申請。
[0002]發(fā)明的優(yōu)先權(quán)
[0003]本申請要求2009年5月13日提交的美國臨時申請61/177，972、2009年7月10日提交的美國臨時申請61/224，745和2009年9月I日提交的美國臨時申請61/238，760的優(yōu)先權(quán)。這些申請各自的全部內(nèi)容都被并入本文作為參考。
[0004]發(fā)明背景
[0005]丙型肝炎被認(rèn)為是以肝臟疾病為特征的肝臟慢性病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物得到廣泛應(yīng)用并已經(jīng)表現(xiàn)出有效，但是毒性和其它副作用限制了它們的應(yīng)用。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制劑可用于限制HCV感染的建立和進展以及用于HCV的診斷分析。
[0006]需要新的HCV治療劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]在一個實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，所述化合物是如本文中描述的式⑴的化合物:
[0008]J-Y-J (I)
[0009]或其可藥用鹽、或其前體藥物。
[0010]本發(fā)明還提供同位素富集的化合物，也就是在化合物的一個或多個位置包含富集的同位素的式I的化合物。
[0011]本發(fā)明還提供包括本發(fā)明的化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
[0012]本發(fā)明還提供用于治療與HCV有關(guān)的病癥的藥物組合物。
[0013]本發(fā)明還提供另外包括干擾素或聚乙二醇化的干擾素的藥物組合物。
[0014]本發(fā)明還提供另外包括核苷類似物的藥物組合物。
[0015]本發(fā)明還提供如下的藥物組合物，其中所述核苷類似物選自利巴韋林、viramidine、左利巴韋林(Ievovirin)、L_核苷、和艾托立賓,且所述干擾素是α-干擾素或聚乙二醇化的α-干擾素。
[0016]本發(fā)明還提供治療與丙型肝炎有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對個體給予包括治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。
[0017]本發(fā)明還提供抑制HCV的方法，包括對受與HCV活性有關(guān)的病況困擾的哺乳動物給予有效抑制HCV的量的本發(fā)明化合物。
[0018]本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物用于醫(yī)學(xué)療法的用途(優(yōu)選用于抑制HCV活性或治療與HCV活性有關(guān)的病況)，以及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于抑制HCV或治療哺乳動物的與HCV活性有關(guān)的病況。
[0019]本發(fā)明還提供合成方法和可用于制備本發(fā)明化合物的在本文中公開的新的中間體。一些本發(fā)明化合物可用于制備其它的本發(fā)明化合物。
[0020]在另一個方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用鹽或前體藥物，用于丙型肝炎或與丙型肝炎相關(guān)的病癥的預(yù)防或治療。
[0021]在另一個方面中，本發(fā)明提供抑制樣品中的HCV活性的方法，包括用本發(fā)明化合物處理所述樣品。
[0022]在一個實施方案中，本發(fā)明提供具有得以改善的抑制性能或藥代動力學(xué)性能的化合物，所述得以改善的抑制性能或藥代動力學(xué)性能包括增強的對抗病毒耐藥性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如，在抑制HCV活性方面)或延長的體內(nèi)有效半衰期。某些本發(fā)明化合物可具有更少的副作用、不那么復(fù)雜的給藥方案、或具有口服活性。
[0023]發(fā)明詳述
[0024]以下具體描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例通過參考結(jié)構(gòu)和式來舉例說明。盡管結(jié)合羅列的實施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，其并非意在將本發(fā)明局限于那些實施方案。相反地，本發(fā)明意在涵蓋由可包含在所述實施方案定義的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有的備選方案、改進、和等價方案。
[0025]本發(fā)明化合物
[0026]本發(fā)明化合物排除以前已知的化合物。然而，將以前不知道具有抗病毒性能的化合物用于抗病毒目的(例如，用于在動物中產(chǎn)生抗病毒效果)在本發(fā)明范圍內(nèi)。就美國而言，本文中的化合物或組合物排除預(yù)期落入35USC § 102或明顯落入35USC § 103的化合物。 [0027]在本文中所述的化合物被不止一個相同標(biāo)記的基團(例如“R1”或“A3”)取代時，應(yīng)該理解為該基團可以相同或不同，即，每個基團是獨立地來選擇的。
[0028]“不存在” 一一些基團定義為使得它們可以不存在。在基團不存在時，它變?yōu)殒I連接體。本來連接于該不存在基團的兩個基團通過鍵彼此連接。例如，在W不存在時，M與M鍵合。
[0029]“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子的C1-C18烴。實例是甲基(Me，_CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1_ 丙基(n_Pr，n_ 丙基，-CH2CH2CH3)、2_ 丙基(i_Pr，異丙基，-CH(CH3)2) > 1- 丁基(n~Bu,正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2_ 甲基-1-丙基(1-Bu,異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2- 丁基(s-Bu,仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2_ 甲基 _2_ 丙基(t_Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH (CH2CH3) 2)、2-甲基-2- 丁基(-C (CH3) 2CH2CH3)、3-甲基-2- 丁基(-CH (CH3) CH (CH3) 2)、3_ 甲基 _1_ 丁基(-CH2CH2CH (CH3) 2)、2_ 甲基 _1_ 丁基(-CH2CH (CH3) CH2CH3) > 1-己基(-Ch2CH2CH2CH2CH2CH3)、2_ 己基(-Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3_ 己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4_ 甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3) (CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2，3- 二甲基-2- 丁基(_C (CH3) 2CH (CH3) 2)、3，3- 二甲基-2- 丁基
(-CH (CH3) C (CH3) 3，和環(huán)丙基甲基




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[0030]“烯基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子且具有至少一個不飽和位置(即，碳-碳SP2雙鍵)WC2-C18烴。實例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH = CH2)、烯丙基(-CH2CH = CH2)、環(huán)戊烯基(-C5H7)、和 5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH = CH2)。[0031]“炔基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子且具有至少一個不飽和位置(即，碳-碳SP三鍵)WC2-C18烴。實例包括但不限于乙炔基(-C = CH)和丙炔基(-CH2C = CH)。
[0032]“亞烷基”是指1-18碳原子的飽和的、支化或直鏈的、或環(huán)狀的烴殘基，且具有從母體烷烴的同一個碳原子或兩個不同的碳原子去除兩個氫原子衍生的兩個單價殘基中心。典型的亞烷基殘基包括但不限于亞甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4- 丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
[0033]“亞烯基”是指2-18碳原子的不飽和的、支化或直鏈的、或環(huán)狀的烴殘基，且具有從母體烯烴的同一個碳原子或兩個不同的碳原子去除兩個氫原子衍生的兩個單價殘基中心。典型的亞烯基殘基包括但不限于1，2-亞乙基(-CH = CH-)。
[0034]“亞炔基”是指2-18碳原子的不飽和的、支化或直鏈的、或環(huán)狀的烴殘基，且具有從母體炔烴的同一個碳原子或兩個不同的碳原子去除兩個氫原子衍生的兩個單價殘基中心。典型的亞炔基殘基包括但不限于乙炔(-C = C-)、丙炔基(-CH2C = C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C = CH)。
[0035]“芳基”是指從母體芳環(huán)系統(tǒng)的一個碳原子去除一個氫原子得到的6-20個碳原子的單價芳烴殘基。典型的芳基基團包括但不限于衍生自苯、取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯等的殘基。
[0036]“芳基烷基”是指非環(huán)狀的烷基殘基，其中結(jié)合于碳原子(一般是末端的碳原子或SP3碳原子)的氫原子之一被替換為芳基殘基。典型的芳基烷基基團包括但不限于芐基、
2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基基團包括6-20個碳原子，例如，芳基烷基基團的包括烷基、烯基或炔基基團在內(nèi)的烷基部分是1-6個碳原子，且芳基部分是5-14個碳原子。
[0037] 術(shù)語“多元碳環(huán)(polycarbocycle) ”是指具有約6到約25個碳原子且具有兩個或更多個環(huán)(例如，2、3、4、或5個環(huán))的飽和的或不飽和的多環(huán)系統(tǒng)。所述環(huán)可以被稠合和/或橋接以形為多環(huán)系統(tǒng)。例如，該術(shù)語包括雙環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]環(huán)系統(tǒng)，以及以下的橋環(huán)系統(tǒng):
[0038]
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:
2.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物以及可藥用的載體。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，還包含NS5B聚合酶抑制劑。
4.權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防性或者治療性治療丙型肝炎的藥物中的用途。
5.下式的化合物:
6.藥物組合物，包含權(quán)利要求5的化合物以及可藥用的載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，還包含NS5B聚合酶抑制劑。
【文檔編號】A61K31/4184GK104016971SQ201410227599
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2009年5月13日
【發(fā)明者】C·U·金, 郭洪燕, D·卡托, T·A·吉爾士博格, 劉洪濤, J·O·林克, M·L·米歇爾, J·P·帕里什, N·斯奎雷斯, 孫建宇, J·泰勒, E·M·巴肯, E·加納雷斯, A·趙, J·J·科泰爾, M·C·德塞, R·L·哈爾科姆, E·S·克里格夫斯基, S·E·拉澤維斯, 柳琪, R·麥克曼, 邊衡正, J·H·索吉爾, J·D·特蘭克, W·C·特斯, R·W·維維安, S·D·施羅德, W·J·沃金斯, 徐連紅, 楊征宇, T·凱拉, 沈小寧, M·O·H·克拉克, 周建宏, M·格勞普, 金浩侖, R·麥克法登, M·R·米什, S·E·米托布, B·W·菲利普斯, C·溫卡塔拉瑪尼 申請人:吉里德科學(xué)公司