一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑及其制備方法，其中，由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，由以下重量份的組分而成：美他多辛8-12和基質(zhì)43-47；其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2∶1-3∶2制備而成。將所述美他多辛和基質(zhì)按照上述組分的重量份混合均勻制備成栓劑。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所述由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑經(jīng)直腸直接給藥，使用方便；組成成分簡單，只含有美他多辛和基質(zhì)，不需要添加調(diào)味劑、食用色素等添加劑；生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本低。
【專利說明】一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，主要涉及到一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]美他多辛(吡哆辛2-吡咯烷酮-5-羧酸鹽)是一種保肝藥，可促進(jìn)乙醇代謝，對急、慢性酒精中毒及酒精性肝病具有較好的療效。美他多辛為一離子對，具有吡哆辛(維生素B6)和吡咯烷酮羧酸(焦谷氨酸:谷氨酸的環(huán)化衍生物)之間形成的鹽和共價結(jié)合的某些特性。美他多辛是一個乙醛脫氫酶激活劑，可使乙醛脫氫酶的活性明顯增加。實驗證明在本品的存在下，乙醛代謝及轉(zhuǎn)化成乙酸鹽的速度明顯加快，并能降低白蛋白與乙醛相互作用引起具細(xì)胞毒活性的長效大分子復(fù)合物的生成，提高肝臟ATP濃度，加快細(xì)胞內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運，拮抗乙醇對色氨酸吡咯酶的抑制作用，從而加快血液及尿中乙醇及乙醛的消除，回復(fù)肝功能。臨床用于治療急、慢性酒精中毒及酒精性肝病。
[0003]目前，美他多辛在國外上市的口服制劑有普通片及口服液，目前國內(nèi)尚無美他多辛的栓劑上市。因給藥途徑不同而使藥物效應(yīng)產(chǎn)生差別的現(xiàn)象在治療學(xué)上有重要意義。美他多辛藥物由患者口服會經(jīng)歷首過效應(yīng)，使美他多辛實際起作用的藥量減少，藥效降低。而且給藥途徑不同使藥物產(chǎn)生藥效的時間差別也很大，比如，美他多辛普通片劑體積大，對于吞咽咀嚼困難的患者來說，應(yīng)用不便；而且片劑的崩解及主藥溶出需要一段時間，起效慢，生物利用度低，根本不適用于治療急性酒精中毒；美他多辛常用于治療酒精性肝病，需長期用藥，由于美他多辛具有強(qiáng)烈的酸味，普通片口感不好，造成長期用藥困難，患者順應(yīng)性差。美他多辛口服液雖然不存在上述問題，但是由于體積較大，且玻璃包裝易碎，患者攜帶不便?？傊?，現(xiàn)有的美他多辛口服制劑不能滿足治療酒精性肝病及急、慢性酒精中毒的需求。
[0004]鑒于上述描述，亟待有一種適用于治療急、慢性酒精中毒及酒精性肝病，且吸收效果好的美他多辛藥劑的出現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的之一在于提供一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，給藥方便，易于攜帶，本發(fā)明的目的之二在于提供一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑的制備方法。
[0006]一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，其特征在于，由以下重量份
[0007]的組分制備而成:
[0008]美他多辛8-12
[0009]基質(zhì)43-47
[0010]其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為3: 1-3: 2制備而成。
[0011] 優(yōu)選的是，由以下重量份的組分制備而成:[0012]美他多辛9-11
[0013]基質(zhì)44-46
[0014]其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2: 1-3: 2制備而成。
[0015]優(yōu)選的是，由以下重量份的組分制備而成:
[0016]美他多辛10
[0017]基質(zhì)45
[0018]其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2:I制備而成。
[0019]一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑的制備方法，其特征在于，將所述美他多辛和基質(zhì)按照所述組分的重量份混合均勻制備成栓劑。
[0020]美他多辛作為一種保肝藥，制備成栓劑，可以減少肝臟的首過效應(yīng)。在選擇基質(zhì)時，36型混合脂肪酸甘油酯分低羥值和高羥值兩種，低羥值混合脂肪酸甘油酯含游離羥基少，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，后硬化效應(yīng)較小，單獨使用比較適合含活性物較少的栓劑；對于高羥值混合脂肪酸甘油酯，單獨使用比較適合含活性物較多的栓劑，但后硬化效應(yīng)較大，因此，本發(fā)明采用高羥值脂肪酸甘油酯與低羥值脂肪酸甘油酯按上述比例混合作為基質(zhì)制備栓劑。 [0021]優(yōu)選的是，所述由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑的制備方法，包括
[0022]以下步驟:
[0023]步驟一、按照所述組分的重量份稱取混合脂肪酸甘油酯加入反應(yīng)容器中，混合均勻，之后加熱所述反應(yīng)容器內(nèi)一次混合物至溫度為65-75°C ；
[0024]步驟二、按照所述組分的重量份向反應(yīng)容器的一次混合物種加入美他多辛，混合均勻，保溫65-75°C直至混合脂肪酸甘油酯和美他多辛完全溶解為止，制成二次混合液；
[0025]步驟三、將二次混合液灌入涂好甘油的栓模內(nèi)，冷卻成型，脫模即得由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑。
[0026]優(yōu)選的是，所述步驟一中加熱所述反應(yīng)容器內(nèi)一次混合物至溫度為70°C ；
[0027]所述步驟二中反應(yīng)溫度保持為70°C。
[0028]首過效應(yīng)是指口服藥物在消化道吸收后，首先進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng)，在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在腸粘膜和肝臟被代謝，而使進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象，也稱第一關(guān)卡效應(yīng)。腸道處給藥如注射、皮下或舌下給藥可避免首過作用。美他多辛藥劑在首過效應(yīng)的影響下，藥劑口服和腸道處給藥相比較，要達(dá)到相同血濃、相同療效的給藥量卻相差很大。
[0029]本發(fā)明人采用將高、低羥值的混合脂肪酸甘油酯于65_75°C水浴加熱，開始熔化后，再加入美他多辛原料藥，邊加邊攪拌，使藥物均勻分散在基質(zhì)中，可以避免栓劑出現(xiàn)表面不光滑、凹陷等現(xiàn)象。
[0030]本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明 申請人:針對美他多辛藥劑的諸多現(xiàn)有問題把美他多辛生產(chǎn)成栓劑經(jīng)直腸直接給藥，使用方便；本發(fā)明所述栓劑的組成成分簡單，只含有美他多辛和基質(zhì)，不需要添加調(diào)味劑、食用色素等添加劑，生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本低。并且避免了首過效應(yīng)，保證了療效，又較口服液易于攜帶，使用方便，由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑可以制作成各種不同劑量，根據(jù)患者病情選擇本發(fā)明所述栓劑的劑量即可。在治療急性酒精中毒時，即使患者昏迷，也能及時給藥，直腸吸收，藥效快，利用率高；在治療酒精性肝病時，即使長期用藥，也不用考慮因口感不好造成的長期用藥困難等問題。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1為系統(tǒng)適應(yīng)性實驗中對照品溶液中美他多辛含量測定高效液相色譜圖。
[0032]圖2為發(fā)明所述由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑中供試品溶液I中美他多辛含量測定高效液相色譜圖。
[0033]圖3為發(fā)明所述由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑中供試品溶液II中美他多辛含量測定高效液相色譜圖。
[0034]圖4為發(fā)明所述由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑中供試品溶液III中美他多辛含量測定高效液相色譜圖。
[0035]圖5為系統(tǒng)適應(yīng)性實驗中空白溶液中美他多辛含量測定高效液相色譜圖。
[0036]圖6為系統(tǒng)適應(yīng)性實驗中溶劑中美他多辛含量測定高效液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0037]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書文字能夠據(jù)以實施。
[0038]實施例1
[0039]由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，由以下重量份的組分而成:
[0040]美他多辛8
[0041]基質(zhì)43
[0042]其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2:I制備而成。
[0043]實施例2
[0044]由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，由以下重量份的組分而成:
[0045]美他多辛10
[0046]基質(zhì)45
[0047]其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2:I制備而成。
[0048]實施例3
[0049]由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，由以下重量份的組分而成:
[0050]美他多辛12
[0051]基質(zhì)47
[0052]其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為3:2制備而成。
[0053]制備實施例1~3中所述由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑的方法步驟為:
[0054]實施例4
[0055]分別按照實施例1~3中所述栓劑的組分的重量份配制美他多辛栓劑
[0056] 步驟一、分別按照實施例1~3中所述栓劑的組分的重量份稱取混合脂肪酸甘油酯加入反應(yīng)容器中，混合均勻，之后加熱所述反應(yīng)容器內(nèi)一次混合物至溫度為65-75°C ；
[0057]步驟二、按照權(quán)利要求1中所述組分的重量份向反應(yīng)容器的一次混合物種加入美他多辛，混合均勻，保溫65-75°C直至混合脂肪酸甘油酯和美他多辛完全溶解為止，制成二次混合液；
[0058]步驟三、將二次混合液灌入涂好甘油的栓模內(nèi)，冷卻成型，脫模即得由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑三批分別為樣品1、樣品II和樣品III。
[0059]采用高效液相色譜法測定實施例4中制備得到的美他多辛栓劑中美他多辛含量:
[0060]1、色譜條件:
[0061]色譜柱:Gemini5U-C18(4.6X250mm，5ym)；
[0062]流動相:乙腈-0.1 %磷酸溶液(I: 99);流速:lml.min—1 ；
[0063]檢測波長:205nm;柱溫:35°C。
[0064]溶劑的選擇，美他多辛極易溶于水，因此采用流動相(0.1 %磷酸溶液)作為樣品溶劑，可以減少溶劑對主藥吸收峰的干擾。制備供試品溶液時，混合脂肪酸甘油酯不溶于水，將供試品加入0.1 %磷酸溶液中，水浴加熱，油水分離，美他多辛迅速溶解于0.1 %磷酸溶液中，再趁熱過濾，即可得到供試品溶液。
[0065]流動相的 確定，有文獻(xiàn)報道以乙腈-0.2%磷酸(I: 99)為流動相，用高效液相色譜法測定美他多辛及其相關(guān)物質(zhì)；考慮流動相pH對色譜柱的影響，本文以乙腈-0.1%磷酸(I: 99)為流動相，使用高效液相色譜儀對美他多辛栓劑進(jìn)行含量測定。
[0066]2、溶液的制備
[0067]2.1美他多辛對照品貯備液精密稱取美他多辛對照品0.01Olg于100mL容量瓶中，加0.1 %磷酸溶液定容，得到濃度為101 μ g.mr1的美他多辛對照品貯備液。
[0068]2.2對照品溶液的制備精密量取美他多辛貯備液5ml、IOml、15ml、20ml，分別置于25ml容量瓶中，用0.1 %磷酸溶液定容至刻度，作為對照品溶液，其濃度分別為20.2 μ g.ml'40.4 μ g.ml'60.6 μ g.ml'80.8 μ g.ml—1。
[0069]2.3供試品溶液的制備分別取實施例4中制備得到的樣品1、樣品II和樣品III中栓劑各3粒，稱重，計算出平均栓重；將栓劑剪碎，混勻，精密稱取其平均栓重的重量，放入燒杯中在70°C水浴上加熱使栓劑完全熔化，將栓劑融化液移入100mL容量瓶中，再加入適量0.1 %磷酸溶液于燒杯中，反復(fù)蕩洗燒杯三次，用0.1 %磷酸溶液定容至刻度，過濾，精密量取濾液Iml于100mL容量瓶中，再用0.1 %磷酸溶液定容至刻度，作為供試品溶液1、供試品溶液II和供試品溶液III。
[0070]2.4空白溶液的制備按“2.3”項下方法稱取剪碎的空白栓劑，同法操作得空白溶液。
[0071]3、系統(tǒng)適用性試驗
[0072]取上述對照品溶液、供試品溶液1、供試品溶液I1、供試品溶液III和空白溶液各20μ 1，照“4.1”項下的色譜條件注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
[0073]從圖1中可以看出供試品溶液1、供試品溶液II和供試品溶液III陰性無干擾，待測峰分離度良好，理論板數(shù)按美他多辛峰I計算均不低于5000，分離度大于1.5。
[0074]4、線性關(guān)系考察
[0075]取“2.2”項下5個不同濃度美他多辛對照品溶液，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣，記錄色譜圖，以對照品濃度(X)為橫坐標(biāo)，峰面積(y)為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程按峰I計算為:
[0076]y = 56.83x+47.88 (r = 0.9999)
[0077]結(jié)果表明，美他多辛在20.2~101 μ g.πιL-1濃度范圍內(nèi)，呈良好線性關(guān)系。
[0078]5、精密度試驗
[0079]取濃度為60.6 μ g-πιL-1的對照品溶液，按“4.1 ”項下色譜條件，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖，按峰I計算RSD為0.147%。
[0080]6、重復(fù)性試驗
[0081]分別稱取同一批號樣品6份，按“4.2.3”相下方法制備成供試品溶液，按“2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，進(jìn)樣量20 μ I ;結(jié)果供試品含量按峰I計算RSD為0.362%。
[0082]7、穩(wěn)定性試驗
[0083]取美他多辛栓劑1份，按“2.3”項下方法制備成供試品溶液，分別于0、1、2、4、6、24h內(nèi)進(jìn)樣測定，進(jìn)樣量20 μ I ;結(jié)果供試品含量按峰I計算RSD為0.977%。
[0084]8、回收率試驗
[0085]取美他多辛栓劑3份，按“2.3”項下方法制成供試品溶液(已知含量按峰I計算為51.8968 μ g.πιL-1)，精密加入美他多辛對照品適量(40.4 μ g.ml'60.6 μ g.ml'80.8μ g ?πιL-1)，制備成低、中、高3種濃度的供試品溶液，按“4.1”項下色譜條件進(jìn)樣分析，按峰I計算含量及回收率，結(jié)果見表1。
[0086]表1回收率試驗結(jié)果(η = 9)
【權(quán)利要求】
1.一種由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，其特征在于，由以下重量份的組分而成: 美他多辛8-12 基質(zhì) 43-47 其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2: 1-3: 2制備而成。
2.如權(quán)利要求1所述的由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，其特征在于，由以下重量份的組分而成: 美他多辛9-11 基質(zhì) 44-46 其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2: 1-3: 2制備而成。
3.如權(quán)利要求2所述的由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑，其特征在于，由以下重量份的組分制備而成: 美他多辛10 基質(zhì) 45 其中，基質(zhì)為由羥值為6.8的混合脂肪酸甘油酯和羥值為48.3的混合脂肪酸甘油酯按照質(zhì)量比為2:I制備而成。
4.一種如權(quán)利要求1所述的由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑的制備方法，其特征在于，將所述美他多辛和基質(zhì)按照權(quán)利要求1所述組分的重量份混合均勻制備成栓劑。
5.如權(quán)利要求4所述的由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟一、按照權(quán)利要求1中所述組分的重量份稱取混合脂肪酸甘油酯加入反應(yīng)容器中，混合均勻，之后加熱所述反應(yīng)容器內(nèi)一次混合物至溫度為65-75°C ； 步驟二、按照權(quán)利要求1中所述組分的重量份向反應(yīng)容器的一次混合物種加入美他多辛，混合均勻，保溫65-75°C直至混合脂肪酸甘油酯和美他多辛完全溶解為止，制成二次混合液； 步驟三、將二次混合液灌入涂好甘油的栓模內(nèi)，冷卻成型，脫模即得由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑。
6.如權(quán)利要求5所述的由美他多辛作為藥用成分制備的栓劑的制備方法，其特征在于，所述步驟一中加熱所述反應(yīng)容器內(nèi)一次混合物至溫度為70°C ;所述步驟二中反應(yīng)溫度保持為70°C。
【文檔編號】A61K31/4015GK103989625SQ201410205766
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月15日
【發(fā)明者】金偉華, 陳華, 蒲志強(qiáng), 王維 申請人:金偉華