金色灰綠曲霉素類化合物的新用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)涉及金色灰綠曲霉素類化合物在制備預(yù)防或治療蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備治療肥胖、糖尿病、腫瘤等疾病藥物中的應(yīng)用；它為臨床用藥提供了更多的選擇。
【專利說(shuō)明】金色灰綠曲霉素類化合物的新用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)涉及金色灰綠曲霉素類化合物的醫(yī)藥新用途。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白質(zhì)酪氨酸憐酸酶(Protein-tyrosine phosphatase,PTP)是一類信號(hào)傳導(dǎo)酶，它們通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸的磷酸化水平來(lái)控制細(xì)胞的成長(zhǎng)、分化、代謝；細(xì)胞遷移、基因轉(zhuǎn)錄、離子通道開閉、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及成骨發(fā)育也受到調(diào)控。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的紊亂可導(dǎo)致多種疾病，如癌癥、糖尿病、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥[Desai，et al.1996，Cell, 84: 599-609; Kishihara ， et al.1993， Cell, 74: 143-156; Hardy S, et al.Anticancer Agents Med Chem, 2012 Jan; 12(1): 4-18]。
[0003]蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶是一個(gè)大家族，主要分為跨膜受體型(如CD45和LAR等)和胞內(nèi)非受體型(如PTP1B、SHP2等)兩種。目前的研究結(jié)果證明其中PTP1B、SHP2以及LAR與胰島素信號(hào)通路關(guān)系和腫瘤的發(fā)生發(fā)展最為密切相關(guān)。蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PiOteintyrosine Phosphatase IB, PTP1B)屬于蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶家族,是在體內(nèi)廣泛表達(dá)的胞內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸憐酸酶，由PTPNl基因編碼(Brown-Shimer S.，et al.Proc Nat AcadSci, 1990，87: 5148-5152)。蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2[Src homology 2 (SH2) domaincontaining phosphotyrosine phosphatase 2, SHP2]是一種由 PTPNlI 基因編碼，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)廣泛表達(dá)的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2分子結(jié)構(gòu)包括N端兩個(gè)Src同源區(qū)、中部一個(gè)酪氨酸磷酸(酯)酶活性區(qū)域、C端一個(gè)包含多個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)及一個(gè)富含脯氨酸Motif尾巴的區(qū)域[Neel B.G., et al.Trends Biochem Sci, 2003，28(6): 284-293]。
[0004]胰島素(Insulin)通過(guò)與胰島素受體(Insulin receptor, IR)的α亞基結(jié)合,激活受體胞內(nèi)β亞基內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，從而導(dǎo)致酪氨酸參加自身的磷酸化。而被激活的胰島素受體酪氨酸激酶再通過(guò)磷酸化胰島素受體底物(Insulin receptor substrate,IRS)，從而將胰島素信號(hào)傳遞下去。胰島素抵抗的主要原因是胰島素信號(hào)通路的阻斷或減弱。研究發(fā)現(xiàn)PTPlB通過(guò)對(duì)胰島素受體激酶(insulin receptor kinase, IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸殘基去磷酸化作用，對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。PTPlB通過(guò)無(wú)催化活性的C-末端結(jié)構(gòu)域與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相連，與其他PTPase相比，有更高的去IRP和IRS磷酸化活性，從而抑制IRS和PI3K的P85亞基復(fù)合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平，而且胰島素誘導(dǎo)的糖原合成被抑制，因此，PTPlB可在胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)中的多個(gè)位點(diǎn)發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。過(guò)度表達(dá)PTPlB能增加胰島素受體脫磷酸化、下調(diào)受體后信號(hào)；相反，抑制受體-PTPlB結(jié)合、PTPlB的定點(diǎn)突變以及給與抑制性抗體的實(shí)驗(yàn)方法均可增強(qiáng)胰島素信號(hào)[ElcheblyM., et al.Science, 1999, 283: 1544-1548]。
[0005]更重要的研究證明，PTPlB基因敲除小鼠的基礎(chǔ)代謝水平和總體能量消耗升高，體重減輕，膜島素敏感性增強(qiáng)[Klaman L.D., et al.Molecular and Cellular Biology,2000，20(15): 5479-5489]。Tonks 等[Tonks Ν.Κ.，et al.Mol Cell Biol, 1990，10:458-463]的實(shí)驗(yàn)表明，給爪蟾卵顯微注射PTPlB阻斷了胰島素的作用。最近的基因敲除小鼠模型的研究已充分證明了 PTPlB是胰島素作用的特異性調(diào)控子。PTPlB可影響體重和能量消耗的調(diào)節(jié)。Elchebly等報(bào)道，PTPlB基因敲除鼠在表型上是健康的，同時(shí)有較低的空腹血胰島素和血糖水平、在胰島素耐量實(shí)驗(yàn)中血糖明顯下降等胰島素敏感性增加的表現(xiàn)，且這種增敏效應(yīng)具有組織特異性，它可增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，但對(duì)脂肪組織無(wú)明顯影響。更加令人振奮的是，敲除鼠在高脂飲食喂養(yǎng)時(shí)不會(huì)出現(xiàn)肥胖或體重增加，也不發(fā)生IR的加重[Elchebly M，et al.Science 1999，283:1544-1548]。這一研究結(jié)果提出了一個(gè)可能性:抑制PTPlB能有效的解決代謝綜合征的兩個(gè)主要問(wèn)題，糖耐量減低和肥胖，PTPlB是研究開發(fā)抗糖尿病藥物的一個(gè)重要的新靶點(diǎn)。
[0006]另外，最新的研究結(jié)果表明，PTPlB可以通過(guò)對(duì)p62D0K的脫磷酸化激活Ras_ERK、Src激酶和Ras/Erk途徑的癌癥的發(fā)生和發(fā)展途徑，從而在癌癥，特別在乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌等癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用(Dube N, et al.Proc Natl Acad Sci, 2004,101: 1834-1839; Bentires-Alj M, et al.Cancer Res, 2007, 67: 2420-2424; Zhu S.，et al., Cancer Res, 2007, 67: 10129-10137)。越來(lái)越多的證據(jù)表明:PTP1B 在調(diào)節(jié)胰島素敏感性、能量代謝以及癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均起著重要作用。
[0007]蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2參與多種細(xì)胞內(nèi)訊息傳遞如MAP kinase、Jak-Stat及PI3 kinase等途徑，在胰島素增敏、細(xì)胞的增殖及分化等過(guò)程扮演重要的角色，所以不僅是個(gè)糖尿病的藥物靶點(diǎn)，也被確定為一個(gè)原癌基因，是抗腫瘤的藥物靶點(diǎn)。[Neel B.G.，et al.Trends Biochem Sci, 2003, 28(6): 284-293; Cunnick J.Μ., et al.J BiolChem, 2002，277(11): 9498-9504; Rebecca J.C., Gen S.F., Blood, 2008，109(3):862-867]。
[0008]白細(xì)胞共同抗原相關(guān)蛋白(leukocyte antigen-related protein,LAR)屬于受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP),它具有廣泛的組織分布。LAR參與不同種細(xì)胞的多種信號(hào)通路，它的功能主要有以下三個(gè)方面:(I)細(xì)胞與細(xì)胞間的粘著與通訊；(2)細(xì)胞與胞外基質(zhì)的通訊,例如粘著斑等；(3)胰島素受體信號(hào)通路[Ozawa,M.et al.，J Biol Chem.，1998，27`3，6166-6170; Vleminckxj K.and Kemlerj R.，Bioessaysj 1999，21，211-220; Kornbergj L et al.，J Biol Chemj 1992，267，23439-23442]。在胞間信號(hào)通路中，LAR主要是通過(guò)與B-連環(huán)蛋白結(jié)合，抑制EGFR或ei*bB2依賴的酪氨酸磷酸化，從而保持細(xì)胞間的通訊連接。在進(jìn)行人類乳腺癌的免疫組化研究中發(fā)現(xiàn)，大量表達(dá)erbB2/neu的癌癥中46%都同時(shí)有LAR的表達(dá)。將erbB2/neu基因的跨膜區(qū)點(diǎn)突變使其編碼蛋白酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，再將突變基因轉(zhuǎn)染正常人類乳腺上皮細(xì)胞，種植上皮細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)形成癌癥，同時(shí)發(fā)現(xiàn)LAR和PTPlB表達(dá)水平升高，說(shuō)明LAR表達(dá)與癌癥有著密切的關(guān)系[Kulas, D.T., et al.J Biol Chem, 1996，271，748-754]。
[0009]細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)證明了 LAR具有調(diào)節(jié)胰島素受體信號(hào)通路的作用。通過(guò)反義RNA技術(shù)將肝細(xì)胞LAR表達(dá)抑制60%，胰島素受體數(shù)量和體外活性不變，體內(nèi)胰島素受體自磷酸化水平、胰島素依賴性的MAP激酶活性和三磷酸磷脂酰肌醇活性都提高了 3倍；同時(shí)，胰島素受體去磷酸化速度降低了 2.6倍。Zhang等實(shí)驗(yàn)證明，全長(zhǎng)LAR表達(dá)水平提高6倍，則胰島素受體的自磷酸化水平和胰島素受體底物磷酸化水平降低了 30%~50% [Zhang,et al.Mol Endocrinol, 1996, 10, 575- 584; Calera M.R.J., et al.Biol Chem,2000，275，6308-6312]。Zabolotny等建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，使小鼠肌肉組織LAR表達(dá)量與抗胰島素小鼠相當(dāng)，發(fā)現(xiàn)禁食后體內(nèi)胰島素水平升高了 2.5倍，葡萄糖水平正常，而肌肉組織葡萄糖攝取降低了 39 %~50 %，肌肉組織中和IRS-1、IRS-2相關(guān)的PI3激酶活性以及P85亞基與PllO的結(jié)合水平下降，肌肉組織出現(xiàn)了抗胰島素的現(xiàn)象。Skarnes等利用LAR剔除小鼠研究體內(nèi)LAR的功能，發(fā)現(xiàn)LAR缺陷的禁食小鼠體內(nèi)胰島素和葡萄糖水平下降，肝糖元轉(zhuǎn)化為葡萄糖的量減少。大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LAR能夠負(fù)向調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路；抑制LAR可能有效改善胰島素抵抗的作用，提高II型糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感性，為L(zhǎng)AR作為潛在的II型糖尿病抑制劑靶點(diǎn)提供了更具有說(shuō)服力的證據(jù)[Zabolotny，J.M., ProcNatl Acad Sci, 2001， 98: 5187- 5192]。
[0010]巨噬細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶2(MEG2)，最初是從人的巨噬細(xì)胞MEG-Ol和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的cDNA文庫(kù)中克隆，并因此而得名。MEG2表達(dá)于多種細(xì)胞，在人腦、胰臟、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等中表達(dá)量較高[Kruger JM, et al.J Biol Chem, 2002, 277(4): 2620-8;Wang X，et al.J Immunol, 2002, 168(9): 4612-9]。目前的研究結(jié)果證實(shí) MEG2 與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[Hao Q, et al., Am J Physiol Cell Physiol.2012 SepI;303 (5):C548-53; Su F，et al., Breast Cancer Res.2012 Mar 6;14 (2):R38; WangY, et al., J Exp Med.2005 Dec 5; 202 (11): 1587-97.]。Cho CY 等發(fā)現(xiàn) MEG2 是胰島素依賴的F0X01亞細(xì)胞定位的調(diào)控因子，該基因在細(xì)胞中的異位表達(dá)可抑制胰島素誘導(dǎo)的胰島素收的磷酸化，從而抑制胰島素的信號(hào)通路。利用RNAi技術(shù)使MEG2表達(dá)降低，可明顯增加胰島素的作用，從而使糖尿病小鼠對(duì)糖尿病的耐受性得到改善[Cho CY, Cell Metab.2006 May; 3 (5):367-78.]。MEG2的抑制劑被證明具有潛在的抗II型糖尿病的作用[ZhangS，et al., J Am Chem Soc.2012 31; 134(43): 18116-24.]。
[0011]糖尿病(diabetes mellitus)是一種由遺傳和環(huán)境相互作用而引起的、以高血糖、胰島素抵抗為特征的臨床綜合征。糖尿病是因胰島素分泌絕對(duì)或相當(dāng)不足以及靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素靈敏性降 低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂的疾病。高血糖是糖尿病的臨床主要標(biāo)志，但久病可引起多個(gè)系統(tǒng)的損害。由于糖尿病人群中高發(fā)冠心病、缺鐵性或出血性血管病、失明、肢端環(huán)疽等嚴(yán)重的并發(fā)癥，所以糖尿病具有很高的致死率和致殘率。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2012年發(fā)布的《糖尿病地圖》估計(jì)，2012年糖尿病患病人數(shù)為
3.71億，其中死亡人數(shù)為480萬(wàn)。最新數(shù)據(jù)顯示，糖尿病上升趨勢(shì)仍在持續(xù)。截止到2013年年末，共計(jì)510萬(wàn)人死于糖尿病并發(fā)癥。并居當(dāng)今世界死亡原因的第4位，已嚴(yán)重危害了人類的健康。中國(guó)糖尿病人數(shù)超過(guò)I億，并隨著生活方式改變和老齡化的問(wèn)題并呈快速的上升趨勢(shì)。另外，據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球肥胖人數(shù)超5億，肥胖以及肥胖帶來(lái)的相關(guān)疾病也早已成為全球面臨的重大衛(wèi)生健康難題。
[0012]目前一般講糖尿病分為兩類，I型糖尿病(胰島素依賴糖尿病，IDDM)與II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)。I型糖尿病的病因是胰島細(xì)胞被破壞，從而引起胰島素的絕對(duì)不足，患者必須依賴胰島素維持生命；而II型糖尿病原因復(fù)雜，是由于胰島素的相對(duì)不足或胰島素抵抗引起的。糖尿病中90%以上是II型。所以II型糖尿病藥物的治療策略是增加胰島素分泌以及胰島素增敏。
[0013]總之，大量的研究結(jié)果已經(jīng)證明蛋白酪氨酸磷酸酶介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑具有預(yù)防或治療肥胖、糖尿病、腫瘤以及相關(guān)并發(fā)癥的藥物作用。蛋白酪氨酸磷酸酶已經(jīng)作為新的抗糖尿病、肥胖、抗腫瘤等藥物研究的靶點(diǎn)[Darry A.J.，F(xiàn)uture Med Chem.2010， 2(10): 1563-1576]。
[0014]金色灰綠曲霉素類化合物是一類來(lái)源于曲霉菌屬或散囊菌屬的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物[Mycological Research, 2009, 113(4): 480-490]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為 6 位連接不同不飽和度脂肪鏈的2，5-二羥基3-異戊烯基苯甲醛，文獻(xiàn)報(bào)道該類化合物具有抗真菌、抗瘧疾、抗利什曼蟲[Med Chem Res, 2012, 21: 3080-3086]、抗氧化[Biosci BiotechnolBiochem, 2009，73(6): 1323-1327 J Food Sci, 1985，50(6): 1742- 1744]、人類阿片受體和大麻素受體的良好結(jié)合劑[J Nat Prod，2011，74，1636-1639]等生物活性，該類化合物在抗糖尿病、肥胖等方面的活性未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明的目的就是要提供金色灰綠曲霉素類化合物的新的醫(yī)藥用途。
[0016]本發(fā)明人經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)如下式金色灰綠曲霉素類化合物，
【權(quán)利要求】
1.下式化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物在制備預(yù)防或治療肥胖藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物在制備預(yù)防或治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物在制備預(yù)防或治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物在制備預(yù)防或治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/11GK103860529SQ201410112149
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月25日
【發(fā)明者】鄭智慧, 路新華, 徐巖, 鄭海洲, 可愛兵, 任曉, 李業(yè)英, 石英, 崔曉蘭, 范玉玲, 霍培元, 趙峰, 沈文斌, 穆棟, 段寶玲 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司