一種頭孢他啶的組合藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種頭孢他啶的組合藥物，其特征是，頭孢他啶：谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸的重量分?jǐn)?shù)比是80—110：20—60：8—55：10—40的藥效成份制成；并提供所述的組合藥物的制備方法；本發(fā)明的頭孢他啶的組合藥物在安全性、穩(wěn)定性、療效都優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備，且制備方法節(jié)能環(huán)保。
【專利說明】一種頭孢他啶的組合藥物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種頭孢他啶的組合藥物及其配制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢他啶為半合成的第三代頭孢菌素。制品為游離酸(五水化合物)，并加有一定量的無水碳酸鈉，制成注射劑供用。適用于敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血癥、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染。目前，由于注射用頭孢他啶在溫室下保存不穩(wěn)定，遇光、熱、水、氧化等外力時(shí)，極易遭破壞，因此給貯藏和運(yùn)輸帶來了極大地不便，也增加了產(chǎn)品貯藏成本和運(yùn)輸成本。此外，有藥物過敏者及對胃腸道、肝系統(tǒng)等不良反應(yīng)以及藥物熱反應(yīng)；
為了克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供了一種最佳配比的頭孢他啶的組合藥物，以谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸的組合保護(hù)頭孢他啶在制造、儲存、運(yùn)輸、使用、體內(nèi)的氧化和過氧化，使不良反應(yīng)大大減輕，而且谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸使肝、腎不被體內(nèi)過剩的頭孢他啶而損害，起到保肝、腎的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種頭孢他啶的組合藥物及其制備方法;
發(fā)明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
頭孢他啶80 — 110
谷胱甘肽20 — 60
精氨酸8 — 55
賴氨酸10 — 40
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.3—7.4，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢他啶組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配制成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0004]本發(fā)明的一種頭孢他啶組合藥物的優(yōu)勢有:
1.本發(fā)明提供的組合藥物對治療敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血癥、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等藥物的治療效果高于現(xiàn)有技術(shù)中頭孢他啶制劑及其他治療敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血癥、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等的藥物；
2.本發(fā)明用截流分子量2000D的超濾膜分離熱源，既比活性炭除熱源工藝徹底，也比用截流分子量4000D的超濾膜分離徹底，雖然熱源物質(zhì)分子量大于4000D，本研究也發(fā)現(xiàn)4000D的熱源物質(zhì)分子片段也會有熱原反應(yīng)，所以必須分離4000D分子量的熱原片段分子。所以本發(fā)明分離熱原徹底，無熱原反應(yīng)；
3.本發(fā)明用精氨酸和賴氨酸共同作為助溶劑從而降低精氨酸用量，可以增強(qiáng)助溶效果，另藥物通過谷胱甘肽的作用消除藥物過敏反應(yīng)及氧化，過氧化反應(yīng)，同時(shí)，起到保護(hù)肝臟組織及細(xì)胞。所以本發(fā)明藥物療效穩(wěn)定，質(zhì)量可控，使用安全；
4.組合藥物藥液，冷凍干燥后的固體是呈分子狀態(tài)的均勻分散體系，制成相應(yīng)的制劑，各成分的含量均勻度比傳統(tǒng)包衣混合及高速攪拌濕混工藝高20%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0005]實(shí)施例1
發(fā)明一種頭孢他啶的組合藥`物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
頭孢他啶80
谷胱甘肽20
精氨酸8
賴氨酸10
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.3—7.4，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢他啶組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配制成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0006]實(shí)施例2
發(fā)明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
頭孢他啶93
谷胱甘肽31
精氨酸19
賴氨酸16
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻 到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.3 — 7.4，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢他啶組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配制成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0007]實(shí)施例3
發(fā)明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
頭孢他啶100
谷胱甘肽40
精氨酸29
賴氨酸26
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.3—7.4，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢他啶可接受的劑型；A.按藥劑學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢他啶組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配制成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0008]實(shí)施例4
發(fā)明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
頭孢他啶104
谷胱甘肽51
精氨酸39
賴氨酸33
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液`調(diào)節(jié)pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.3—7.4，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢他啶組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配制成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0009]實(shí)施例5
發(fā)明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
頭孢他啶Iio
谷胱甘肽60
精氨酸55
賴氨酸40
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.3 — 7.4，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分≤2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢他啶組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配制成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0010]藥效學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn):
動物選擇:選擇由實(shí)驗(yàn)動物中心制備的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男∈?50只，體重18g — 22g，雌雄各半，隨機(jī)分成三組，每組動物50只。標(biāo)記為A、B、C三組；
將感染革蘭陽性球菌及肺炎衣原體菌的生理食鹽水注入實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男∈?。三組實(shí)驗(yàn)小鼠用相同的食物進(jìn)行飼養(yǎng)，并進(jìn)行逐日觀察小鼠的生理情況，并作記錄；
(1)培育二天后，對A組的小鼠，不添加任何物質(zhì)正常飼養(yǎng)；對B組小鼠，注射頭孢他啶的組合藥物；對C組小鼠，注射頭孢他啶針劑；
(2)對上述三組繼續(xù)用相同的食物(不含頭孢他啶物質(zhì))進(jìn)行飼養(yǎng)，并進(jìn)行逐日觀察小鼠的生理情況，并作記錄；
(3)實(shí)驗(yàn)的方法:是通過逐日觀察法，統(tǒng)計(jì)小鼠的生長狀況，然后進(jìn)行對比；
(4)結(jié)論:根據(jù)逐日的觀察，半年以后:A組的小鼠，體型小，呼吸道發(fā)炎、尿道發(fā)炎、淋巴發(fā)炎、淋巴腫大，部分小鼠死亡；B組小鼠，體型較大，較為靈活，無死亡；C組小鼠，體型較大，但是部分小鼠出現(xiàn)炎癥反應(yīng)現(xiàn)象，僅有少數(shù)死亡。一年以后在觀察，A組小鼠基本上死亡，B組小鼠僅有少數(shù)死亡，生存的小鼠依舊健康；(:組小鼠部分死亡，依舊會有呼吸道發(fā)炎、淋巴腫大等炎癥現(xiàn)象；
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢他啶的組合藥物，其特征在于，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成: 頭孢他啶80 — 110 谷胱甘肽20 — 60 精氨酸8 — 55 賴氨酸10 — 40 所述頭孢他啶組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下: (0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、谷胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液； (2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.3 — 7.4 ; (3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘； (4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.3—7.4，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液； (5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢他啶可接受的劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢他啶的組合藥物，其特征是，所述藥劑學(xué)上可接受的頭孢他啶的劑型為凍干針劑、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑。`
3.權(quán)利要求1所述的頭孢他啶組合藥物，其特征在于，用于敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血癥、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等相關(guān)的疾病，還保護(hù)了頭孢他啶在制造、儲存、運(yùn)輸、使用的過程中，不被氧化和過氧化，減輕頭痛、嘔吐、腹瀉、腹瀉、腹脹、便秘等不良反應(yīng)，同時(shí)起到保肝、護(hù)肝的作用，提高了組合藥物的安全性、穩(wěn)定性和療效性。
【文檔編號】A61P1/16GK103768069SQ201410027505
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月22日
【發(fā)明者】鄧學(xué)峰 申請人:鄧學(xué)峰