血液凈化器的白蛋白漏出量的評價方法
【專利摘要】本發(fā)明提供在使用中空纖維膜束凈化治療對象患者的血液前計算出血液凈化器的白蛋白漏出量的評價方法；以及計算出與達(dá)到目標(biāo)白蛋白漏出量的血液凈化條件、血液凈化器的性狀有關(guān)的值的評價方法。利用統(tǒng)計學(xué)方法，至少基于與被用者的血液性狀有關(guān)的第1參數(shù)、與被用者的血液凈化條件有關(guān)的第2參數(shù)和與所述血液凈化器的性狀有關(guān)的第3參數(shù)及白蛋白漏出量導(dǎo)出計算白蛋白漏出量的回歸式，利用該回歸式計算出治療對象患者所使用的血液凈化器的白蛋白漏出量?；蛘哂嬎愠鲞_(dá)到目標(biāo)白蛋白漏出量的第2參數(shù)和第3參數(shù)的值。
【專利說明】血液凈化器的白蛋白漏出量的評價方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及在使用血液凈化器凈化血液前評價該血液凈化器的白蛋白漏出量的 血液凈化器的白蛋白漏出量的評價方法、程序、裝置和包裝品；或者在使用血液凈化器凈化 血液前計算出用于得到目標(biāo)白蛋白漏出量的血液凈化條件和/或血液凈化器的性狀的評 價方法、程序、裝置和包裝品。

【背景技術(shù)】
[0002] 由于慢性腎功能衰竭疾病或糖尿病的并發(fā)癥等，不得不進(jìn)行透析治療的患者逐年 增加。另一方面，通過透析技術(shù)或水質(zhì)管理、血液凈化器的性能提高，患者的透析治療期間 正在長期化。在透析行業(yè)眾所周知的是，由于透析治療期間長期化，患者的身體會出現(xiàn)關(guān)節(jié) 痛或關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)運(yùn)動抑制、皮膚的瘙癢感等各種各樣的癥狀，會使透析患者的生活質(zhì)量 (Quality Of Life :Q0L)降低。
[0003] 為了緩和該癥狀、并且為了延遲發(fā)病，使用高透過性能的血液凈化器積極地去除 分子量20000?30000左右的低分子量蛋白質(zhì)的透析治療是有效的，使用高透過性能的血 液凈化器的血液凈化療法正在擴(kuò)大。此外，近年來，去除尿毒素與白蛋白結(jié)合的白蛋白結(jié)合 尿毒素的方法更加有效，還發(fā)現(xiàn)了以某種程度去除白蛋白區(qū)域的蛋白質(zhì)為宜的血液凈化治 療。
[0004] 基于高透過性能的血液凈化器的血液凈化療法可緩和透析患者的前述癥狀，另一 方面由于血液凈化器的透過性能高，因而伴有對身體有用的白蛋白在治療中過度漏出至體 外的風(fēng)險。白蛋白占血中蛋白質(zhì)的約50%?65%，具有調(diào)整體液的滲透壓及作為將各種物 質(zhì)搬運(yùn)至身體的各個角落的載體的重要作用，是希望避免過度漏出的蛋白質(zhì)。
[0005] 因此，以往進(jìn)行了高透過性能且抑制了白蛋白漏出量的血液凈化器的開發(fā)，為了 評價其性能進(jìn)行了各種各樣的評價方法。例如，專利文獻(xiàn)1中示出了一種纖維素系選擇透 過性中空纖維膜的發(fā)明，其中，利用牛血漿系統(tǒng)測定的β 2微球蛋白（P2MG)的總傳質(zhì)系數(shù) 高，且白蛋白的篩選系數(shù)（SC)低，分級性能優(yōu)異。專利文獻(xiàn)2中示出了關(guān)于血液凈化用中 空纖維膜的發(fā)明，該中空纖維膜的分子量2萬左右的物質(zhì)的去除性優(yōu)異，并且極力抑制了 作為有用蛋白質(zhì)的白蛋白的漏出。
[0006] 另外，專利文獻(xiàn)3中示出了關(guān)于血液透析器的發(fā)明，其中，利用牛血漿系統(tǒng)測定的 β 2MG-SC與白蛋白SC之比在一定范圍的β 2MG的去除效率優(yōu)異，且作為有用蛋白質(zhì)的白蛋 白漏出少。專利文獻(xiàn)4中也示出了關(guān)于血液適應(yīng)性優(yōu)異、分離特性高、且白蛋白漏出量少的 血液透析器的發(fā)明。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)1 :日本特開平10-248925號公報
[0010] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2005-237755號公報
[0011] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開2000-300973號公報
[0012] 專利文獻(xiàn)4 :日本特開2006-304825號公報
[0013] 專利文獻(xiàn)5 :歐洲公開2463795A1公報
[0014] 非專利文獻(xiàn)
[0015] 非專利文獻(xiàn)1 :腎i透析（腎與透析）（增刊2004) "旭化成醫(yī)療社制造高填充率 型APS透析器的性能評價"


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 發(fā)明要解決的問是頁
[0017] 但是，在專利文獻(xiàn)1和2中，白蛋白SC及白蛋白漏出量的評價方法是利用不存在 作為固態(tài)成分的血球的牛血漿系統(tǒng)進(jìn)行的，無法再現(xiàn)實際的臨床狀態(tài)。
[0018] 另外，在專利文獻(xiàn)3中，利用與牛血漿系統(tǒng)相比被認(rèn)為更接近臨床條件的牛血液 系統(tǒng)進(jìn)行性能評價，但只不過對未流入透析液而僅進(jìn)行了過濾時的濾液中的蛋白濃度進(jìn)行 了評價。另外，關(guān)于牛白蛋白SC，是利用水溶液系統(tǒng)所測定的值。
[0019] 在專利文獻(xiàn)4中，雖然進(jìn)行了利用牛血液系統(tǒng)的性能評價，但體外的實驗系統(tǒng)為 血液過濾系統(tǒng)，透析液的影響被排除。
[0020] 在專利文獻(xiàn)5中公開了下述方法：經(jīng)時地監(jiān)測治療中的患者的某個參數(shù)的值，由 參數(shù)的值的經(jīng)時變化計算治療中或治療后的參數(shù)的值；但是該方法中無法由治療開始前的 參數(shù)的值計算治療后的參數(shù)的值。
[0021] 血液凈化是按照作為有用蛋白質(zhì)的白蛋白不漏出的方式設(shè)計的，許多血液凈化器 中的白蛋白的漏出量極少。在該白蛋白漏出量少的區(qū)域中，利用以往的以牛血漿系統(tǒng)為中 心的實驗系統(tǒng)的評價在許多情況下能夠再現(xiàn)實際的血液凈化療法中漏出的白蛋白量，不會 產(chǎn)生特別的問題。
[0022] 但是，在上述能夠去除白蛋白結(jié)合尿毒素的高透過性能的血液凈化器中，白蛋白 漏出量略微增多，在該漏出量的區(qū)域中，利用以往的以牛血漿系統(tǒng)為中心的實驗系統(tǒng)的評 價和實際的血液凈化療法中漏出的白蛋白量有時發(fā)生背離。例如，在該高透過性能的血液 凈化器中，即便在利用與以往的以牛血漿系統(tǒng)為中心的實驗系統(tǒng)的評價中確認(rèn)到白蛋白漏 出量達(dá)到一定量以下的血液凈化器同一批次的血液凈化器來實施血液凈化療法時，治療時 的白蛋白漏出量有時也超過用上述實驗系統(tǒng)評價的漏出量。在這種情況下，比事先預(yù)測的 量更多的有用白蛋白與白蛋白結(jié)合尿毒素一起從患者體內(nèi)被排出，可能成為治療上的危險 性因素。
[0023] 這樣，在高透過性能的血液凈化器中，利用以往的以牛血漿系統(tǒng)為中心的實驗系 統(tǒng)的評價作為比較血液凈化器彼此之間的性能的方法是有效的，但作為對之后要接受治療 的患者預(yù)測血液凈化器實際漏出的白蛋白量的方法未必可以說是有效的，還殘留有治療風(fēng) 險。
[0024] 在非專利文獻(xiàn)1中，臨床白蛋白漏出量的偏差較大，難以進(jìn)行預(yù)測。
[0025] 本發(fā)明的目的在于，消除在這種高透過性能的血液凈化器中產(chǎn)生的臨床白蛋白漏 出量的預(yù)測困難性。
[0026] 用于解決問題的方案
[0027] 本發(fā)明為在使用血液凈化器凈化血液前所進(jìn)行的方法，如下所述。
[0028] [1]
[0029] -種評價方法，其為使用中空纖維膜束凈化治療對象患者的血液的血液凈化器的 白蛋白漏出量的評價方法，所述評價方法包括以下步驟：利用統(tǒng)計學(xué)方法，至少基于與被用 者的血液性狀有關(guān)的第1參數(shù)、與血液凈化條件有關(guān)的第2參數(shù)、與血液凈化器的性狀有關(guān) 的第3參數(shù)和血液凈化中的白蛋白漏出量導(dǎo)出能夠計算出白蛋白漏出量的回歸式的步驟； 和將所述患者的第1參數(shù)、第2參數(shù)和第3參數(shù)代入所述回歸式，從而計算出所述患者所使 用的血液凈化器的白蛋白漏出量的步驟，所述第1參數(shù)選自由血液紅細(xì)胞比容（Ht)治療前 值、血漿總蛋白量（TP)、血中白蛋白濃度、血液粘度和這些中的至少2種以上的組合組成的 組，所述第2參數(shù)選自由血液流量、透析液流量、除水速度、除水量、膜間壓力差（TMP)、過濾 速度、濾液量、補(bǔ)液速度、補(bǔ)液量、置換液量和這些中的至少2種以上的組合組成的組，所述 第3參數(shù)選自由血液凈化器的膜面積，血液凈化器的水過濾量、篩選系數(shù)、傳質(zhì)系數(shù)、維生 素 B12/ β 2微球蛋白/肌紅蛋白/催乳激素/ α 1微球蛋白的清除率、內(nèi)裝于血液凈化器的 中空纖維膜的水過濾量、篩選系數(shù)、傳質(zhì)系數(shù)和這些中的至少2種以上的組合組成的組。
[0030] 在導(dǎo)出能夠計算出白蛋白漏出量的回歸式的步驟中，首先廣泛地收集血液凈化療 法的臨床信息。血液凈化療法是指血液透析療法（HD)、血液透析濾過療法（HDF)或血液濾 過療法（HF)等，但不限定于此。血液凈化療法的臨床信息可以由過去的臨床數(shù)據(jù)和學(xué)會發(fā) 表等的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集。
[0031] 所收集的臨床信息整理為與被用者的血液性狀有關(guān)的第1參數(shù)、與血液凈化條件 有關(guān)的第2參數(shù)、與血液凈化器的性狀有關(guān)的第3參數(shù)和血液凈化中的白蛋白漏出量。此 處所說的被用者是指收集了臨床信息的、實施了血液凈化療法的患者。
[0032] 利用統(tǒng)計學(xué)方法由所整理的臨床信息導(dǎo)出能夠計算出白蛋白漏出量的回歸式，本 發(fā)明中的統(tǒng)計學(xué)方法表示多元分析。多元分析中有多重回歸分析?主成分分析?獨立成分 分析?因子分析等，本發(fā)明的多元分析中優(yōu)選使用多重回歸分析。
[0033] 關(guān)于回歸式，若使用例如Microsoft (微軟公司的注冊商標(biāo)）Excel的分析工具、 Add-in統(tǒng)計、MINITAB等市售的統(tǒng)計軟件，則可以準(zhǔn)確地求出回歸式。
[0034] 該情況下，可以使所述回歸式為以下的式（1)，
[0035]

【權(quán)利要求】
1. 一種評價方法，其為使用中空纖維膜束凈化治療對象患者的血液的血液凈化器的白 蛋白漏出量的評價方法，所述評價方法包括以下步驟： 利用統(tǒng)計學(xué)方法，至少基于與被用者的血液性狀有關(guān)的第1參數(shù)、與血液凈化條件有 關(guān)的第2參數(shù)、與血液凈化器的性狀有關(guān)的第3參數(shù)和血液凈化中的白蛋白漏出量導(dǎo)出能 夠計算出白蛋白漏出量的回歸式的步驟；和 將所述患者的第1參數(shù)、第2參數(shù)和第3參數(shù)代入所述回歸式，從而計算出所述患者所 使用的血液凈化器的白蛋白漏出量的步驟， 所述第1參數(shù)選自由血液紅細(xì)胞比容治療前值、血漿總蛋白量、血中白蛋白濃度、血液 粘度和這些中的至少2種以上的組合組成的組， 所述第2參數(shù)選自由血液流量、透析液流量、除水速度、除水量、膜間壓力差、過濾速 度、濾液量、補(bǔ)液速度、補(bǔ)液量、置換液量和這些中的至少2種以上的組合組成的組， 所述第3參數(shù)選自由血液凈化器的膜面積，血液凈化器的水過濾量、篩選系數(shù)、傳質(zhì)系 數(shù)、維生素 B12/β 2微球蛋白/肌紅蛋白/催乳激素/ α 1微球蛋白的清除率、內(nèi)裝于血液 凈化器的中空纖維膜的水過濾量、篩選系數(shù)、傳質(zhì)系數(shù)和這些中的至少2種以上的組合組 成的組。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的評價方法，其中，將所述回歸式設(shè)為式（1)而計算出白蛋白漏 出量（Q)，
式⑴中，b、c、d為整數(shù)，XI?Xb為基于被用者的血液性狀的參數(shù)，Υ1?Yc為與血 液凈化條件有關(guān)的參數(shù)，Z1?Zd為基于血液凈化器的性狀的參數(shù)，AO、B1?Bb、C1?Cc、 D1?Dd為通過統(tǒng)計學(xué)方法導(dǎo)出的系數(shù)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的評價方法，其中，將所述回歸式設(shè)為式（2)而計算出白蛋白漏 出量（Q)，
式⑵中，b、c、d為整數(shù)，XI?Xb為基于被用者的血液性狀的參數(shù)，Y1?Yc為與血 液凈化條件有關(guān)的參數(shù)，Z1?Zd為基于血液凈化器的性狀的參數(shù)，AO、B11?Bbl、B12? Bb2、Cll?Ccl、C12?Cc2、Dll?Ddl、D12?Dd2為通過統(tǒng)計學(xué)方法導(dǎo)出的系數(shù)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3的任一項所述的評價方法，其中，所述血液凈化器和所述中空纖 維膜的篩選系數(shù)是使用溶解有選自由葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧化乙烯和牛 白蛋白組成的組中的物質(zhì)的水溶液測定的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4的任一項所述的評價方法，其中，所述血液凈化器和所述中空纖 維膜的篩選系數(shù)是使用溶解有選自由β2微球蛋白、催乳激素、α?微球蛋白、和肌紅蛋白 組成的組中的物質(zhì)的牛血漿溶液或包含白蛋白的牛血漿測定的。
6. -種程序，其使計算機(jī)執(zhí)行權(quán)利要求1?5的任一項所述的評價方法，計算出白蛋白 漏出量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的程序，其中，所述程序中預(yù)先編入了能夠計算出所述白蛋白 漏出量的回歸式的信息。
8. -種裝置，其為存儲有權(quán)利要求6或7所述的程序的裝置， 所述裝置能夠輸出由所述程序計算出的白蛋白漏出量。
9. 一種評價方法，其為為了通過使用了中空纖維膜束的血液凈化器凈化治療對象患者 的血液而計算出用于得到目標(biāo)白蛋白漏出量的血液凈化條件和/或血液凈化器的性狀的 評價方法，所述評價方法包括以下步驟： 利用統(tǒng)計學(xué)方法，至少基于與被用者的血液性狀有關(guān)的第1參數(shù)、與血液凈化條件有 關(guān)的第2參數(shù)、與血液凈化器的性狀有關(guān)的第3參數(shù)和血液凈化中的白蛋白漏出量導(dǎo)出能 夠計算出白蛋白漏出量的回歸式的步驟；和 將所述患者的目標(biāo)白蛋白漏出量、第1參數(shù)、及第2參數(shù)和/或第3參數(shù)的一部分代入 所述回歸式，從而計算出所述第2參數(shù)和/或第3參數(shù)的其它部分的步驟， 所述第1參數(shù)選自由血液紅細(xì)胞比容治療前值、血漿總蛋白量、血中白蛋白濃度、血液 粘度和這些中的至少2種以上的組合組成的組， 所述第2參數(shù)選自由血液流量、透析液流量、除水速度、除水量、膜間壓力差、過濾速 度、濾液量、補(bǔ)液速度、補(bǔ)液量、置換液量和這些中的至少2種以上的組合組成的組， 所述第3參數(shù)選自由血液凈化器的膜面積，血液凈化器的水過濾量、篩選系數(shù)、傳質(zhì)系 數(shù)、維生素 B12/β 2微球蛋白/肌紅蛋白/催乳激素/ α 1微球蛋白的清除率、內(nèi)裝于血液 凈化器的中空纖維膜的水過濾量、篩選系數(shù)、傳質(zhì)系數(shù)和這些中的至少2種以上的組合組 成的組。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的評價方法，其中，將所述回歸式設(shè)為式（1)而計算出白蛋白 漏出量（Q)，
式⑴中，b、c、d為整數(shù)，XI?Xb為基于被用者的血液性狀的參數(shù)，Υ1?Yc為與血 液凈化條件有關(guān)的參數(shù)，Z1?Zd為基于血液凈化器的性狀的參數(shù)，AO、B1?Bb、C1?Cc、 D1?Dd為通過統(tǒng)計學(xué)方法導(dǎo)出的系數(shù)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的評價方法，其中，將所述回歸式設(shè)為式（2)而計算出白蛋白 漏出量（Q)，
式⑵中，b、c、d為整數(shù)，XI?Xb為基于被用者的血液性狀的參數(shù)，Y1?Yc為與血 液凈化條件有關(guān)的參數(shù)，Z1?Zd為基于血液凈化器的性狀的參數(shù)，AO、B11?Bbl、B12? Bb2、Cll?Ccl、C12?Cc2、Dll?Ddl、D12?Dd2為通過統(tǒng)計學(xué)方法導(dǎo)出的系數(shù)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9?11的任一項所述的評價方法，其中，所述血液凈化器和所述中空 纖維膜的篩選系數(shù)是使用溶解有選自由葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧化乙烯和 牛白蛋白組成的組中的物質(zhì)的水溶液測定的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9?11的任一項所述的評價方法，其中，所述血液凈化器和所述中空 纖維膜的篩選系數(shù)是使用溶解有選自由β2微球蛋白、催乳激素、α?微球蛋白、和肌紅蛋 白組成的組中的物質(zhì)的牛血漿溶液或包含白蛋白的牛血漿測定的。
14. 一種程序，其使計算機(jī)執(zhí)行并使用權(quán)利要求9?13的任一項所述的評價方法，計算 出第2參數(shù)和/或第3參數(shù)的其它部分。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的程序，其中，所述程序中預(yù)先編入了能夠計算出所述白蛋 白漏出量的回歸式的信息。
16. -種裝置，其為存儲有權(quán)利要求14或15所述的程序的裝置，所述裝置能夠輸出由 所述程序計算出的第2參數(shù)和/或第3參數(shù)的其它部分中的至少1者。
17. -種包裝品，其包含血液凈化器和不出了用權(quán)利要求1?5、9?13的任一項所述 的評價方法導(dǎo)出的回歸式的信息的附加文件。
【文檔編號】A61M1/18GK104220108SQ201380015472
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月22日
【發(fā)明者】關(guān)根久美子 申請人:旭化成醫(yī)療株式會社