含氮雜芳基化合物的衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可調(diào)節(jié)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）的式Ⅰ所示的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物包括式Ⅰ所示的含氮雜芳基化合物的鈉鹽、葡甲胺鹽、氫溴酸、鹽酸鹽等，其在水性介質(zhì)中具有優(yōu)異的溶解度、水穩(wěn)定性，且本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)其在治療癌癥及相關(guān)貧血方面有效。式Ⅰ。
【專利說明】含氮雜芳基化合物的衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)或增強(qiáng)紅細(xì)胞發(fā)生和鐵代謝、治療或預(yù)防缺鐵和慢性疾病性、癌癥相關(guān)貧血的含氮雜芳基化合物衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002]貧血一般是指導(dǎo)致血液中氧的水平降低的血紅蛋白或紅細(xì)胞的任何異常。貧血也可以與例如慢性感染、腫瘤疾病、慢性炎癥包括接下來發(fā)生骨髓的炎癥性抑制的病變等慢性疾病相關(guān)而發(fā)生。慢性疾病性貧血是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最常見的綜合征之一。慢性疾病性貧血通常與缺鐵相關(guān)，ACD可由于鐵的利用度不充分或者在整個機(jī)體的鐵是足夠的但血紅蛋白生成缺陷而發(fā)生。在慢性疾病性貧血的患者中觀測到許多生理學(xué)缺陷，包括紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生降低，骨髓的EPO答應(yīng)降低、及鐵代謝降低，包括從腸道吸收的鐵減少，跨腸細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的鐵減少，由膜轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白或血漿藍(lán)蛋白將鐵氧化成為三價鐵狀態(tài)的鐵氧化降低，由轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和運(yùn)鐵蛋白受體進(jìn)行的鐵的結(jié)合及攝取降低，及至骨髓的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)降低。單獨(dú)地或協(xié)同地，這些生理性缺陷導(dǎo)致了紅細(xì)胞生成無效或削弱，引起與血紅蛋白產(chǎn)生減少及氧的轉(zhuǎn)運(yùn)降低相關(guān)的小紅細(xì)胞性貧血和低血色素紅細(xì)胞。
[0003]目前針對EPO受體的治療調(diào)節(jié)或增強(qiáng)紅細(xì)胞發(fā)生和鐵代謝、治療或預(yù)防缺鐵和慢性疾病性貧血的小分子藥物有FG-2216和FG-4592等，這些EPO激動劑可用于在防治或治療葡萄糖耐受不良和/或腎病相關(guān)貧血，以及貧血或血細(xì)胞相關(guān)病癥，可用于治療糖尿病。
[0004]癌癥病人中，貧血是極為常見的病狀，在任何程度的貧血的病人的血清紅細(xì)胞生成素EPO濃度是低過患有例如缺鐵性貧血的病人。現(xiàn)存并沒有很好的治療癌癥貧血的方法，曾有嘗試使用重組人紅細(xì)胞生成素一直聊癌癥貧血，但產(chǎn)生的效果有限，治療與癌癥相關(guān)貧血的實(shí)質(zhì)需求依然存在，`特別對于以重組人紅細(xì)胞生成素EPO治療不起反應(yīng)的病人來說，有與治療與癌癥相關(guān)的貧血的新化合物藥物和方法的需求。
[0005]上述FG-4592為一種式I所示結(jié)構(gòu)的含氮雜芳基化合物，其在水中溶解性不高，影響藥效在體內(nèi)的發(fā)揮。藥物的溶解度是影響藥物吸收的眾多因素之一，藥物需要具有在水性介質(zhì)中具有適合的溶解度，以顯示優(yōu)選的生物利用率和治療效果。
【權(quán)利要求】
1.一種式I所示的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物包括式I所示的含氮雜芳基化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽、四丁基銨鹽、葡甲胺鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物為一種式II所示的含氮雜芳基化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，所述衍生物為一種式III所示的含氮雜芳基化合物:

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，其中An+為Na、葡甲胺的陽離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含氮雜芳基化合物的衍生物，其中Bn"為氫溴酸、鹽酸的酸根離子。
6.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)所述化合物為活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，所述組合物制成口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，所述口服制劑是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑。
9.權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備預(yù)防和治療慢性疾病性貧血、葡萄糖耐受不良和/或腎病相關(guān)貧血，以及癌癥貧血或血細(xì)胞相關(guān)病癥藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/472GK103694172SQ201310731834
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】關(guān)屹, 閆冬 申請人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹