一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，是以含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的交聯(lián)膜為囊壁，裝載有疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊。本發(fā)明是將磁性納米粒子直接負(fù)載在微膠囊的囊壁上，避免了磁性納米粒子的團(tuán)聚；磁性納米粒子均勻分布在微膠囊的囊壁上，最大限度的減少磁性納米粒子與裝載于囊芯中的藥物的接觸，從而降低其對(duì)藥效和靶向性的影響；利用磁性納米粒子的磁靶向性實(shí)現(xiàn)藥物的可控靶向傳輸；利用二硫鍵的還原響應(yīng)性實(shí)現(xiàn)藥物的可控靶向釋放；操作簡(jiǎn)單，高效快捷，且不易引入雜質(zhì)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用材料，具體涉及一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]微膠囊是一種由成囊物質(zhì)組成的具有特定幾何結(jié)構(gòu)的微型容器或包裝物，由于其結(jié)構(gòu)的特殊性、性能的多變性和應(yīng)用的廣泛性，在農(nóng)業(yè)、食品和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域都有顯著的應(yīng)用。制備微膠囊的材料多種多樣，主要是天然高分子材料(蛋白質(zhì)、脂類(lèi)等)或合成的高分子材料(PMMA、聚乳酸等), 也可以是無(wú)機(jī)化合物(Si02、CaCO3等)。其中，天然高分子材料由于具有良好的生物相容性、無(wú)毒性和易降解性，在微膠囊的制備方面有重要的應(yīng)用價(jià)值。制備微膠囊的方法有很多，根據(jù)成囊機(jī)理，可以大致分為三類(lèi):物理法(噴霧干燥法、空氣懸浮法、真空蒸發(fā)沉積法等)、物理化學(xué)法(水相分離法、囊心交換法、擠壓法等)和化學(xué)法(原位聚合法、界面聚合法、分子包囊法等)。近幾年，又出現(xiàn)了一些新的微膠囊化的技術(shù)，如表面接枝、模板聚合、層層自組裝等。這些技術(shù)都是基于化學(xué)反應(yīng)的微膠囊化方法，具有結(jié)構(gòu)可控、性能可調(diào)、易于賦予各種特征功能等特點(diǎn)。但是這些方法操作過(guò)程比較繁瑣、耗時(shí)長(zhǎng)，并且很容易引入雜質(zhì)等，這限制了它們的實(shí)際應(yīng)用性。
[0003]利用超聲輻射制備蛋白質(zhì)微膠囊的方法最早是由美國(guó)的科學(xué)家Suslick等人在九十年代初發(fā)明的，他們利用高強(qiáng)度的超聲輻射將氣體或不溶于水的液體用蛋白質(zhì)囊括，制備成蛋白質(zhì)微膠囊。由于這種方法操作簡(jiǎn)單，高效快捷又綠色環(huán)保，并且得到的微膠囊具有良好的生物相容性，在靶向藥物技術(shù)等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。專(zhuān)利CN101953817B利用聲化學(xué)法合成了一種載油溶性物質(zhì)的微膠囊，囊壁材料為蛋白質(zhì)或聚合物。磁性微膠囊的制備已有報(bào)道，既可以通過(guò)層層自組裝的方法將磁性物質(zhì)引入到囊壁，也可以利用聲化學(xué)法直接將磁性物質(zhì)包埋在囊芯材料中，然而，前者的制備過(guò)程比較繁雜，后者雖然制備方法簡(jiǎn)單，但是磁性物質(zhì)可能會(huì)與囊芯中的藥物發(fā)生作用，直接影響藥物的藥效和磁性物質(zhì)的靶向性。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述現(xiàn)有方法的不足，提供一種制備囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的方法。
[0005]本發(fā)明的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，是以含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的交聯(lián)膜為囊壁，裝載有疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊。
[0006]所述的囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法如下:將含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子分散到水相里；將疏水性藥物分散在油相中，配成與水不相溶的分散液；然后在油/水的兩相界面進(jìn)行超聲輻射，即可獲得囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊。
[0007]所述的磁性納米粒子是具有超順磁性納米粒子Fe304、Y-Fe2O3、CoFe2O4、Mn Fe2O4或Ni Fe2O4等鐵氧體類(lèi)材料的一種或幾種。
[0008]所述的含巰基的氨基酸或多肽是半胱氨酸或谷胱甘肽。
[0009]所述的疏水性藥物是紫杉醇、洛莫司汀、人參皂苷、喜樹(shù)堿或水飛薊素等藥物中的一種或多種。
[0010]所述的油相是生物醫(yī)藥可用的各種動(dòng)物油、植物油、微生物油脂、礦物油、硅油類(lèi)或其他無(wú)毒液態(tài)有機(jī)物。
[0011]本發(fā)明的原理: 利用高強(qiáng)度超聲波在油/水界面的催化作用，促使磁性納米粒子表面的含巰基的氨基酸或多肽發(fā)生交聯(lián)，形成穩(wěn)定的交聯(lián)膜，并將載有疏水性藥物的油相包埋，形成以含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的交聯(lián)膜為囊壁，裝載有疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊。
[0012]有益效果:本發(fā)明方法可以將磁性納米粒子直接負(fù)載在微膠囊的囊壁上，避免了磁性納米粒子的團(tuán)聚；磁性納米粒子均勻分布在微膠囊的囊壁上，可以最大限度的減少磁性納米粒子與裝載于囊芯中的藥物的接觸，從而降低其對(duì)藥效和靶向性的影響；利用磁性納米粒子的磁靶向性實(shí)現(xiàn)藥物的可控靶向傳輸；利用二硫鍵的還原響應(yīng)性實(shí)現(xiàn)藥物的可控靶向釋放；該發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單，高效快捷，且不易引入雜質(zhì)。
【具體實(shí)施方式】:
[0013]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明:
[0014]本發(fā)明的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，是以含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的交聯(lián)膜為囊壁，裝載有疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊。
[0015]所述的囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法如下:將含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子分散到水相里；將疏水性藥物分散在油相中，配成與水不相溶的分散液；然后在油/水的兩相界面進(jìn)行超聲輻射，即可獲得囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊。
[0016]所述的磁性納米粒子是具有超順磁性納米粒子Fe304、Y-Fe2O3、CoFe2O4、Mn Fe2O4或Ni Fe2O4等鐵氧體類(lèi)材料的一種或幾種。
[0017]所述的含巰基的氨基酸或多肽是半胱氨酸或谷胱甘肽。
[0018]所述的疏水性藥物是紫杉醇、洛莫司汀、人參皂苷、喜樹(shù)堿或水飛薊素等藥物中的一種或多種。
[0019]所述的油相是生物醫(yī)藥可用的各種動(dòng)物油、植物油、微生物油脂、礦物油、硅油類(lèi)或其他無(wú)毒液態(tài)有機(jī)物。
[0020]本發(fā)明的原理:利用高強(qiáng)度超聲波在油/水界面的催化作用，促使磁性納米粒子表面的含巰基的氨基酸或多肽發(fā)生交聯(lián)，形成穩(wěn)定的交聯(lián)膜，并將載有疏水性藥物的油相包埋，形成以含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的交聯(lián)膜為囊壁，裝載有疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊。
[0021]實(shí)施例1
[0022]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Fe3O4納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/ml的1_(3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg紫杉醇分散于IOml羥基硅油中；按體積比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4納米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羥基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在200W功率下，超聲輻照5min ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0023]實(shí)施例2
[0024]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Fe3O4納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml谷胱甘肽和濃度為10mg/ml的1_(3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液， 無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的谷胱甘肽，得到的谷胱甘肽-Fe3O4納米粒子。將50mg制備的谷胱甘肽-Fe3O4納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg紫杉醇分散于IOml羥基硅油中；按體積比5:1量取含有谷胱甘肽-Fe3O4納米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羥基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在200W功率下，超聲輻照5min ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性谷胱甘肽微膠囊。
[0025]實(shí)施例3
[0026]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Y -Fe2O3納米粒子超聲分散；在隊(duì)保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/ml的1_(3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Y -Fe2O3納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-Y -Fe2O3納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg洛莫司汀分散于IOml羥基硅油中；按體積比5:1量取含有半胱氨酸-Y -Fe2O3納米粒子的水溶液和含有洛莫司汀的羥基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在200W功率下，超聲輻照5min ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0027]實(shí)施例4
[0028]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg CoFe2O4納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/ml的1_(3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-CoFe2O4納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-CoFe2O4納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg人參阜苷分散于IOml羥基硅油中；按體積比5:1量取含有半胱氨酸-CoFe2O4納米粒子的水溶液和含有人參皂苷的羥基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在200W功率下，超聲輻照5min ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0029]實(shí)施例5
[0030]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg MnFe2O4納米粒子超聲分散；在隊(duì)保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/ml的1_(3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-MnFe2O4納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-MnFe2O4納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg紫杉醇分散于IOml羥基硅油中；按體積比10:1量取含有半胱氨酸-MnFe2O4納米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羥基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在200W功率下，超聲輻照5min ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0031]實(shí)施例6
[0032]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Fe3O4納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/mll- (3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子超聲分散在25ml去離子水中； 將IOmg紫杉醇分散于IOml羥基硅油中；按體積比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4納米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羥基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在400W功率下，超聲輻照5min ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0033]實(shí)施例7
[0034]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Fe3O4納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/mll- (3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg紫杉醇分散于IOml花生油中；按體積比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4納米粒子的水溶液和含有紫杉醇的花生油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在400W功率下，超聲輻照IOmin ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0035]實(shí)施例8
[0036]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Fe3O4納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/mll- (3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-Fe3O4納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg喜樹(shù)堿分散于IOml羥基硅油中；按體積比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4納米粒子的水溶液和含有喜樹(shù)堿的羥基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在400W功率下，超聲輻照IOmin ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0037]實(shí)施例9
[0038]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Y -Fe2O3納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/mll- (3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Y -Fe2O3納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-Y -Fe2O3納米粒子超聲分散在25ml去離子水中；將IOmg喜樹(shù)堿分散于IOml甲基硅油中；按體積比5:1量取含有半胱氨酸-Y-Fe2O3納米粒子的水溶液和含有喜樹(shù)堿的甲基硅油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在400W功率下，超聲輻照IOmin ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到磁性半胱氨酸微膠囊。
[0039]實(shí)施例10[0040]在30ml pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將50mg Y -Fe2O3納米粒子超聲分散；在N2保護(hù)下，注入5ml濃度為10mg/ml半胱氨酸和濃度為10mg/mll- (3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液，無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Y -Fe2O3納米粒子。將50mg制備的半胱氨酸-Y -Fe2O3納米粒子超聲分散在25ml去尚子水中；將IOmg喜樹(shù)堿分散于IOml大丑油中；按體積比10:1量取含有半胱氨酸-Y-Fe2O3納米粒子的水溶液和含有喜樹(shù)堿的大豆油，將其置于冰水浴中；再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在400W功率下，超聲輻照IOmin ;對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌， 得到磁性半胱氨酸微膠囊。
【權(quán)利要求】
1.一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，其特征在于，通過(guò)對(duì)裝載有疏水性藥物的油相和含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的水溶液進(jìn)行超聲輻射，形成以含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的交聯(lián)膜為囊壁，以載有疏水性藥物的油相為芯材的微膠囊，微膠囊的尺寸在100nm-30um之間。
2.按照權(quán)利要求1所述的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，其特征在于，所述的磁性納米粒子是具有超順磁性的納米粒子Fe304、Y -Fe203、CoFe2O4、MnFe2O4或NiFe2O4等鐵氧體類(lèi)材料的一種或幾種。
3.按照權(quán)利要求1所述的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，其特征在于，所述的含巰基的氨基酸或多肽是半胱氨酸或谷胱甘肽等。
4.按照權(quán)利要求1所述的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，其特征在于，所述的疏水性藥物是紫杉醇、洛莫司汀、人參皂苷、喜樹(shù)堿或水飛薊素藥物中的一種或幾種。
5.按照權(quán)利要求1所述的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，其特征在于，所述的油相是生物醫(yī)藥可用的動(dòng)物油、植物油、微生物油脂、礦物油、硅油類(lèi)或其他與水不相容的無(wú)毒液態(tài)有機(jī)物。
6.一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a、在5-200ml pH=2.0-10.0的磷酸鹽緩沖溶液中，將1-1OOmg的磁性納米粒子超聲分散； 以在N2保護(hù)下，注入l-20ml濃度為10mg/ml的含巰基的氨基酸或多肽和濃度為IOmg/ml的1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的混合溶液； C、無(wú)氧條件下攪拌反應(yīng)1-24小時(shí)，反復(fù)吸附、洗滌，除去未反應(yīng)的含巰基的氨基酸或多肽，得到含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子； d、將制備的含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子超聲分散在去離子水中，按一定的體積比量取含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的水溶液0.l-50g/L和含有疏水性藥物的油相0.01-10g/L，將其置于冰水浴中； e、再將超聲探頭置于油/水兩相界面，在一定的超聲功率下作用一段時(shí)間； f、對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次的吸附、洗滌，得到以含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的交聯(lián)膜為囊壁，以疏水性藥物的油相為芯材的載藥微膠囊。
7.按照權(quán)利要求6所述的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊，其特征在于，所述的含巰基的氨基酸或多肽修飾的磁性納米粒子的水溶液和含有疏水性藥物的油相的體積比是 1:1-20:1。
8.按照權(quán)利要求6所述的一種囊壁含有磁性納米粒子的微膠囊，其特征在于，所述的超聲功率為20-1000W/cm2，超聲時(shí)間為0.5_20min。
【文檔編號(hào)】A61K47/18GK103735531SQ201310719410
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2013年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月23日
【發(fā)明者】崔學(xué)軍, 李占鋒, 高巖, 王洪艷 申請(qǐng)人:吉林大學(xué)