一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及長效鹽酸頭孢噻呋注射液，由下述方法制得：將鹽酸頭孢噻呋乙醇溶液加入至乙基β-環(huán)糊精飽和水溶液中，攪拌包合，過0.22μm微孔濾膜過濾除菌，經(jīng)噴霧干燥制得到鹽酸頭孢噻呋包合物。將助懸劑、分散劑、穩(wěn)定劑、加入部分注射用溶媒中并在100℃下溶解，加注射用溶媒至全量，于150℃干熱滅菌1h；將分散液冷卻至室溫，將鹽酸頭孢噻呋包合物加入到分散液中，攪拌均勻；再加入滅菌注射用水，攪拌均勻得混合液；然后過高速剪切分散機(jī)，制得長效鹽酸頭孢噻呋注射液。本發(fā)明制備工藝操作簡單，得到的混懸注射液粒度均勻、流動性好、沉降慢、重分散性好、藥液不粘壁、通針性好、長期儲存不變色、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。豬肌內(nèi)注射該制劑后，釋放緩慢，消除半衰期長，血藥濃度平穩(wěn)，可延長藥物在體內(nèi)的有效作用時間，減少用藥次數(shù)，使用方便。
【專利說明】一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到一種獸藥注射劑，具體涉及的是一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢噻呋具有藥效持久的特點，它在動物體內(nèi)可與蛋白質(zhì)進(jìn)行可逆性結(jié)合，形成殺菌力庫存，其抗菌譜廣，對各種革蘭氏陰性菌(如大腸桿菌、沙門氏菌、綠膿桿菌)及革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌、鏈球菌)均有顯著效力。頭孢噻呋分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不被內(nèi)酰胺酶破壞，因此不易產(chǎn)生抗藥性或交叉抗藥性，被廣泛應(yīng)用于獸藥領(lǐng)域。
[0003]目前我國批準(zhǔn)的制劑有頭孢噻呋鈉粉針和鹽酸頭孢噻呋混懸注射液，這些產(chǎn)品均為治療動物疾病發(fā)揮了應(yīng)有的作用。然而由于上述注射液均為油劑，制備工藝多為最終滅菌，由于藥物不穩(wěn)定導(dǎo)致滅菌過程中藥物含量降低以及雜質(zhì)增多，產(chǎn)品顏色較深，且因藥液粘稠，大量藥物粘附在包裝瓶壁造成劑量不準(zhǔn)確以及大量藥物浪費，本發(fā)明通過該進(jìn)工藝以及配方，保證廣品質(zhì)量，提聞廣品療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種長效硫酸頭孢喹肟注射液及其制備方法，本發(fā)明所提供的長效硫酸頭孢喹肟注射液具有作用時間長、穩(wěn)定性高的優(yōu)點。
[0005]為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明所采用的具體方案為:
[0006]一種長效鹽酸頭 孢噻呋注射液，由下列組分的原料組成:
[0007]每100ml注射液中含有下列組分:
[0008]
以頭孢噻呋計，鹽酸頭孢噻呋 1-1Og
乙基β-環(huán)糊精 l-15g
助懸劑0.1-2g
分散劑0.01-1g
穩(wěn)定劑0.01-1g
注射用水0.001-0.05g
丙二醇1-1Og
[0009]余量為注射用溶媒；
[0010]所述助懸劑為氫化蓖麻油或單硬脂酸鋁或蜂蠟中的一種；
[0011]所述助懸劑，優(yōu)選為氫化蓖麻油；
[0012]所述分散劑為Poloxamer 188 或 RH-40 或 EL-35 或 span-60 或 tween-80 或單硬脂酸甘油酯中的一種或兩種的混合物；[0013]所述的分散劑，優(yōu)選為span-60 ;
[0014]所述穩(wěn)定劑為維生素E或BHA或BHT中的一種或兩種的混合物；
[0015]所述的穩(wěn)定劑，優(yōu)選為BHA ；
[0016]所述注射用溶媒為注射用大豆油，三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一種；
[0017]所述的注射用溶媒，優(yōu)選為注射用大豆油。
[0018]一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液，其制備方法如下:
[0019]I)將計量份的鹽酸頭孢噻呋加入70wt%的乙醇水溶液中，鹽酸頭孢噻呋與70%的乙醇水溶液的質(zhì)量體積比為:lg/100ml，攪拌至其溶解完全，備用；
[0020]2)稱取計量份的乙基β -環(huán)糊精，利用注射用水于75°C配制成乙基β -環(huán)糊精飽和溶液，將步驟I)配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-環(huán)糊精飽和水溶液中，滴加完畢，保溫在75°C攪拌lh，過0.22 μ m微孔濾膜過濾除菌，經(jīng)噴霧干燥制得到鹽酸頭孢噻呋包合物；
[0021]3)于室溫下，將計量份的丙二醇加入到50%計量份的注射用溶媒中，攪拌均勻，制成復(fù)合溶媒，并升溫至90-100°C，將計量份的助懸劑、分散劑、穩(wěn)定劑依次加入到上述復(fù)合溶媒中，攪拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，將分散液于150°C干熱滅菌lh，冷卻至室溫，備用；
[0022]4)將步驟2)所得的鹽酸頭孢噻呋包合物，加入到步驟3)所得的分散液中，攪拌均勻，再緩慢加入計量份的注射用水，攪拌均勻得混合液，過高速剪切分散機(jī)分散均勻分散機(jī)轉(zhuǎn)速為10000-28000rpm，分散 時間為10_30min，制得長效鹽酸頭孢噻呋注射液。
[0023]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明主要為了克服現(xiàn)有鹽酸頭孢噻呋注射液藥效時間短、穩(wěn)定性差等缺點，而提供的一種新的長效鹽酸頭孢噻呋注射液及其制備方法。利用乙基β -環(huán)糊精將鹽酸頭孢噻呋進(jìn)行包埋，制備鹽酸頭孢噻呋包合物，從而得到鹽酸頭孢噻呋緩釋載體。本發(fā)明采用改進(jìn)配方、非最終滅菌工藝等手段，提高了鹽酸頭孢噻呋注射液的穩(wěn)定性。本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢噻呋注射液具有藥效時間長、穩(wěn)定性高、產(chǎn)品色白、沉降緩慢、流動性好、易于再分散等優(yōu)點。
[0024]本發(fā)明將鹽酸頭孢噻呋用乙基β -環(huán)糊精于75°C攪拌包合，通過本工藝制備的鹽酸頭孢噻呋包合物包合率可達(dá)90%以上，且經(jīng)噴霧干燥制備的包合物含水量可達(dá)2%以下，經(jīng)過包合的藥物延長了作用時間，達(dá)到緩釋效果。
[0025]本發(fā)明中加入丙二醇制成復(fù)合溶媒可以增加注射劑溶媒對藥物的承載力，減小了密度差，提高了藥物的懸浮和分散均勻性，提高了混懸液的沉降比和重分散性。且復(fù)合溶媒提高了產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性，長時間放置保持顏色不變，顯著提高了藥物穩(wěn)定性。
[0026]本發(fā)明加入助懸劑與復(fù)合溶媒聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步提高混懸液的對藥物的承載力，減小密度差，提高藥物穩(wěn)定性，長期放置不變色，雜質(zhì)增長緩慢，且再分散性好。
[0027]本發(fā)明通過在每100ml注射液中加入0.001-0.05g注射用水，調(diào)節(jié)顆粒間相互作用力，避免了顆粒沉降聚結(jié)，提高了再分散性，并改善了藥物在器壁的附著，顯著改善了藥液流動性。
[0028]本發(fā)明通過制備一個復(fù)合溶媒提高了混懸液的穩(wěn)定性和重分散性，通過高速剪切分散機(jī)控制轉(zhuǎn)速，將鹽酸頭孢噻呋混懸液注射液的粒徑控制在10 μ m以下，提高了混懸液的穩(wěn)定性，提高了沉降容積比，通過注射用水的加入，解決了以往很多混懸液聚集結(jié)塊，粘底以及粘附器壁的問題。
[0029]本發(fā)明采用摒棄現(xiàn)有技術(shù)中采用的最終滅菌工藝，采用非最終滅菌工藝制備。因最終滅菌工藝對設(shè)備要求高,增加了成本,且對操作人員要求高,對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生一定影響，因此本發(fā)明采用非最終滅菌工藝，通過無菌工藝制備，無需加入抑菌劑，進(jìn)一步減少了副作用，提高產(chǎn)品質(zhì)量，制備工藝操作簡單，得到的混懸注射液均勻、流動性好、沉降慢、重分散性好、藥液不粘壁、通針性好、長期儲存不變色、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。豬肌內(nèi)注射該制劑后，釋放緩慢，消除半衰期長，血藥濃度平穩(wěn)，降低副作用，延長藥物在體內(nèi)的有效作用時間，減少用藥次數(shù)，使用方便。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]圖1為頭孢噻呋的濃度-時間曲線圖【具體實施方式】
[0031]以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0032]實施例一:
[0033]一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液，由下列組分的原料組成:
[0034]每100ml注射液中含有下列組分:
[0035]
【權(quán)利要求】
1.一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于由下列組分的原料組成: 每100ml注射液中含有下列組分:
以頭孢噻呋汁，鹽酸頭孢噻呋 1-1Og
乙基β-環(huán)糊精 l-15g
助懸劑0.1-2g
分散劑0.01-1g
穩(wěn)定劑0.01-1g
注射用水0.001-0.05g
丙二醇1-1Og 余量為注射用溶媒； 所述助懸劑為氫化蓖麻油或單硬脂酸鋁或蜂蠟中的一種； 所述分散劑為Poloxamerl88或RH-40或EL-35或span-60或tween-80或單硬脂酸甘油酯中的一種或兩種的混合物； 所述穩(wěn)定劑為維生 素E或BHA或BHT中的一種或兩種的混合物； 所述注射用溶媒為注射用大豆油，三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一種。
2.如權(quán)利要求1所述的一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，所述的助懸劑選自氫化蓖麻油。
3.如權(quán)利要求1所述的一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，所述的分散劑選自 span-60。
4.如權(quán)利要求1所述的一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑選自 BHA。
5.如權(quán)利要求1所述的一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液，其特征在于，所述的注射用溶媒選自注射用大豆油。
6.權(quán)利要求1所述的一種長效鹽酸頭孢噻呋注射液的制備方法，其特征在于，具體步驟如下:. 1.將計量份的鹽酸頭孢噻呋加入70wt%的乙醇水溶液中，鹽酸頭孢噻呋與70%的乙醇水溶液的質(zhì)量體積比為:lg/100ml，攪拌至其溶解完全，備用； 2)稱取計量份的乙基環(huán)糊精，利用注射用水于75°C配制成乙基β-環(huán)糊精飽和溶液，將步驟I)配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基環(huán)糊精飽和水溶液中，滴加完畢，保溫在75°C攪拌lh，過0.22 μ m微孔濾膜過濾除菌，經(jīng)噴霧干燥制得到鹽酸頭孢噻呋包合物； 3)于室溫下，將計量份的丙二醇加入到50%計量份的注射用溶媒中，攪拌均勻，制成復(fù)合溶媒，并升溫至90-100°C，將計量份的助懸劑、分散劑、穩(wěn)定劑依次加入到上述復(fù)合溶媒中，攪拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，將分散液于150°C干熱滅菌lh，冷卻至室溫，備用； 4)將步驟2)所得的鹽酸頭孢噻呋包合物，加入到步驟3)所得的分散液中，攪拌均勻，再緩慢加入計量份的注射用水，攪拌均勻得混合液，過高速剪切分散機(jī)分散均勻分散機(jī)轉(zhuǎn)速為10000-28000rpm，分散時`間為10_30min，制得長效鹽酸頭孢噻呋注射液。
【文檔編號】A61K47/48GK103705447SQ201310719293
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月24日
【發(fā)明者】楊申永, 胡維智, 王玲, 宋鎮(zhèn) 申請人:山東魯抗立科藥業(yè)有限公司