炔基化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一些新的取代炔基化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥物制劑，以及它們?cè)谡{(diào)節(jié)蛋白激酶的活性和調(diào)節(jié)細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)響應(yīng)方面的用途。本發(fā)明同時(shí)也涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動(dòng)物，特別是人類高增殖性疾病的方法。
【專利說(shuō)明】炔基化合物及其使用方法和用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且具體涉及用于治療癌癥的化合物、組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為蛋白激酶抑制劑的取代炔基化合物。
[0002]發(fā)明背景
[0003]蛋白激酶，作為細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)劑，是基因家族中數(shù)量最大、功能最廣的成員之一。它們通過(guò)對(duì)底物蛋白增加磷酸基團(tuán)，調(diào)節(jié)多種蛋白的活性、位置和整體功能，并參與編排許多細(xì)胞進(jìn)程。激酶在信號(hào)傳導(dǎo)和復(fù)雜功能的協(xié)作中，如:細(xì)胞周期，占有非常突出的位置。518種人類蛋白激酶中，有478種由于催化域序列相近，被歸入一個(gè)超家族，根據(jù)增長(zhǎng)序列的相似度和生化活性，它們又可以分成不同的組、家族或亞家族。
[0004]其中所述激酶部分列表包括abl、AATK> ALK、Akt> axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk>Btk、csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDKlO、cRafl、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA, EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk,Fak, fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK,Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK, MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRU NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、ROR1、R0R2、RYK、ro s、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK, TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes 和 Zap70。
[0005]受體酪氨酸激酶是一種類型豐富的跨膜蛋白，可以作為細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素和其他信號(hào)分子的受體。受體酪氨酸激酶表達(dá)于多種類型的細(xì)胞中，在各種細(xì)胞進(jìn)程中扮演重要角色，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和血管生成。激酶的激活始于胞外區(qū)域與配體結(jié)合，繼而引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化，二聚的受體之間相互磷酸化，隨后自磷酸化催化區(qū)域外的酪氨酸殘基。這種自磷酸化既能穩(wěn)定活化受體的構(gòu)象，又能在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白中建立磷酸化堆積點(diǎn)。 [0006]受體酪氨酸激酶(RTKs)在許多人類實(shí)體瘤和惡性血液病中是高活性的(通過(guò)受體激活突變，基因放大，生長(zhǎng)因子活化等途徑XRTK的加速激活對(duì)各種致瘤因素都有促進(jìn)作用，如增生、存活、侵入、轉(zhuǎn)移和血管生成，因此，抑制受體酪氨酸激酶的活性被認(rèn)為是癌癥治療的有效方案(Sharma PS; et al.“Receptor tyrosine kinase inhibitors as potentweapons in war against cancers.，’Curr Pharm Des.2009, 15,758)。
[0007]受體酪氨酸激酶間變性淋巴瘤激酶(ALK)，屬于胰島素受體超家族，與多種人體腫瘤的產(chǎn)生有關(guān)。事實(shí)上，已初步確認(rèn)ALK以組成性激活和致癌基因融合的形式存在，以存在于間變性大細(xì)胞淋巴瘤(非霍金森淋巴瘤的一種獨(dú)立類型)中的核磷蛋白(NPM)-ALK-最為常見(jiàn)(Morris, S.ff.; et al.“Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar proteingene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma.” Sciencel994, 263, 1281)。
[0008]此外，人們還在炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤(MTs)中發(fā)現(xiàn)了 ALK融合基因，而在食管鱗狀細(xì)胞癌的亞種中，也發(fā)現(xiàn)了 ALK融合基因一TPM4-ALK。研究顯示，家族型和發(fā)散性神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，都存在多種ALK基因的突變。這種存在于神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的突變可引起組成型ALK磷酸化和機(jī)能衰退。相反的，使用sRNA和小分子ALK抑制劑可以抑制細(xì)胞株的快速增長(zhǎng)(Palmer, R.H.; et al.“Anaplastic lymphoma kinase: signalling indevelopment and disease.”Biochem.J.2009, 420, 345)。
[0009]最近幾年，人們證實(shí)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞中，存在由部分棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4 (EML4)基因和ALK基因組成的融合基因的多種亞型。大約有3-7%的NSCLC患者被檢出EML4-ALK融合基因轉(zhuǎn)錄物。體內(nèi)和體外的試驗(yàn)證實(shí)，EML4-ALK融合基因蛋白具有致癌轉(zhuǎn)化活性，對(duì)人類罹患NSCLC有重要影響(Soda, M.; etal “Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-celllung cancer.” Nature2007, 448, 561)。
[0010]ALK的融合基因顯示出明顯的致癌性，它異常的酪氨酸激酶活性能加強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排，使細(xì)胞形狀發(fā)生變化。致癌的ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，ALK與下游分子相互作用，然后激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，與大多數(shù)正常和致癌的酪氨酸激酶一樣，ALK融合基因可以激活多種不同的通路，這些通路緊密相連，相互重合，最后形成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，最相關(guān)，且研究較為清楚的通路有三條:Ras-ERK (細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶)通路，JAK3 (Janus激酶3) -STAT3通路和PI3K (磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt通路。這三條通 路中的許多位點(diǎn)可以介導(dǎo)ALK的活化作用。總之，JAK3-STAT3通路和PI3K-Akt通路對(duì)細(xì)胞存活和表型改變起著至關(guān)重要的作用(Chiarle，R.; etal.“The anaplastic lymphoma kinase in the pathogenesis of cancer.^Nat.Rev.Cancer2008, 8,11;Barreca,A.;et al.“Anaplastic lymphoma kinase(ALK)in humancancer.” J.Mol.Endocrinol.2011, 47, Rll)。
[0011]完整、正常的ALK受體與其他惡性腫瘤疾病的產(chǎn)生也存在關(guān)聯(lián)，比如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳癌，等等。在一項(xiàng)人類癌癥細(xì)胞株的收集調(diào)研中，Dirks等人證實(shí)，在神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞株和大部分外胚層實(shí)體癌癥細(xì)胞株中存在ALK轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)，這些細(xì)胞株包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，黑素瘤和乳癌(Dirks, P.B.“Cancer’s source in the peripheralnervous system.” Nature Medicine2008, 14,373)。
[0012]c-Met，即肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR)，其主要的作用點(diǎn)是在內(nèi)皮細(xì)胞，并已證實(shí)其在內(nèi)皮細(xì)胞，肌原細(xì)胞，造血細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)均有表達(dá)。c-Met天然的配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，其為一個(gè)多功能生長(zhǎng)因子，即分散因子(SF)。在胎兒和成人中，激活c-Met可促進(jìn)某些形態(tài)的形成，譬如，侵襲性生長(zhǎng)將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的快速生長(zhǎng)，細(xì)胞間的分裂，和細(xì)胞向其周?chē)w移(Peschard P.;Park M.“From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes.”0ncogene2007, 26，1276;Stellrecht CM;Gandhi V.“Met Receptor Tyrosine Kinaseas a Therapeutic Anticancer Target.，’Cancer Letter2009, 280, I)。
[0013]廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的C-Met刺激、過(guò)表達(dá)或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。通過(guò)腫瘤間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細(xì)胞的侵襲性生長(zhǎng)速度徹底提高了。因此，大量證據(jù)顯示C-Me信號(hào)響應(yīng)與一些癌癥疾病的發(fā)展速度有關(guān)，并提高了其在與以c-Met為主要靶點(diǎn)的癌癥藥物開(kāi)發(fā)中的角色地位(MiglioreC.; Giordano S.“Molecular cancer therapy: can our expectation be MET.Eur.J.Cancer2008, 44, 641;Benedetta Peruzzi;Donald P.Bottar0.“Targeting the c-MetSignaling Pathway in Cancer.，，Clinical Cancer Research2006, 12，3657)。 當(dāng)下，針對(duì)c-Met信號(hào)通路開(kāi)發(fā)的藥物正在臨床研究中(Joseph Paul Eder; et al.“NovelTherapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer.，，ClinicalCancer Research2009, 15,2207; “Paolo M.; et al.Drug development of METinhibitors:targeting oncogene addiction and expedience.，，Nature Review DrugDiscovery2008, 7, 504)。
[0014]臨床上，已經(jīng)有許多治療癌癥的ALK和/或c-Met抑制劑，如:克卓替尼(Crizotinib), 一種小分子ATP競(jìng)爭(zhēng)性ALK抑制劑，同時(shí)，也可作用于c-Met受體酪氨酸激酶。2008年8月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)克卓替尼(商品名Xalktm*,代號(hào)PF-02341066)
用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的，存在間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小細(xì)胞肺癌。ALK(EML4-ALK)基因的重排，導(dǎo)致細(xì)胞突變，促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的惡性表型。因此，抑制突變的激酶ALK對(duì)于治療癌癥是有效的。
[0015]克卓替尼需每日服用2次，每次250mg?？诜蝿┝亢?，克卓替尼平均在4_6小時(shí)到達(dá)吸收的峰值濃度，保持250mg bid.的劑量，15天后到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，平均累積率為
4.8 (Xalkori? FDA-Approved Patient Labeling, Pfizer Inc.February2012)。
[0016]與其他靶點(diǎn)治療藥物一樣，ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者使用克卓替尼后，仍會(huì)復(fù)發(fā)。可見(jiàn)，獲得性耐藥是靶點(diǎn)治療(如，克卓替尼)中的瓶頸，它直接影響到病人使用藥物后的效果(Alice T.Shaw; et al.“Crizotinib”Nature Review DrugDiscovery2011, 10, 897)。
[0017]因此，對(duì)增 殖性疾病——原發(fā)癌，轉(zhuǎn)移癌等，仍需要有效的治療，尤其是有效的靶向治療，例如，有效的酪氨酸激酶抑制劑，包括雙靶點(diǎn)抑制劑(ALK和/或c-Met抑制劑)，選擇性抑制劑等。這些抑制劑的藥效，口服生物利用度都需要進(jìn)一步提高，進(jìn)而得到更好的給藥方案，例如每日只需口服一次。
[0018]本發(fā)明提供了一些通過(guò)抑制ALK和/或c-Met來(lái)治療癌癥，被認(rèn)為具備臨床實(shí)用性的新化合物。相比現(xiàn)有的ALK和/或c-Met抑制劑，本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有更好的藥效，藥代性質(zhì)和/或毒理特性。
發(fā)明摘要
[0019]本發(fā)明涉及新的取代炔基化合物和治療細(xì)胞增殖性疾病的方法。本發(fā)明的化合物對(duì)蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物可以抑制像ALK(包括ALK融合基因，如:EML4-ALK，NPM-ALK等)，或c-Met受體(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)信號(hào)響應(yīng)。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受體信號(hào)響應(yīng)的抑制劑，如ALK受體信號(hào)響應(yīng)或c-Met受體信號(hào)響應(yīng)。
[0020]特別地，本發(fā)明所涉及的化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，都可以有效地作為酪氨酸激酶受體，如ALK或c-Met的抑制劑。
[0021]一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥:
[0022]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其為式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各W1和W2獨(dú)立地為CRe;W3為N或CRe。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X為以下子結(jié)構(gòu)式:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R1獨(dú)立地為D，F(xiàn)，Cl，-ORa,-NRaRb, C1^4烷基，(V4鹵代烷基，c2_4烯基，RbRaN-CV2亞烷基，RaO-CV2亞烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-CV2亞烷基，C3_6雜環(huán)基，或C3_6雜環(huán)基-C^2亞烷基，其中，當(dāng)式(IIa)中，Z1和Z2同時(shí)為CH時(shí)，R1不為-ORa或-NRaRb,并且各R1可以獨(dú)立地未被取代或進(jìn)一步被R2基團(tuán)所取代；或者，式(IIa)或(IIb)中，相鄰原子上的R1基團(tuán)可以聯(lián)合成C5_6環(huán)烷基或C3_6雜環(huán)基，其中，所述C5_6環(huán)烷基和C3_6雜環(huán)基各自獨(dú)立地未被取代或被1，2，3或4個(gè)R2基團(tuán)所取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R2獨(dú)立地為DfAL-OR^-NRaRbAH烷基，CV4鹵代烷基，C2_6烯基，RbRaN-C1^2亞烷基，RaO-CV2亞烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-(^2亞烷基，C3_6雜環(huán)基，或C3_6雜環(huán)基-CV2亞烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y為苯基，所述苯基獨(dú)立地未被取代或被1，2，3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自D，F(xiàn)，Cl, Br, C1^3烷基，C1^3鹵代烷基，或C2_6炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb獨(dú)立地為H，CV3烷基，C3_6環(huán)烷基，或C3_6雜環(huán)基，其中，所述Cu烷基，C3_6環(huán)烷基，和C3_6雜環(huán)基各自獨(dú)立地未被取代或被I，2，3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自D，F(xiàn)，N3, OH, NH2, C1^3烷氧基，或C^3烷基氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Re獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3,CN, NH2,CV3 烷基-S (=0) 2NH-，CV3 烷基-C (=0) N (Ra) -，-NHC (=0) NRaRb, C1^3 烷基，C^3 烷氧基，(^_3 烷基氣基，C3_6環(huán)烷基，或C3_6雜環(huán)基，其中，所述Cu烷基，Cp3烷氧基，C^3烷基氣基，C3_6環(huán)燒基，和C3_6雜環(huán)基各自獨(dú)立地未被取代或被I，2，3或4個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自D，F(xiàn)，Cl，CN, N3J OH, NH2, C^3烷基，C3_6環(huán)烷基，C1^鹵代烷基，C^3烷氧基，或C1^烷基氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X為以下子結(jié)構(gòu)式:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，各R1獨(dú)立地為D，F(xiàn)，Cl，-ORa,-NRaRb, C1^4烷基，CV4鹵代烷基，C2_4烯基，RbRaN-CV2亞烷基，RaO-CV2亞烷基，C3_6環(huán)烷基，c3_6環(huán)烷基-CV2亞烷基，c3_6雜環(huán)基，或C3_6雜環(huán)基-Cm亞烷基，其中，當(dāng)X為苯基時(shí)，R1不為-ORa或-NRaRb,并且各R1可以獨(dú)立地未被取代或進(jìn)一步被R2基團(tuán)所取代；或者，所述各子結(jié)構(gòu)式中，相鄰原子上的R1基團(tuán)可以聯(lián)合成C4_6雜環(huán)基，其中，所述C4_6雜環(huán)基獨(dú)立地未被取代或被1，2，3或4個(gè)R2基團(tuán)所取代；各R2獨(dú)立地為D，F(xiàn)，Cl，-ORa, -NRaRb, C1^4烷基，C1^4鹵代烷基，C2_6烯基，RbRaN-CV2亞烷基，RaO-C1^2亞烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-C^2亞烷基，C3_6雜環(huán)基，或C3_6雜環(huán)基-CV2亞烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu):
12.—種藥物組合物包含權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑，所述附加治療劑選自化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，或它們的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是阿霉素(adriamycin)，雷帕霉素(rapamycin)，西羅莫司(temsirolimus)，依維莫司(everolimus)，伊沙匹隆(ixabepilone)，吉西他濱(gemcitabin)，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)，地塞米松(dexamethasone)，依托泊苷(etoposide)，氟尿啼 P定(fluorouracil)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，達(dá)沙替尼(dasatinib)，danusertib，dovitinib,厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(Iapatinib)，Ienvatinib,linifanib, Iinsitinib,馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，來(lái)那替尼(neratinib)，niraparib，尼洛替尼(nilotinib)，oprozomib, olaparib，巾白[!坐中白尼(pazopanib), pictilisib， ponatinib， quizartinib, regorafenib, rigosertib,rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib, tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，vemurafenib，vismodegib, volasertib,干擾素(an interferon)，卡鉬(carboplatin)，托泊替康(topotecan)，紫杉醇(taxol)，長(zhǎng)春堿(vinblastine)，長(zhǎng)春新堿(vincristine)，替莫唑胺(temozolomide)，托西莫單抗(tositumomab)， trabedectin，belimumab，貝伐單抗(bevacizumab), brentuximab，cetuximab，gemtuzumab，ipilimumab，ofatumumab，panitumumab，ranibizumab，rituximab，tositumomab,曲妥珠單抗(trastuzumab)，或它們的組合。
15.—種使用權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求12-14任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來(lái)制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述化合物或藥物組合物的用途，其中所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌、結(jié)腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，甲狀腺癌，頭頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化。
17.—種使用權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求12-14任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來(lái)制備用于在生物標(biāo)本內(nèi)抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)所述的化合物或使用權(quán)利要求12-14任意一項(xiàng)所述的藥物組合物與所述的生物標(biāo)本接觸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述蛋白激酶為酪氨酸激酶受體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中酪氨酸激酶受體為ALK，c-Met，或它們的組合。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK103833753SQ201310590780
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2013年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月22日
【發(fā)明者】習(xí)寧, 李曉波, 周石清 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司, 加拓科學(xué)公司