治療缺血性腦中風的中藥組合物、其在制備口服制劑中的應用及其制備方法
【專利摘要】治療缺血性腦中風的中藥組合物、其在制備口服制劑中的應用及其制備方法，所述的治療缺血性腦中風組合物原料的質量比組成是，銀杏葉提取物：冰片=?1.5-2.5：1。優(yōu)化比例為銀杏葉提取物：冰片=?2：1。本組合物為復方口服制劑，組合物的組分中還有：賦形劑、助流劑、調(diào)味劑、分散劑、乳化劑。所述治療缺血性腦中風的中藥組合物為復方口服制劑，該復方口服制劑是片劑、顆粒劑、軟膠囊劑或滴丸劑。本發(fā)明對治療缺血性腦中風具有顯著的療效。該組合在提高藥效的同時亦提高了銀杏葉提取物口服給藥生物利用度，具有重要的臨床意義。片劑、顆粒劑、軟膠囊劑、滴丸等復方制劑形式方便病人服用。
【專利說明】治療缺血性腦中風的中藥組合物、其在制備口服制劑中的應用及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種中藥組合物，具體涉及一種治療缺血性腦中風的中藥組合物、這種治療缺血性腦中風的中藥組合物在制備治療缺血性腦中風的復方口服制劑中的應用，以及這種治療缺血性腦中風的中藥組合物的制備方法。
【背景技術】
[0002]腦部疾病的治療途徑及腦缺血再灌注:腦是人體中樞神經(jīng)活動的中心，也是神經(jīng)系統(tǒng)最復雜的組成部分。然而，由于存在血腦屏障(Blood-brainbarrier, BBB),影響了許多治療腦部疾病藥物在腦組織中的分布，使得其難以透過血腦屏障進入腦內(nèi)，致使腦內(nèi)許多疾病在診斷、治療等方面在臨床遭到重重阻礙。如何使藥物透過血腦屏障進入腦內(nèi)取得較好的治療效果，這一問題也正困擾著國內(nèi)外廣大醫(yī)藥工作從事者。目前，國內(nèi)外腦部疾病治療研究進展總結為:(1)通過改造藥物分子的結構及做成前體藥物來增加其透過能力。
[2]采用鼻腔給藥的方法，既可以避免藥物的首過代謝效應，又能夠有效地使藥物靶向腦部網(wǎng)。(3)將甘露醇、阿拉伯糖、果糖、甘油等高滲溶液注入頸動脈或椎動脈內(nèi)，使血腦屏障內(nèi)皮細胞發(fā)生紊亂，暫時引發(fā)血腦屏障通透性的增加，提高藥物在腦中的濃度。(4)中藥薄荷、冰片、麝香等具有芳香開竅功能，能提高血腦屏障通透性，利用冰片“芳香開竅，引藥上行”的功效，能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的腦中濃度，改善藥物治療效果。(5)近年發(fā)現(xiàn)血腦屏障毛細血管內(nèi)皮細胞膜上P-糖蛋白(P-gp)的結構和功能與腫瘤細胞的P-糖蛋白(P-gp)相似，其編碼基因為MDR基因，底物稱為MDR逆轉劑，競爭性結合MDR逆轉劑能促進其它藥物透過血腦屏障進入腦中，故通過與多藥耐藥性(MDR)逆轉劑的合用，提高治療藥物的腦部的濃度。(6)膠態(tài)給藥系統(tǒng)，特別是表面上包封表面活性劑(吐溫類，如吐溫80)的納米粒。(7)受體介導的給藥途徑，通過克隆出血腦屏障內(nèi)皮細胞上受體的特異性抗體，并以之為藥物載體，把藥物輸送到腦部，可實現(xiàn)藥物傳輸?shù)闹鲃影邢?。尋找促進治療藥物通過血腦屏障的方法，對腦內(nèi)疾病的治療有重要意義。目前研究表明，促進血腦屏障開放、改變藥物血腦屏障通透性主要通過改變血腦屏障內(nèi)皮細胞形成的緊密連接或改變血腦屏障上特殊的轉運體功能兩種方式實現(xiàn)。
[0003]腦缺血一定時間恢復血液供應后，其功能不但未能恢復，卻出現(xiàn)了更加嚴重的腦機能障礙，稱之為腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia reperfusion injury, CIR)。腦缺血再灌注損傷是多因素多機制參與的一種復雜的病理生理過程，主要與興奮性氨基酸毒性作用、自由基及脂質過氧化、熱休克蛋白(HSP)表達紊亂、線粒體功能障礙、細胞內(nèi)鈣超載、一氧化氮及炎性反應等多種機制有關，多種環(huán)節(jié)因素之間互相作用。急性腦缺血再灌注損傷可引起嚴重的神經(jīng)功能障礙，甚至危及生命。
[0004] 據(jù)統(tǒng)計，腦中風已經(jīng)成為世界上第三大類死亡原因，無數(shù)的患者因得不到有效的治療撒手人寰。即使有幸存活下來，也會留有不同程度的后遺癥。腦中風病臨床最主要的表現(xiàn)，是神志障礙和運動、感覺以及語言障礙。經(jīng)過一段時間的治療，除神志清醒外，其余癥狀依然會不同程度地存在。這些癥狀，稱為后遺癥。后遺癥的輕重，因病人的體質和并發(fā)癥而異。腦中風常見的后遺癥有:麻木、嘴歪眼斜、中樞性偏癱、周圍性偏癱、偏癱、失語、失認等，不同程度的后遺癥嚴重影響著患者的身體健康生活質量。尋找有效的治療藥物及措施以促進腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復，一直是相關學科研究的重點之一。近年來關于中藥腦保護作用的研究也越來越受到重視。
[0005]銀杏葉提取物的簡介及研究現(xiàn)狀:銀杏(Ginkgo biloba),又名白果樹、公孫樹、鴨掌樹，落葉高大喬木，是現(xiàn)存古代孑遺植物之一，素有裸子植物“活化石”之稱。銀杏葉提取物(簡稱EGB)中藥用成份含有200多種，目前被確證的能發(fā)揮獨特藥理活性的有效成分主要是銀杏黃酮和銀杏萜內(nèi)酯。黃酮類化合物主要是由槲皮素、山奈酚和異鼠李素等黃酮苷元以及它們與葡萄糖等單糖以氧糖苷鍵連接而成的糖苷組成，其中糖苷形式存在的黃酮占提取物黃酮總含量的95%以上。銀杏萜內(nèi)酯主要包括銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯。銀杏內(nèi)酯屬于二萜類，主要包括銀杏內(nèi)酯A、B、C(簡稱GA、GB、GC)，它們分子中都具有獨特的C2tl “籠型”結構，由六個五元環(huán)組成；白果內(nèi)酯屬于倍半萜類，由四個五元環(huán)組成(簡稱BB)。銀杏萜內(nèi)酯是銀杏中特有的化合物，迄今為之尚未發(fā)現(xiàn)存在于其他任何植物中。研究顯示銀杏葉提取物具有增加腦血流量、清除氧自由基、抗缺血缺氧、抗血小板活化因子(plateletactivating factor, PAF)誘導的血小板聚集等作用，臨床上廣泛用于缺血性心腦血管疾病的治療。
[0006]冰片的簡介及研究現(xiàn)狀:中藥冰片為龍腦香科常綠喬木龍腦香Dryobalanopsaromatica Gaerta.f.樹脂的加工品(“梅片，，)，或菊科植物Blumeabalsamifera DC.的提取物(“艾片”)，或以樟腦、松節(jié)油為原料經(jīng)化學合成的加工制成品(稱為機制冰片)，天然冰片主成分是龍腦(bomeol)，合成冰片為外消旋體，其中含有大量異龍腦(isobomeol)。
[0007]冰片為無色透明或白色半透明片狀松脆結晶，分子量為154.25 ;氣清香，味辛、涼；具揮發(fā)性，點燃發(fā)生濃煙，并有帶光火焰。在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。中醫(yī)認為冰片味辛苦、微寒，歸心、脾、肺，有開竅醒神、通諸竅等作用?！侗静菥V木》記載，冰片具有“通諸竅、散郁火”之功效。在許多中成藥中常作為“藥引”，以增加其它藥物的治療效果，即中醫(yī)所謂的“芳香走竄，引藥上行”，“獨行則勢弱，佐使則有功”。研究表明，冰片在胃腸道吸收迅速，在體內(nèi)與葡萄糖醛酸結合后排出體外，由于冰片口服后迅速透過血腦屏障進入腦部，已有研究表明，其與川芎嗪、麝香、石葛蒲等中藥配伍具有一定腦保護作用，研究提示，冰片具有改變血腦通透性，促進一些活性藥物透過血腦屏障的作用，提高這些藥物的生物利用度和器官靶向性，增加其在腦組織中的藥物濃度。冰片對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用以及其促進治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物透血腦屏障的作用機理，還有待進一步深入研究，這不僅對闡明冰片的藥效有一定研究意義，更重要的是利用冰片“引藥上行”的功效為開發(fā)腦靶向給藥系統(tǒng)提供一種有 利的工具。鑒于目前心腦血管疾病患者的增多，研究相應的對策已成當今藥物研究開發(fā)的重要領域，深入研究冰片的藥理作用，特別是對心腦血管以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制研究，如果闡明了這些問題，這將為心腦血管疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟一條新的方向。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中具有一定的臨床開發(fā)價值。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種治療缺血性腦中風的中藥組合物、這種治療缺血性腦中風的中藥組合物在制備治療缺血性腦中風的復方口服制劑中的應用，以用于心腦血管疾病的治療，在提高銀杏葉提取物藥效的同時能夠提高其在體內(nèi)的生物利用度。藥效學實驗證明，以銀杏葉提取物和冰片組成的復方不僅藥效明顯增強。本發(fā)明還提供上述中藥組合物復方口服制劑的制備方法。
[0009]完成上述發(fā)明任務的技術方案是，一種治療缺血性腦中風的中藥組合物，其特征在于，所述的治療缺血性腦中風組合物原料的質量比組成是，銀杏葉提取物:冰片=L 5-2.5:1。
[0010]本申請推薦的的原料質量比組成是，銀杏葉提取物:冰片=2:1。
[0011]本發(fā)明所述的治療缺血性腦中風的中藥組合物為復方口服制劑。該復方口服制劑可以是片劑、顆粒劑、軟膠囊劑、滴丸劑等劑型。
[0012]制成復方口服制劑時，本組合物的組分中還有:賦形劑、助流劑、調(diào)味劑、分散劑、乳化劑等常用的藥用輔料。[0013]其中，賦形劑選自:淀粉、糊精或羧甲淀粉鈉；助流劑選自:硬脂酸鎂；調(diào)味劑選自:乳糖；分散劑選自:非離子表面活性劑，例如，泊洛沙姆；乳化劑選自:聚二醇化甘油酯、聚氧乙烯月桂醇醚或聚氧乙烯蓖麻油，優(yōu)選親水親油兩性化合物聚二醇化甘油酯。
[0014]本組合物中，根據(jù)劑型的不同，原料藥與各種輔料的重量比組成也不同。以下比例可供參考:
[0015]合劑:
[0016]銀杏葉提取物與冰片混合物粉末:20%乙醇重量比=1:10 ；
[0017]吐溫-80占乙醇重量比的2% ；
[0018]蛋白糖占乙醇重量比的0.3% ;
[0019]乳劑:
[0020]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:乳化劑:油相:水相的重量比=10:10:25:75 ；
[0021]混懸劑:
[0022]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:助懸劑的重量比=20:10 ；
[0023]助懸劑中，黃原膠:低粘度羥丙基甲基纖維素:十二烷基硫酸鈉的重量比=2:1:I ;
[0024]片劑:
[0025]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:1~2 ;
[0026]顆粒劑:
[0027]銀杏葉提取物粉末:研磨成細粉的冰片粉末:乳糖:糖粉=CMS-Na:糖漿重量比為2:1:1:4:1:2;
[0028]膠囊劑:
[0029]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10: (0.5~2);
[0030]軟膠囊劑:
[0031]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:20 ；
[0032]滴丸劑:
[0033]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:基質的重量比=(5~25): (50~75)。[0034]本組合物的主要優(yōu)點為，冰片能夠提高銀杏葉提取物在腦中的分布，增加銀杏葉提取物有效成分在體內(nèi)的生物利用度，提高其療效。本發(fā)明將銀杏葉提取物和冰片的組合物制成口服制劑，具有簡便易行的優(yōu)點。
[0035]銀杏葉提取物為市售，符合中國藥典銀杏黃酮含量> 24%，銀杏萜內(nèi)酯> 6%的規(guī)定。
[0036]冰片為市售的符合中國藥典標準的中藥飲片。
[0037]完成本申請第二個發(fā)明任務的技術方案是:上述治療缺血性腦中風的中藥組合物在制備治療缺血性腦中風的復方口服制劑中的應用。
[0038]完成本申請第三個發(fā)明任務的技術方案是:上述治療缺血性腦中風的中藥組合物復方口服制劑的制備方法，其特征在于，步驟如下:
[0039](1).銀杏葉提取物粉末、研磨成細粉的冰片粉末，與輔料混勻；
[0040](2).加制軟材或流體；
[0041](3).制片劑、制顆粒劑、滴丸劑，或灌制膠囊；
[0042](4).片劑、顆粒劑、滴丸劑，或膠囊所需要的后續(xù)工藝。
[0043]具體地說，各種劑型的制備方法分別如下:
[0044]合劑:
[0045]銀杏葉提取物與冰片混合物粉末，研磨成細粉，以10倍量的20%乙醇攪勻，加重量比2%的吐溫-80，充分攪拌，靜置12h，濾過，濾液備用。加重量比0.3%的蛋白糖，煮沸30min,放冷,濾過,再加蒸懼水定量，灌封，100°C, 30min,滅菌即得。
[0046]乳劑:
[0047]選擇蓖麻油為油相，聚山梨酯80為乳化劑，油酸(OA)作為穩(wěn)定劑，甘油為滲透壓調(diào)節(jié)劑。將銀杏葉提取物冰片混合物細粉、乳化劑、穩(wěn)定劑溶于蓖麻油中作為油相，將甘油分散于注射用水中作為水相，兩相分別預熱至70°C，將油相緩慢加入水相，高速攪拌后制成初乳；高壓勻質機1000Opsi勻質3次后灌裝至輸液瓶中，滅菌，百級層流下分裝至制劑瓶中。
[0048]其中，銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:乳化劑:油相:水相的重量比=10:10:25:75.
[0049]混懸劑:
[0050]銀杏葉提取物冰片混合物細粉適量，過100目篩；另取輔料粉碎后分別過100目篩，按處方量等量遞加稀釋法加入后全部放入混合機中進行充分混合，經(jīng)檢查中間體質量合格后，按規(guī)格分裝于鋁塑復合膜袋中，熱封。其中，黃原膠、低粘度羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸納為助懸劑。
[0051]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:助懸劑的重量比=20:10 ；
[0052]助懸劑中，黃原膠:低粘度羥丙基甲基纖維素:十二烷基硫酸鈉的重量比=2:1:1 ;
[0053]片劑:
[0054]銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:1~2 ;
[0055](I).銀杏葉提取物粉末:研磨成細粉的冰片粉末:乳糖:淀粉:糊精:CMS-Na(%)為
1:2:1:0.5:1，加入乳糖、淀粉、糊精、CMS-Na (羧甲基淀粉鈉)，混勻；[0056](2).加40%乙醇，制軟材；
[0057](3).過18目篩，制粒整粒；
[0058](4).外加重量比1%的硬脂酸鎂，混勻壓片即得素片；
[0059](5).將素片倒入鍋內(nèi)，開動包衣鍋，素片預熱約5min后控制好包衣液流速，開始噴霧包衣(待素片平均增重約0.15g后)，包衣約2h ；
[0060](6).至素片全部包好，用重量比2% 二甲基硅油的乙醇溶液打光，即得成品。
[0061]顆粒劑:
[0062]⑴.銀杏葉提取物粉末:研磨成細粉的冰片粉末:乳糖:糖粉=CMS-Na (%):糖漿重量比為 2:I:I:4:I:2 ；[0063]⑵.在調(diào)漿鍋中配制重量比50%糖衆(zhòng)，重量比15%淀粉衆(zhòng)，放冷，待用；
[0064](3).取已備好的原輔料，用濕法制粒和搖擺顆粒機制粒，在槽型混合機內(nèi)依次加入糖粉、藥物、淀粉、乳糖、CMS-Na先干混10分鐘，然后加50%冷糖漿和15%冷淀粉漿制粒；
[0065]一次性加入50%冷糖漿和15%淀粉漿混合均勻的溶液，攪拌制粒成適宜軟材；
[0066]用搖擺顆粒機進行制粒，制粒篩網(wǎng)用16目，干燥；
[0067](4).將干顆粒通過14目篩網(wǎng)整粒，硬脂酸鎂在總混的時候加入到整好粒的顆粒中，即得。
[0068]其中，銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:1~2。
[0069]膠囊劑:
[0070]銀杏葉提取物冰片混合物細粉適量，與輔料均過80目篩，混合均勻，加入適量潤濕劑，以18目篩制粒，50°C烘干，整理，充I號膠囊。
[0071]軟膠囊劑:
[0072](I).銀杏葉提取物粉末和研磨成細粉的冰片粉末，加入處方量的分散相和連續(xù)相；
[0073](2).室溫下攪拌10_20min成流體；
[0074](3).攪拌速度為1500-3000rpm/min,灌入膠囊即得。
[0075]所用連續(xù)相是聚二醇化甘油酯、聚氧乙烯月桂醇醚或聚氧乙烯蓖麻油，優(yōu)選親水親油兩性化合物聚二醇化甘油酯，所用分散相為泊洛沙姆。
[0076]其中，銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:20o
[0077]滴丸劑:
[0078]經(jīng)預試，優(yōu)選出的最佳工藝為冷卻劑為甲基硅油，PEG4000與PEG6000比為1:1，藥物與基質比例1:4，料液溫度85°C，冷卻劑溫度10±2°C，滴距為4cm。按處方比例稱取一定量的PEG4000和PEG6000后置于一定溫度的恒溫水浴鍋中，待基質完全熔融混勻后，加入一定量的銀杏葉提取物粉末和研磨成細粉的冰片粉末，迅速攪拌直至藥物完全熔融，通過固定口徑滴丸以一定速度滴入冷凝劑甲基硅油中，待其冷凝成型后，收集滴丸用吸油紙擦去表面的液體石蠟，室溫下自然晾干即得滴丸成品。
[0079]其中，銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:基質的重量比=5~25:50~75。
[0080]本發(fā)明的藥效學實驗:
[0081]1.實驗材料
[0082]1.1.試藥[0083]銀杏葉提取物(銀杏黃酮含量26.01%，銀杏內(nèi)酯含量7.32%，徐州恒凱銀杏制品有限公司);冰片(南京中醫(yī)藥大學國醫(yī)堂);紅四氮唑(TTC)、尼莫地平片(南京市益峰大藥房)。
[0084]1.2 儀器
[0085]PA1204B電子天平(上海精密科學儀器有限公司);HH_6數(shù)顯恒溫水浴鍋(江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)；佳能照相機。
[0086]1.3實驗動物
[0087]清潔級SD大鼠，雄性，體重300~500g。
[0088]2統(tǒng)計學方法
[0089]各組實驗數(shù)據(jù)以i±SD表示，采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件包進行方差分析，多組間兩兩比較采用q檢驗。
[0090]3.方法
[0091]3.1魚線的制備
[0092]參照文獻方法，將一長50mm、直徑0.30mm的尼龍線一端用萬能膠粘成光滑的球形，并在距球端18.0mm處標記，酒精擦拭后備用。
[0093]3.2模型的制備
[0094]大鼠隨機分為7組，即模型對照組、假手術組、銀杏葉提取物組、銀杏葉提取物配伍冰片組(冰片低劑量)、銀杏葉提取物配伍冰片組(冰片中劑量)、銀杏葉提取物配伍冰片組(冰片高劑量)、陽性藥組(尼莫地平)。上述各組藥物均用生理鹽水配置成所需濃度，灌胃給藥，連續(xù)7d,第7天手術,術后30min再給藥一次。Longa的方法加以改進,用頸內(nèi)動脈栓線法制備該模型。大鼠10%水合氯醛麻醉，仰位固定，頸部正中切口，切開皮膚后，鈍性分離，找出右側頸總動脈(CCA)，繼續(xù)向下分離并結扎頸外動脈(ECA)及頸外動脈各分支(枕動脈、甲狀腺上動脈、舌動脈和面動脈)，輕輕剝離迷走神經(jīng)，分離出頸內(nèi)動脈(ICA)和翼腭動脈，ECA近心端備線，用動脈夾夾閉ICA和CCA，在ECA距ICA2mm處剪一小口，將制備好的線栓插入ECA并進入CCA，輕扎備線，防止出血，剪斷ECA，松開ICA的動脈夾，牽引ECA，使其和ICA約成一直線，輕輕回抽魚線，使其順入ICA，繼續(xù)向下推進(注意避免魚線進入翼腭動脈，直至有輕微阻力)。此時可見ICA伸展，魚線插入深度約為18mm，表明魚線已經(jīng)穿過大腦中動脈(MCA)起始段，到達大腦前動脈(ACA)近端，阻斷了 MCA的所有血供來源，包括來自ICA和ACA及大腦后動脈的血液供應。松開CCA動脈夾，扎緊備線，外留Icm長線頭，涂黑，縫合皮膚，回籠飼養(yǎng)。缺血4h后拔回線栓再灌注，回籠自然喂養(yǎng)。以上過程均在室溫恒定(24~25°C )情況下進行。
[0095]3.3大鼠實驗性腦缺血行為評分法
[0096]再灌注4h、24h時按。參考神經(jīng)行為學評分標準:⑴提鼠尾離地面約I尺，觀察前肢情況。正常大鼠兩前肢對稱地伸向地面。有左肩內(nèi)旋，左前肢內(nèi)收者，評為4分。否則O分M)將動物置平滑地板上，分別推左(或右)肩向對側移動，檢查抵抗推動的阻力。正常大鼠雙側阻力明顯對稱。右肩向左側移動時，發(fā)現(xiàn)阻力下降者，根據(jù)下降程度的不同，評為I~3分；ω將動物兩前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察兩前肢的肌張力，正常大鼠兩前肢肌張力明顯對稱。如發(fā)現(xiàn)左前肢肌張力明顯下降者，根據(jù)下降的輕重，評為I~3分。
[0097]根據(jù)以上標準評分，滿分10分，分數(shù)越高，說明動物的行為障礙越嚴重。評分采用單盲法。[0098]3.4TTC染色測量腦梗塞面積
[0099]各實驗組鼠于缺血4h再灌注24h迅速斷頭取腦，切去額極后，間隔2mm連續(xù)作5個腦冠狀切片，立即置切塊于1%TTC生理鹽水中，37°C避光恒溫孵育30min，在15min時將腦組織塊翻面，染色后切下缺血部分，分別稱總腦和缺血部分的重量，計算腦梗塞率(%)。(TTC被線粒體過氧化氫酶還原，可使正常組織染色呈紅色，壞死組織呈白色)。
[0100]3.5腦含水量的測定
[0101]取大腦稱濕重后將腦組織置于115°C電熱干燥箱中烘至恒重，稱干重，計算腦含水量:含水量(%)=[(濕重-干重)/濕重]X100%,腦指數(shù)=(腦濕重/體重)X 100。
[0102]實驗結果見下表:
[0103]表1對MACO腦梗塞率、腦含水量、腦指數(shù)的影響(iiS, Ii=IO)
[0104]
【權利要求】
1.一種治療缺血性腦中風的中藥組合物，其特征在于，所述的治療缺血性腦中風組合物原料的質量比組成是，銀杏葉提取物:冰片=1.5-2.5:1。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療缺血性腦中風的中藥組合物，其特征在于，所述的原料質量比組成是，銀杏葉提取物:冰片=2:1。
3.根據(jù)權利要求1所述的治療缺血性腦中風的中藥組合物，其特征在于，所述治療缺血性腦中風的中藥組合物為復方口服制劑，該復方口服制劑是片劑、顆粒劑、軟膠囊劑或滴丸劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的治療缺血性腦中風的中藥組合物，其特征在于，所述組合物的組分中還有:賦形劑、助流劑、調(diào)味劑、分散劑、乳化劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的治療缺血性腦中風的中藥組合物，其特征在于，其中，賦形劑選自:淀粉、糊精或羧甲淀粉鈉；助流劑選自:硬脂酸鎂；調(diào)味劑選自:乳糖；分散劑選自:非離子表面活性劑，例如，泊洛沙姆；乳化劑選自:聚二醇化甘油酯、聚氧乙烯月桂醇醚或聚氧乙烯蓖麻油，優(yōu)選親水親油兩性化合物聚二醇化甘油酯。
6.根據(jù)權利要求4所述的治療缺血性腦中風的中藥組合物，其特征在于，本組合物中，根據(jù)劑型的不同，原料藥與各種輔料的重量比組成也不同；各劑型輔料比例如下， 合劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物粉末:20%乙醇重量比=1:10 ; 吐溫-80占乙醇重量比的2% ； 蛋白糖占乙醇重量比的0.3% ； 乳劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:乳化劑:油相:水相的重量比=10:10:25:75 ； 混懸劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:助懸劑的重量比=20:10 ； 助懸劑中，黃原膠:低粘度羥丙基甲基纖維素:十二烷基硫酸鈉的重量比= 2:1:1; 片劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:1-2； 顆粒劑: 銀杏葉提取物粉末:研磨成細粉的冰片粉末:乳糖:糖粉=CMS-Na:糖漿重量比為2:1:1:4:1:2 ； 膠囊劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:0.5^2 ； 軟膠囊劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:20 ； 滴丸劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:基質的重量比=5^25:50-75。
7.權利要求1所述的治療缺血性腦中風的中藥組合物在制備治療缺血性腦中風的復方口服制劑中的應用。
8.權利要求1所述治療缺血性腦中風的中藥組合物復方口服制劑的制備方法，其特征在于，步驟如下:(1).銀杏葉提取物粉末、研磨成細粉的冰片粉末，與輔料混勻； (2).加制軟材或流體； (3).制片劑、制顆粒劑、滴丸劑，或灌制膠囊； (4).片劑、顆粒劑、滴丸劑，或膠囊所需要的后續(xù)工藝。
9.權利要求8所述治療缺血性腦中風的中藥組合物復方口服制劑的制備方法，其特征在于，各種劑型的具體制備方法分別如下: 合劑: 銀杏葉提取物與冰片混合物粉末，研磨成細粉，加混合粉末重量比1:10的20%乙醇攪拌；加20%乙醇重量比2%的吐溫-80，充分攪拌，靜置12h，濾過，濾液備用；加重量比0.3%的蛋白糖，煮沸30min,放冷,濾過,再加蒸懼水定量,灌封，100°C, 30min,滅菌即得； 乳劑: 選擇蓖麻油為油相，聚山梨酯80為乳化劑，油酸作為穩(wěn)定劑，甘油為滲透壓調(diào)節(jié)劑；將銀杏葉提取物冰片混合物細粉、乳化劑、穩(wěn)定劑溶于蓖麻油中作為油相，將甘油分散于注射用水中作為水相，兩相分別預熱至70°C，將油相緩慢加入水相，高速攪拌后制成初乳；高壓勻質機1000Opsi勻質3次后灌裝至輸液瓶中，滅菌，百級層流下分裝至制劑瓶中； 其中，銀杏葉提取物冰片混合物細粉:乳化劑:油相:水相的重量比=10:10:25:75 ； 混懸劑: 銀杏葉提取物冰片混合物細粉適量，過100目篩；另取輔料粉碎后分別過100目篩，按處方量等量遞加稀釋法加入后全部放入混合機中進行充分混合，經(jīng)檢查中間體質量合格后，按規(guī)格分裝于鋁塑復合膜袋中，熱封；其中，黃原膠、低粘度羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉為助懸劑； 銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:助懸劑的重量比=20:10 ； 助懸劑中，黃原膠:低粘度羥丙基甲基纖維素:十二烷基硫酸鈉的重量比= 2:1:1; 片劑:銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:1~2； （1）.銀杏葉提取物粉末:研磨成細粉的冰片粉末:乳糖:淀粉:糊精=CMS-Na為1:2:1:0.5: 1，加入乳糖、淀粉、糊精、竣甲基淀粉納，混勻； （2).加40%乙醇，制軟材； (3).過18目篩，制粒整粒； (4).外加重量比1%的硬脂酸鎂，混勻壓片即得素片； (5).將素片倒入鍋內(nèi)，開動包衣鍋，素片預熱約5min后控制好包衣液流速,開始噴霧包衣，待素片平均增重約0.15g后,包衣2h ; (6).至素片全部包好，用重量比2%二甲基硅油的乙醇溶液打光，即得成品； 顆粒劑: ⑴.銀杏葉提取物粉末:研磨成細粉的冰片粉末:乳糖:糖粉=CMS-Na:糖漿重量比為2:1:1:4:1:2； ⑵.在調(diào)漿鍋中配制重量比50%糖漿，重量比15%淀粉漿，放冷，待用； (3).取已備好的原輔料，用濕法制粒和搖擺顆粒機制粒，在槽型混合機內(nèi)依次加入糖粉、藥物、淀粉、乳糖、CMS-Na先干混10分鐘，然后加50%冷糖漿和15%冷淀粉漿制粒；一次性加入50%冷糖漿和15%淀粉漿混合均勻的溶液，攪拌制粒成適宜軟材；用搖擺顆粒機進行制粒，制粒篩網(wǎng)用16目，干燥； (4).將干顆粒通過14目篩網(wǎng)整粒，硬脂酸鎂在總混的時候加入到整好粒的顆粒中，即得; 其中，銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:1~2 ； 膠囊劑: 銀杏葉提取物冰片混合物細粉適量，與輔料均過80目篩，混合均勻，加入適量潤濕劑，以18目篩制粒，50°C烘干，整理，充I號膠囊； 軟膠囊劑: (1).銀杏葉提取物粉末和研磨成細粉的冰片粉末，加入處方量的分散相和連續(xù)相； ⑵.室溫下攪拌10-20min成流體； (3).攪拌速度為1500-3000rpm/min，灌入膠囊即得； 所用連續(xù)相是聚二醇化甘油酯、聚氧乙烯月桂醇醚或聚氧乙烯蓖麻油，優(yōu)選親水親油兩性化合物聚二醇化甘油酯，所用分散相為泊洛沙姆； 其中，銀杏葉提取物冰片混合物細粉:輔料的重量比=10:20; 滴丸劑: 冷卻劑為甲基硅油，PEG4000與PEG6000比為1:1，藥物與基質比例1:4，料液溫度850C，冷卻劑溫度10±2°C，滴距為4cm ;按處方比例稱取一定量的PEG4000和PEG6000后置于一定溫度的恒溫水浴鍋中，待基質完全熔融混勻后，加入一定量的銀杏葉提取物粉末和研磨成細粉的冰片粉末，迅速攪拌直至藥物完全熔融，通過固定口徑滴丸以一定速度滴入冷凝劑甲基硅油中，待其冷凝成型后，收集滴丸用吸油紙擦去表面的液體石蠟，室溫下自然晾干即得滴丸成品； 其中，銀杏葉提取物與冰片混合物細粉:基質的重量比=5~25:50~75。
【文檔編號】A61K36/16GK103877130SQ201310424211
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2013年9月17日 優(yōu)先權日:2013年9月17日
【發(fā)明者】狄留慶, 康安, 汪素娟 申請人:狄留慶