Vip片段和應(yīng)用方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，以及該組合物在纖維化、高血壓和其他疾病治療中的應(yīng)用。
【專利說明】VIP片段和應(yīng)用方法
[0001]本申請是國際申請PCT/AU2006/001869，國際申請日2006年12月8日，中國國家階段申請?zhí)?00680046384.4的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及心肌纖維化或相關(guān)癥狀的治療或預(yù)防的組合物和方法。本發(fā)明特別涉及包括一些VIP活性片段的組合物及其在心肌纖維化治療中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]在整個(gè)說明書中對現(xiàn)有技術(shù)的任何討論絕不應(yīng)視為這種現(xiàn)有技術(shù)廣為人知或形成本領(lǐng)域普通知識的一部分。
[0004]在心肌纖維化中，心臟肌肉被纖維或瘢痕組織取代。這可干擾心肌的彈性。它可引起功能降低，并最終導(dǎo)致心力衰竭。PCT/AU2005/000835中所述為VIP和一些VIP片段在治療和預(yù)防性治療心肌纖維化及相關(guān)癥狀中的應(yīng)用，其全部內(nèi)容納入本文作為參考。
[0005]關(guān)于VIP活性的結(jié)構(gòu)/功能關(guān)系的傳統(tǒng)看法是，一旦VIP與其受體結(jié)合，N末端氨基酸殘基(1-5)在信號傳遞中既重要又必需。此外，整個(gè)VIP分子中位于N末端的某些關(guān)鍵氣基酸殘基對受體結(jié)合很重要。這意味著缺乏包含受:體結(jié)合殘基的N末端殘基或有意義部分的VIP片段不會(huì)有完整功能。PCT/AU2005/000835中所述的兩個(gè)VIP片段的早期研究表明，這種VIP片段至少在心肌纖維化治療中可有活性。
[0006]本發(fā)明的一個(gè)目的是，鑒別在如心肌纖維化的癥狀治療中有活性的VIP片段，這將克服與使用整個(gè)VIP分子或其大部分相關(guān)的某些弊端，或至少提供一種有用的替代。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，不管目前普遍的看法如何，在心肌纖維化治療和/或預(yù)防中VIP及其片段的活性既不受VIP的N末端殘基缺失的限制，也不受負(fù)責(zé)受體結(jié)合的大部分氨基酸殘基缺失的限制。
[0008]在一廣泛方面，本發(fā)明涉及用于心肌纖維化或相關(guān)癥狀，如高血壓的預(yù)防性或治療的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段。(VIP)的片段的核心序列較佳為天然VIP的氨基酸殘基6-10或其保守取代。不過，它們的核心序列也可能為天然VIP的氨基酸殘基16-25或其保守取代。
`[0009]因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于心肌纖維化或相關(guān)癥狀的預(yù)防或治療的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或其保守取代。
[0010]優(yōu)選VIP 活性片段是 VIP (4-16)、VIP (6-16)、VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-20)和VIP (6-24)，但規(guī)定VIP (1-12)和VIP (6-28)片段則不包括在內(nèi)。然而，VIP片段，包括VIP (1-12)和VIP (6-28)，在心肌纖維化及其他相關(guān)癥狀如高血壓的治療中的應(yīng)用包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。[0011 ] 活性VIP片段在藥學(xué)上的有效量會(huì)根據(jù)患者和/或疾病或癥狀的嚴(yán)重程度而有所不同。這些變數(shù)可由本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。作為起點(diǎn)的適當(dāng)劑量范圍可以從本文所述的動(dòng)物模型給藥劑量中得到，或參考PCT/AU2005/000835。
[0012]因此，本發(fā)明在第二方面提供用于心肌纖維化或相關(guān)癥狀的預(yù)防或治療的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其核心序列為天然VIP的氨基酸殘基16-25或其保守取代。
[0013]因此，本發(fā)明在第三方面提供用于心肌纖維化或相關(guān)癥狀的預(yù)防或治療的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，所述片段選自下組:VIP (4-16)、VIP (6-16)、VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (10-28)、VIP (16-28)、VIP (6-20)和VIP (6-24)，或其保守取代。
[0014]因此，本發(fā)明在第四方面提供用于心肌纖維化或相關(guān)癥狀的預(yù)防或治療的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，所述片段選自表I所列的組或其保守取代。
[0015]本發(fā)明的組合物可與藥學(xué)上可以接受的載體聯(lián)合給藥，所述載體可以是本領(lǐng)域已知的或隨后設(shè)計(jì)適合指定用途的任意載體。除載體外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含其他成分，包括染料、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。本發(fā)明的組合物也可包含在治療心血管疾病中有用的其他活性試劑。
[0016]本發(fā)明的組合物可采取任何適當(dāng)?shù)男问剑^佳給藥方式為適合口服、靜脈注射、肌肉或皮下途徑。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員將明確其他給藥方法，如貼劑、鼻吸、鼻腔噴霧劑
等
[0017]根據(jù)第五方面，本發(fā)明提供患者心肌纖維化或相關(guān)癥狀的治療方法，所述方法包括對心肌纖維化或相關(guān)癥狀患者給予如本發(fā)明的組合物。
[0018]本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防或減緩已形成的心肌纖維化進(jìn)展，以及降低已形成的纖維化程度。
[0019]根據(jù)第六方面，本發(fā)明提供患者心肌纖維化或相關(guān)癥狀的預(yù)防方法，所述方法包括對有發(fā)展成心肌纖維化或相關(guān)癥狀風(fēng)險(xiǎn)的患者給予如本發(fā)明的組合物。
[0020]關(guān)于預(yù)防療法，應(yīng)理解為，這樣的療法尤其能使有發(fā)展成心肌纖維化或相關(guān)癥狀風(fēng)險(xiǎn)的患者受益。有風(fēng)險(xiǎn)的患者的例子有:高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他疾病如康氏綜合征(Conn’sSyndrome)和嗜鉻細(xì)胞瘤、高鹽飲食等患者。預(yù)防療法可用于預(yù)防或減緩危險(xiǎn)人群的纖維化發(fā)展。大部分患者在超聲心動(dòng)圖上可能已經(jīng)有早期心力衰竭跡象。舉例來說，這些跡象在近80%的高血壓患者存在。糖尿病患者的發(fā)病率甚至更高。
[0021]根據(jù)第七方面，本發(fā)明提供患者充血性心臟衰竭的預(yù)防或治療方法，所述方法包括對有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成充血性心臟衰竭的患者給予如本發(fā)明的藥物組合物。
[0022]根據(jù)第八方面，本發(fā)明提供患者降低促纖維化介質(zhì)水平，抑制或減少促纖維化介質(zhì)的產(chǎn)生的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
[0023]根據(jù)第九方面，本發(fā)明提供在患者心肌中減少膠原形成或增加膠原降解的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
[0024]根據(jù)第十方面，本發(fā)明提供患者高血壓的治療或預(yù)防方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
[0025]根據(jù)第十一方面，本發(fā)明提供降低患者血壓的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
[0026]對本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說，為了達(dá)到最佳效果，本發(fā)明的組合物應(yīng)用方式可能需要變更是顯而易見的。也有必要顧及疾病或癥狀的性質(zhì)及其嚴(yán)重性。
[0027]可經(jīng)本發(fā)明的組合物預(yù)防或治療的相關(guān)癥狀可包括:左心室肥厚、舒張期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全和充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是潛在的病理)。相關(guān)癥狀也可包括:導(dǎo)致促纖維化介質(zhì)生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀，例如高血壓和/或高鹽攝取，諸如糖尿病的疾病等。
[0028]本發(fā)明的另一方面包括本發(fā)明的組合物在制造用于預(yù)防或治療心肌纖維化或相關(guān)癥狀的藥物中的應(yīng)用。
[0029]本發(fā)明還有一方面提供本發(fā)明的組合物制造用于預(yù)防或治療充血性心力衰竭或相關(guān)癥狀的藥物中的應(yīng)用。
[0030]又一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，但片段VIP (1-12)和VIP (6-28)不包括在內(nèi)。
[0031]還一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，該片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。片段VIP (1-12)和VIP (6-28)較佳地不包括在內(nèi)。
[0032]VIP片段較佳為選自下組的一種或多種片段:VIP(4_10)、VIP (4-11)、VIP (4-12)、VIP (4-13)、VIP(4-14)、VIP (4-15)、VIP(4_16)、VIP (4-17)、VIP(4_18)、VIP (4-19)、VIP(4-20)、 VIP(4-21)、 VIP(4-22)、 VIP(4-23)、 VIP(4-24)、 VIP(4-25)、 VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP (4-28)、VIP (5-10)、VIP(5_11)、VIP(5_12)、VIP(5_13)、VIP(5_14)、VIP(5-15)、VIP (5-16)、VIP(5-17)、VIP (5-18)、VIP(5_19)、VIP (5-20)、VIP(5_21)、VIP(5-22)、 VIP(5-23)、 VIP(5-24)、 VIP(5-25)、 VIP(5-26)、 VIP(5-27)、 VIP(5-28)、VIP (6-10)、VIP(6-11)、VIP (6-12)、VIP (6-13)、VIP(6_14)、VIP (6-15)、VIP(6_16)、VIP(6-17)、 VIP(6-18)、 VIP(6-19)、 VIP(6-20)、 VIP(6-21)、 VIP(6-22)、 VIP(6-23)、VIP (6-24)、VIP (6-25)、VIP (6-26)、VIP (6-27)、VIP (10-28)、VIP (16 -25)、VIP (16-26)、VIP (16-27)、VIP (16-28)或其保守取代。[0033]在另一方面，本發(fā)明涉及心肌纖維化或相關(guān)癥狀的預(yù)防或治療組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其中VIP片段為選自下組的一種或多種片段:VIP (4-10)、VIP (4-11)、VIP (4-12)、VIP (4-13)、VIP (4-14)、VIP (4-15)、VIP (4-16)、VIP(4-17)、VIP (4-18)、VIP(4_19)、VIP (4-20)、VIP (4-21)、VIP (4-22)、VIP (4-23)、VIP (4-24)、VIP (4-25)、VIP (4-26)、VIP (4-27)、VIP (4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP (5-14)、VIP(5_15)、VIP (5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP (5-19)、VIP (5-20)、VIP(5_21)、VIP (5-22)、VIP (5-23)、VIP(5-24)、 VIP(5-25)、 VIP(5-26)、 VIP(5-27)、 VIP(5-28)、 VIP(6-10)、 VIP(6_11)、VIP(6-12)、VIP (6-13)、VIP (6-14)、VIP(6_15)、VIP (6-16)、VIP(6_17)、VIP (6-18)、VIP(6-19)、 VIP(6-20)、 VIP(6-21)、 VIP(6-22)、 VIP(6-23)、 VIP(6-24)、 VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP (16-28)或其保守取代。
[0034]在另一方面，本發(fā)明涉及用于高血壓或相關(guān)癥狀的預(yù)防或治療組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其中VIP片段為選自下組的一種或多種片段:
【權(quán)利要求】
1.一種多肽，選自:VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性。
2.一種組合物，包含一種或多種權(quán)利要求1所述多肽。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，是用于治療心肌纖維化的組合物。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，是用于治療高血壓的組合物。.
5.如權(quán)利要求2所述的組合物，是用于降低血壓的組合物。
6.如權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的組合物，是與藥學(xué)上可接收的載體聯(lián)合給予的組合物。
7.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)所述的組合物，是與一種或多種用于治療心血管疾病的活性試劑聯(lián)合給予的組合物。
8.如權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)所述的組合物，配制成適合口服、靜脈、肌肉或皮下途徑給藥。
9.以下所述多肽用于制造藥物的用途，所述多肽選自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性，所述藥物用于治療心肌纖維化。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，所述藥物預(yù)防或減緩心肌纖維化進(jìn)程。
11.如權(quán)利要求9所述的用途，所述藥物降低心肌纖維化程度。
12.如權(quán)利要求9所述的用途，所述藥物降低促纖維化介質(zhì)水平，或者抑制或減少促纖維化介質(zhì)生成。
13.如權(quán)利要求9所述的用途，所述藥物減少心肌中膠原形成或增強(qiáng)心肌中膠原降解。
14.以下所述多肽用于制造藥物的用途，所述多肽選自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性，所述藥物用于治療聞血壓。
15.以下所述多肽用于制造降血壓藥物的用途，所述多肽選自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性。
16.如權(quán)利要求14或15所述的用途，所述藥物用于患心肌纖維化的主體。
17.如權(quán)利要求9至16中任一項(xiàng)所述的用途，所述藥物還包含一種或多種用于治療心血管疾病的其它活性試劑。
18.如權(quán)利要求9至17中任一項(xiàng)所述的用途，所述藥物配制成適合口服、靜脈、肌肉或皮下途徑給藥。
【文檔編號】A61K38/08GK103450345SQ201310356642
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2006年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2005年12月9日
【發(fā)明者】K·A·達(dá)根 申請人:偉克特斯生物系統(tǒng)有限公司