專利名稱：一種奧硝唑注射液及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧硝唑注射液及制備工藝。
背景技術(shù)：
奧硝唑(ornidazole，0NZ)，化學(xué)名稱1_ (3_氯_2_羥丙基)_2_甲基_5_硝基咪唑。奧硝唑是第三代硝基咪唑類抗生素，該類抗生素用于厭氧菌感染，以及原蟲、滴蟲感染等。用于治療由脆弱擬桿菌、狄 氏擬桿菌、卵園擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素?cái)M桿菌、梭桿菌、C02噬織維菌、牙齦類桿菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾??；治療消化系統(tǒng)嚴(yán)重阿米巴蟲病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫等。奧硝唑注射液是奧硝唑藥物的主要?jiǎng)┬?，臨床應(yīng)用廣泛，但是奧硝唑水溶性不好，但在酸性條件下溶解度增加，現(xiàn)有工藝是用鹽酸調(diào)PH值至1. 8 2. 3，但注射液酸性太強(qiáng)導(dǎo)致臨床患者使用中血管刺激性較強(qiáng)，病人耐受性較差。并且，奧硝唑注射液穩(wěn)定性較差，高溫、氧化，都能產(chǎn)生副產(chǎn)物，特別是熱穩(wěn)定性差，溶液聞溫滅菌后有關(guān)物質(zhì)增幅較大。因此，提高奧硝唑注射液pH值，提高奧硝唑注射液穩(wěn)定性，是我們急待解決的問題。丙二醇作為助溶劑使得奧硝唑較易溶于注射用水中，已經(jīng)有許多公開的報(bào)道，如中國專利CN1686116A用丙二醇作為助溶劑使得奧硝唑能夠溶于注射用水中；中國專利CN102552127A發(fā)明了用乙醇和丙二醇作為助溶劑使得奧硝唑能夠溶于注射用水中；但都對(duì)丙二醇的用量沒有進(jìn)行深入的研究，實(shí)踐中沒有可操作性；為了提升奧硝唑注射液的穩(wěn)定性，中國專利CN102552127A認(rèn)為可以用乙醇提升奧硝唑注射液穩(wěn)定性；中國專利CN101849937A在丙二醇作為助溶劑的奧硝唑注射液中，加入右旋糖酐提升奧硝唑注射液穩(wěn)定性，有的用加入抗氧化劑及絡(luò)合劑方法。但是，加入的這些物質(zhì)有的對(duì)人體有刺激性，有的是活性物質(zhì)，有的試驗(yàn)結(jié)果并不理想。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)，奧硝唑注射液可以由奧硝唑、丙二醇和注射用水組成。丙二醇的體積用量是注射液體積的60% 70時(shí)，可以溶清，溶清后不會(huì)析出結(jié)晶。有益效果見實(shí)驗(yàn)I。我們還對(duì)含60%的丙二醇的奧硝唑注射液及含70%丙二醇的奧硝唑注射液進(jìn)行血管刺激性試驗(yàn)及溶血性試驗(yàn)，證明丙二醇的體積用量是注射液體積的60% 70時(shí)，奧硝唑注射液試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明奧硝唑注射液是安全的。有益效果見實(shí)驗(yàn)2、3。我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，注射液灌封前，注射液通入二氧化碳?xì)怏w至飽和注射液灌封至安瓿同時(shí)，安瓿內(nèi)充入二氧化碳?xì)怏w這2項(xiàng)很簡(jiǎn)單的工藝方法，可以很好地解決奧硝唑注射液的穩(wěn)定性問題。這是因?yàn)槟壳皧W硝唑注射液的生產(chǎn)中，都是在注射液灌封至安瓿同時(shí)充入氮?dú)猓@種方法，并不能排盡安瓿空間的氧氣，更不能排盡注射液中溶解的氧氣，使得奧硝唑注射液不穩(wěn)定。我們發(fā)明的方法，首先，我們?cè)黾恿艘坏拦ば蛉芤哼M(jìn)入密閉罐，抽真空，排盡溶液內(nèi)空氣，這樣，將溶液中溶解的氧氣排盡，然后通入二氧化碳?xì)怏w至飽和，二氧化碳在丙二醇及水中的溶解度大于一般 的氣體，能較多地保存在溶液內(nèi)。同時(shí)二氧化碳較重，比空氣重1. 53倍，注射液灌封至安瓿同時(shí)，安瓿內(nèi)充入二氧化碳?xì)怏w，與充入氮?dú)獗容^，更能排盡安瓿空間的氧氣。注射液中充滿的二氧化碳?xì)怏w，不僅減少了奧硝唑注射液氧化副產(chǎn)物，也提高了奧硝唑注射液的熱穩(wěn)定性。好的效果見實(shí)驗(yàn)4 實(shí)驗(yàn)1:丙二醇溶液濃度對(duì)奧硝唑溶解的影響
權(quán)利要求
1.一種奧硝唑注射液，其特征在于注射液由奧硝唑、丙二醇和注射用水組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于丙二醇的體積用量是注射液體積的 60% 70%ο
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射液，注射液的制備方法為注射液灌封前，注射液要通入二氧化碳?xì)怏w至飽和。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射液，注射液的制備方法為注射液灌封至安瓿同時(shí)，安瓿內(nèi)充入二氧化碳?xì)怏w。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射液，注射液的制備方法為A.量取處方量的丙二醇放置于配液罐中，加熱至80°C，邊攪拌邊加入處方量的奧硝唑原料，使完全溶解；B.加注射用水，與上述奧硝唑-丙二醇溶液混合均勻，水至處方量80%，得奧硝唑溶液；C.量取適量濃鹽酸，用注射用水稀釋制成鹽酸溶液調(diào)節(jié)奧硝唑溶液的PH值至3.4 ;D.加入O.1% (W/V)針用活性炭，80°C攪拌吸附15分鐘，Φ1. O μ m微孔濾膜趁熱過濾脫炭；E.脫碳后的溶液補(bǔ)水至全量，得中間體溶液。中間體溶液測(cè)定，pH值(3.3 3. 5)和含量;F溶液進(jìn)入密閉罐，抽真空，排盡溶液內(nèi)空氣，然后通入二氧化碳?xì)怏w至飽和；G.合格后通過Φ0.22 μ m微孔濾膜精濾，充二氧化碳?xì)怏w，灌封至安瓿中；H.115°C熱壓滅菌45分鐘。成品檢查，合格后包裝。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種奧硝唑注射液，注射液由奧硝唑、丙二醇和注射用水組成。丙二醇的體積用量是注射液體積的60%～70%時(shí)可以使奧硝唑很好溶解；本發(fā)明在制備奧硝唑注射液的工藝中，用二氧化碳?xì)怏w充分將溶液內(nèi)的氧氣排去，注射液中飽和的二氧化碳?xì)怏w，不僅減少了奧硝唑注射液氧化副產(chǎn)物，也提高了奧硝唑注射液的熱穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P33/02GK103040740SQ20131002802
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月25日
發(fā)明者李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 蘇志強(qiáng), 姚荷云, 閆潔, 胡成偉 申請(qǐng)人:山西普德藥業(yè)股份有限公司