專利名稱：雙環(huán)醇固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及雙環(huán)醇藥物的微粉化及其粒徑范圍，和雙環(huán)醇固體制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
雙環(huán)醇，其化學(xué)名稱為4，4’ - 二甲氧基-5，6，5’，6’ -雙(亞甲二氧基)_2_羥甲基_2’ -甲氧羰基聯(lián)苯。作為抗肝炎創(chuàng)新藥物，于2001年上市，2004年正式獲批生產(chǎn)，現(xiàn)已列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥物目錄》乙類。雙環(huán)醇具有顯著的肝細(xì)胞保護(hù)作用，兼有一定抗肝炎病毒活性，能夠明顯改善病毒性肝炎患者的肝功能。雙環(huán)醇可清除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的自由基，保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎性損傷，防止肝纖維化；可增強(qiáng)肝臟蛋白質(zhì)的合成作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。此夕卜，可誘導(dǎo)IfepG2細(xì)胞凋亡，抑制H印G2.2.15細(xì)胞株分泌HBsAg、HBeAg和復(fù)制HBV DNA0動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):雙環(huán)醇對(duì)四氯化碳、D-氨基半乳糖、撲熱息痛引起的小鼠急性肝損傷的氨基轉(zhuǎn)移酶升高、小鼠免疫型肝炎的氨基轉(zhuǎn)移酶升高又降低作用，肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害有不同程度的減輕。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示雙環(huán)醇對(duì)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染人乙肝病毒的2.2.15細(xì)胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。雙環(huán)醇對(duì)于由其他藥物如抗結(jié)核病藥物、抗艾滋病毒藥物等引起的肝損傷有一定的保護(hù)作用。另外，聯(lián)合用藥也成為臨床上用于治療肝病的一種新趨勢(shì):雙環(huán)醇與阿福德韋酯、聯(lián)苯雙酯、拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于慢性乙肝疾病有良好的臨床效果，雙環(huán)醇與二甲雙胍、格列脲、多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合應(yīng)用，可用于治療非酒精性脂肪肝。臨床試驗(yàn)表明:雙環(huán)醇安全性好，可明顯改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的臨床癥狀，有效地降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶且作用穩(wěn)定、持續(xù)，同時(shí)對(duì)血清病毒學(xué)標(biāo)志的轉(zhuǎn)換也初步提示有一定的作用。雙環(huán)醇的水溶性和親 脂性均不是太好，屬于難溶性藥物，口服制劑的生物利用度低。為了增強(qiáng)雙環(huán)醇的水溶性，科研工作者進(jìn)行多種嘗試。中國(guó)專利CN 101390851 B公開(kāi)了一種采用表面活性劑和助表面活性劑為主要載藥基質(zhì)的油狀液體制劑或半固體制劑，提高了雙環(huán)醇的溶出度，從一定程度解決了雙環(huán)醇難溶性問(wèn)題，但是以液體或半固體制劑形式，在制備方法、制劑應(yīng)用以及穩(wěn)定性方面都難以控制。中國(guó)專利CN 100542528 C公開(kāi)了雙環(huán)醇藥物微粉及其制備方法，將藥物微粉化和凝膠骨架材料制成緩釋、控釋制劑，包括雙層控釋片、緩釋微丸、膠囊等。但緩控釋制劑工藝復(fù)雜，尤其是控釋片的制作，一般是使用一個(gè)在體內(nèi)不可降解的囊將藥物包裹起來(lái)，然后利用激光打孔技術(shù)將囊打孔，在囊吸收水分后，囊內(nèi)藥墊膨脹，把藥物從激光打孔處推擠出來(lái)，達(dá)到定量控制釋放的目的。并且控釋技術(shù)費(fèi)用昂貴，國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域技術(shù)尚不成熟；另一方面，該專利提出采用超細(xì)球磨微粉化技術(shù)處理主藥雙環(huán)醇，雙環(huán)醇粒徑范圍1-200 μ m，優(yōu)選1-10 μ m，但是并沒(méi)有細(xì)化粒子微粉化工藝過(guò)程中的粒徑詳細(xì)范圍和程度，會(huì)造成制備工藝結(jié)果不穩(wěn)定，粒子不均勻，溶解度數(shù)據(jù)變化較大，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，重現(xiàn)性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種雙環(huán)醇固體制劑，由主藥雙環(huán)醇、填充劑和增溶劑以及其他藥學(xué)輔料組成。所述主藥雙環(huán)醇采用微粉化技術(shù)處理藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)微粉化振動(dòng)頻率，有效控制藥物的粒徑范圍，一方面提高了藥物的溶出率，而且經(jīng)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，生物利用度明顯提升，另一方面，增強(qiáng)了工藝過(guò)程的可控性，解決了工藝穩(wěn)定性問(wèn)題。本發(fā)明，通過(guò)調(diào)節(jié)微粉化震動(dòng)頻率，采用激光粒度儀對(duì)原料粒徑進(jìn)行測(cè)定(2010版藥典附錄IX E粒度和粒度分布測(cè)定法第三法)實(shí)時(shí)監(jiān)控和量化微粉化過(guò)程粒子粒徑分布，使保持在穩(wěn)定一致的粒徑分布范圍內(nèi)，從而有效保證了溶出效果，穩(wěn)定性好，可控性強(qiáng)。由于雙環(huán)醇是難溶性藥物，加入一定量的增溶劑有利于微粉化顆粒溶出度的進(jìn)一步提升，雙環(huán)醇可以單獨(dú)進(jìn)行微粉化，也可以聯(lián)合填充劑或/和增溶劑一起共研微粉化，但共研微粉化對(duì)主藥原料的粒徑不易控制，因此，本發(fā)明考察了增溶劑不參與共研情況下，對(duì)溶出度的影響以及選定增溶劑的最佳用量，既提升了溶出度又增強(qiáng)工藝可控性和穩(wěn)定性。微粉化震動(dòng)頻率與粒子直徑在一定范圍內(nèi)呈線性負(fù)相關(guān)，但粒子直徑小到一定程度后，極細(xì)粒子較多時(shí)則易發(fā)生積聚，結(jié)果積聚后的粒子直徑更大，增大了粒子間直徑差異，溶出效果較差，因此有必要確定一個(gè)合適的粒度范圍。經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)探索，我們對(duì)藥物粒徑范圍對(duì)溶出度的影響做了更加詳細(xì)的對(duì)比，確定了藥物粒徑分布的最佳范圍d90〈30 μ m, d50〈10 μ m, d10<2.5 μ m (d10、d50、d90 代表分別 10%、50%、90% 的粒子直徑)，使得粒子直徑分布勻稱，溶出效果最好。考察粒徑對(duì)溶出度的影響，將原料分別選擇為100目、120目、150目、200目篩及
微粉化原料，微粉頻率30HZ，采用氣流微粉，加入一定量輔料，制粒，整粒，制成包衣片，片心
145mg，包衣增重3%，考察不 同處理方法下溶出度的影響。按雙環(huán)醇溶出度檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行溶
出度測(cè)定，結(jié)果如下:
表I 不同處理方法對(duì)雙環(huán)醇溶出度的影響(結(jié)果以％顯示)
取樣時(shí)間(min)IlOO目|120目丨150目丨200目|微瘡 F
5.11.84 15.31~ 20.14 23.72 27.26
1024.23 27.90~ 35.46 50.08 55.87
1532.76 36.29~ 44.50 62.25 70.26
3047.80 51.54~ 66.07 80.70 89.15
45丨56.73 丨62.44 丨73.22 丨89.02 丨94.26
綜上可以看出，雙環(huán)醇原料粒徑越小，則各時(shí)間點(diǎn)溶出度越大，微粉化處理的藥物溶出
度得到顯著提升?？疾旃に嚪€(wěn)定性，選取振動(dòng)頻率30HZ氣流微粉對(duì)一批雙環(huán)醇原料進(jìn)行微粉化，控制粒子直徑分布為d90<30 μ m, d50〈10ym、d10<2.5 μ m,以市售同類商品(商品名百賽諾，25mg)進(jìn)行對(duì)比，以30min溶出度為考察指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表2。表2溶出度穩(wěn)定性考察(n=5)
[I 2 [3 [4 [5 F Irsd (%)
Λ
實(shí)驗(yàn)組97.26 97.27 96.84— 97.33 97.206 0.21 —
市售 |86.76 |90.39 |91.48 |93.65 |93.22 |91.10 ^ 03 —
從上表可以看出，與本發(fā)明微粉化工藝相比，市售組粒徑和溶出度穩(wěn)定性均較差，RSD值為實(shí)驗(yàn)組15倍，而實(shí)驗(yàn)組溶出度數(shù)據(jù)一致，RSD值在0.5%以下，穩(wěn)定性極好，說(shuō)明了通過(guò)粒徑控制的微粉化工藝方法，可控性強(qiáng)，穩(wěn)定性好。進(jìn)一步，考察不同振動(dòng)頻率下的微粉粒徑在溶出度方面的比較，分別考察氣流微粉，微粉頻率25HZ、30HZ、35HZ三組頻率，相應(yīng)條件下的微粉原料粒徑分布如下:
條件一(25HZ):d9(l〈29.23ym，d50<9.47 μ m, d10<2.341 μ m條件二(30ΗΖ):d9(l〈17.03μπι，d50<7.75 μ m, d10<l.415 μ m條件三(35HZ):d90〈ll.23ym，d50<4.47 μ m, d10<l.341 μ m
稱取處方量的雙環(huán)醇微粉，加入一定量輔料，制粒，整粒，制成包衣片，按雙環(huán)醇溶出度檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果如下:
表3 不同微粉粒徑對(duì)溶出度(％)的影響
權(quán)利要求
1.一種雙環(huán)醇固體制劑，由微粉化的雙環(huán)醇及藥學(xué)上常用輔料組成，其特征在于，雙環(huán)醇藥物微粉粒徑范圍分布為d9Q〈30 μ m, d50<10 μ m, d10<2.5 μ m。
2.權(quán)利要求1所述雙環(huán)醇固體制劑，其特征在于，還包括增溶劑，用量0-2%。
3.權(quán)利要求2所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉。
4.權(quán)利要求1或2所述的雙環(huán)醇固體制劑，包括片劑、膠囊劑、分散片、緩釋片、包衣片、顆粒劑、散劑、泡騰片、雙層片、多層片、軟膠囊、丸劑、干混懸劑、懸浮劑。
5.權(quán)利要求1或2所·述的雙環(huán)醇固體制劑，包括片劑、膠囊劑、分散片、緩釋片、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種雙環(huán)醇固體制劑，由微粉化的雙環(huán)醇藥物、增溶劑和其他藥學(xué)上常用載體組成，雙環(huán)醇藥物微粉粒徑控制在d90<30μm、d50<10μm、d10<2.5μm范圍內(nèi)，增溶劑用量0-2%，與市售產(chǎn)品相比，溶出度效果好，生物利用度高，技術(shù)工藝穩(wěn)定，可控性強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61P31/20GK103230391SQ201310026009
公開(kāi)日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬, 高曉峰 申請(qǐng)人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹