專利名稱：一種含有阿莫西林鈉克拉維酸鉀化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種含阿莫西林鈉克拉維酸鉀化合物的藥物組合物，本發(fā)明還涉及其制備方法。
背景技術：
阿莫西林(Amoxicillin)，又名安莫西林或安默西林，是一種最常用的青霉素類廣譜內酰胺類抗生素。口服后藥物分子中的內酰胺基立即水解生成肽鍵，迅速和菌體內的轉肽酶結合使之失活，切斷了菌體依靠轉肽酶合成糖肽用來建造細胞壁的唯一途徑，使細菌細胞迅速成為球形體而破裂溶解，菌體最終因細胞壁損失，水份不斷滲透而脹裂死亡。對大多數(shù)致病的G+菌和G-菌(包括球菌和桿菌)均有強大的抑菌和殺菌作用。其中對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn)β內酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的·抗菌活性。由于產(chǎn)內酰胺酶致病菌株越來越廣泛的出現(xiàn)，致病菌可使阿莫西林分子中的內酰胺環(huán)易被水解失去活性而產(chǎn)生耐藥性?？死S酸鉀(Clavulanate Potassium)為白色或微黃色結晶性粉末,微臭,極易引濕。其僅有微弱的抗菌活性，但可與多數(shù)的β_內酰胺酶牢固結合，生成不可逆的結合物、它具有強力而廣譜的抑制β_內酰胺酶的作用，不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且對多種革蘭陰性菌所產(chǎn)生的酶也有作用，因此為一有效的β_內酰胺酶抑制藥。目前常將克拉維酸鉀與青霉素類藥物抗生素聯(lián)合使用，利用克拉維酸鉀與β-內酰胺酶牢固結合，抑制內酰胺酶活性，從而保護阿莫西林避免被內酰胺酶水解，如可抑制葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌。大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌、軍團菌、脆弱擬桿菌等微生物產(chǎn)生的β_內酰胺酶對阿莫西林的破壞，進而保證青霉素類藥物的抗菌作用?，F(xiàn)有的阿莫西林克拉維酸鉀多維片劑、膠囊、分散劑等固體劑型，但由于克拉維酸鉀極具引濕性，容易造成水分超標，造成穩(wěn)定性差。此外，口服制劑起效慢，存在首關效應。目前注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀粉針劑多為采用固相混合法制備。例如CN102600081A公開的阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑的制備方法是將一定比例的阿莫西林鈉、克拉維酸鉀、PH調節(jié)劑等無菌原料分別經(jīng)氣流粉碎后，過篩篩選粒徑為75 100 μ m的粉末，充分混合。再如CN102406614A公開的阿莫西林克拉維酸鉀粉針劑則是先用注射用葡萄糖稀釋克拉維酸鉀單體，使克拉維酸鉀單體含量降低到40%，然后再和阿莫西林鈉混合制成注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀。固相混合法制備的缺點是很難真正將阿莫西林鈉和克拉維酸鉀混勻，導致分裝不均勻，質量標準難以統(tǒng)一。另外固相混合對原料和環(huán)境要求高，原料在制備的過程中存在的有機溶劑殘留也難以去除。CN100464750C公開一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法，該方法采用超臨界流體技術來制備微粉，其在制備過程中需以水或甲醇作為溶劑，由于克拉維酸鉀具有引濕性并且穩(wěn)定性差，在制備過程中會存在一定的水分殘留或者有機溶劑殘留，另外超臨界法由于存在流體的物性發(fā)生急劇變化，從而影響其穩(wěn)定性和安全性。凍干法是常用的制備粉針劑的方法，但一般認為采用阿莫西林鈉克拉維酸鉀難以有效除去水分、穩(wěn)定性差、容易產(chǎn)生不溶性微粒以及有關物質含量超標。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術中存在的混合不均勻穩(wěn)定性差的問題，提供一種含有阿莫西林鈉克拉維酸鉀化合物的藥物組合物。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種含有阿莫西林克拉維酸鉀化合物的藥物組合物，其包括以下重量份的成分阿莫西林鈉6 10、克拉維酸鉀I 2、甘露醇10 20、亞硫酸鈉I 2，pH8. 5 9. 5。上述藥物組合物，優(yōu)選包括以下重量份的成分阿莫西林鈉8、克拉維酸鉀1. 5、甘露醇15、亞硫酸鈉1. 5，pH9. O。上述組合物優(yōu)選為凍干粉針劑。本發(fā)明還提供一種制備上述藥物組合物的方法，其包括如下步驟

將甘露醇用注射用水溶解，加入針用活性炭，煮沸，冷卻至30°C以下，加入亞硫酸鈉，攪拌溶解，過濾除炭，冷卻，加入依次加入克拉維酸鉀和阿莫西林鈉，攪拌溶解，調節(jié)pH，加水至全量；再經(jīng)除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶；將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，于-45 -40°C下預凍4 8小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數(shù)降至15帕以下時，按IO0C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫3小時，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干，真空壓塞，即得。本發(fā)明中的甘露醇在藥物中主要起載體作用，本發(fā)明對右旋糖酐、乳糖、葡萄糖、精氨酸等進行了研究，結果意外發(fā)現(xiàn)，甘露醇在本發(fā)明中更能有效除去水分，使藥物保持良好的凍型，并且不溶性微粒的數(shù)量很少。本發(fā)明中的亞硫酸鈉具有抗氧化作用，通過添加亞硫酸鈉可以進一步降低有關物質的生成，從而提高穩(wěn)定性和增加用藥安全。本發(fā)明采用凍干法能夠克服采用固相混合法存在的混勻困難、對環(huán)境要求高等問題。本發(fā)明通過將阿莫西林鈉、克拉維酸鉀、甘露醇以及亞硫酸鈉相配伍，并通過調整pH，可以提高藥物的穩(wěn)定性，使得不溶性微粒以及有關物質含量控制在允許的范圍。此外，本發(fā)明制備該藥物組合物的方法可以有效降低水分含量，從而進一步增加藥物的穩(wěn)定性。
具體實施例方式以下實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不應理解為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實質的前提下，對本發(fā)明所作的修飾或者替換，均屬于本發(fā)明的范疇。實施例1配方阿莫西林鈉80g、克拉維酸鉀15g、甘露醇150g、亞硫酸鈉15g。制備方法將甘露醇用注射用水160ml溶解，加入針用活性炭，煮沸，冷卻至30°C以下，加入亞硫酸鈉，攪拌溶解，過濾除炭，冷卻，加入依次加入克拉維酸鉀和阿莫西林鈉，攪拌溶解，調節(jié)PH至9. O，定容至200ml ;再經(jīng)除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶，制成100支；將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，于_45°C下預凍4小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數(shù)降至15帕以下時，按10°C /h逐漸升高板層溫度至4°C，保溫3小時，升溫至(TC繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實施例2配方阿莫西林鈉60g、克拉維酸鉀20g、甘露醇100g、亞硫酸鈉10g。制備方法將甘露醇用注射用水170ml溶解，加入針用活性炭，煮沸，冷卻至30°C以下，加入亞硫酸鈉，攪拌溶解，過濾除炭，冷卻，加入依次加入克拉維酸鉀和阿莫西林鈉，攪拌溶解，調節(jié)pH至8. 5，定容至200ml ;再經(jīng)除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶，制成100支；將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，于40°C下預凍8小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數(shù)降至15帕以下時，按10°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫3小時，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實施例3配方阿莫西林 鈉100g、克拉維酸鉀10g、甘露醇200g、亞硫酸鈉10g。制備方法將甘露醇用注射用水180ml溶解，加入針用活性炭，煮沸，冷卻至30°C以下，加入亞硫酸鈉，攪拌溶解，過濾除炭，冷卻，加入依次加入克拉維酸鉀和阿莫西林鈉，攪拌溶解，調節(jié)pH至9. 5，定容至200ml ;再經(jīng)除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶，制成100支；將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，于-40°C下預凍6小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數(shù)降至15帕以下時，按10°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫3小時，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實施例4幾種不同載體冷凍結果的影響實驗對象采用實施例1的配方和制備方法，載體分別用甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖和精氨酸制成凍干粉，40°C相對濕度75%下，放置3個月。實驗方法水分檢測按照《中國藥典》2005第二部水分測定法(附錄VinM第一法Α)測定，不溶性微粒檢測按照《中國藥典》2010年版二部附錄IXC光阻法測定。實驗結果如下
權利要求
1.一種含有阿莫西林鈉克拉維酸鉀化合物的藥物組合物，其包括以下重量份的成分阿莫西林鈉6 10、克拉維酸鉀I 2、甘露醇10 20、亞硫酸鈉I 2，pH8. 5 9. 5。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其包括以下重量份的成分阿莫西林鈉8、克拉維酸鉀1. 5、甘露醇15、亞硫酸鈉1. 5，pH9. O。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為凍干粉。
4.制備權利要求1 3任一項所述藥物組合物的方法，其包括如下步驟 將甘露醇用注射用水溶解，加入針用活性炭,煮沸,冷卻至30°C以下，加入亞硫酸鈉，攪拌溶解，過濾除炭，冷卻，加入依次加入克拉維酸鉀和阿莫西林鈉，攪拌溶解，調節(jié)pH，加水至全量；再經(jīng)除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗合格后，分裝入瓶； 將分裝好的半成品置于冷凍干燥機制品室板層，于-45 _40°C下預凍4 8小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數(shù)降至15帕以下時，按10°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫3小時，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時，當制品溫度與板層溫度接近時結束凍干，真空壓塞，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有阿莫西林鈉克拉維酸鉀化合物的藥物組合物，本發(fā)明藥物組合物包括以下比例的成分阿莫西林鈉6～10、克拉維酸鉀1～2、甘露醇10～20、亞硫酸鈉1～2，pH8.5～9.5。本發(fā)明通過將阿莫西林鈉、克拉維酸鉀、甘露醇以及亞硫酸鈉相配伍，并通過調整pH，可以提高藥物的穩(wěn)定性，使得不溶性微粒以及有關物質含量控制在允許的范圍。此外，本發(fā)明制備該藥物組合物的方法可以有效降低水分含量，從而進一步增加藥物的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/424GK103040818SQ20131000927
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月11日 優(yōu)先權日2013年1月11日
發(fā)明者羅誠 申請人:羅誠