靶向cd138的免疫偶聯(lián)物的用途
【專利摘要】提供了用于治療與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的方法，包括：對需要的受試者，特別是人，施用包含至少一種靶向CD138表達(dá)細(xì)胞的工程化靶向抗體和至少一種效應(yīng)物分子的免疫偶聯(lián)物，其中工程化靶向抗體與效應(yīng)物分子功能性連接以形成免疫偶聯(lián)物，其中優(yōu)選工程化靶向抗體的至少一部分賦予IgG4同種型特性，其中免疫偶聯(lián)物以包括至少兩個劑量的多劑量方案施用，其中積極治療周期內(nèi)施用的總劑量是總最大耐受劑量(AMTD)或AMTD的一部分且其中所述AMTD和/或所述部分超過在免疫偶聯(lián)物作為單一劑量(包括作為多個單一劑量方案的部分)施用時產(chǎn)生劑量限制性毒性(DLT)的劑量和/或超過在免疫偶聯(lián)物作為單一劑量(包括作為積極治療周期內(nèi)多個單一劑量方案的部分)施用時的最大耐受劑量(MTD)。
DSM ACC2874
2007.12.11

DSM ACC2875
2007.12.11
【專利說明】靶向CD138的免疫偶聯(lián)物的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及方法和治療方案，特別是用于人類受試者的方法和治療方案，其包括 施用針對表達(dá)CD138的細(xì)胞而設(shè)計的免疫偶聯(lián)物。本發(fā)明還涉及抗癌組合、包含所述抗癌 組合的藥物組合物及其在治療具有表達(dá)CD138的靶細(xì)胞的癌癥中的用途。本發(fā)明特別涉及 與不包括該組合全部組分的治療相比在治療中顯示出協(xié)同作用或未預(yù)料到的加性效應(yīng)的 抗癌組合。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] ⑶138作為細(xì)胞外基質(zhì)的受體，在多發(fā)性骨髓瘤（MM)細(xì)胞上過表達(dá)，并且已顯示 其影響MM細(xì)胞的發(fā)育和/或增殖。僅舉幾例，CD138還在卵巢癌、宮頸癌（Numa等，2002)、 子宮內(nèi)膜癌（Choi等，2007)、腎癌、膽囊、膀胱移行細(xì)胞癌、胃癌（Wiksten等，2008)、前列腺 腺癌（Zellweger等，2003)、乳癌（mammarycarcinoma)(Loussouarn等，2008)、非小細(xì)胞肺 癌（Shah等，2004)、鱗狀細(xì)胞肺癌（Toyoshima等，2001)的細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞和霍奇金淋巴 瘤及非霍奇金淋巴瘤的細(xì)胞、結(jié)腸直腸癌（Hashimoto等，2008)、肝癌（Li等，2005)、慢性淋 巴細(xì)胞白血?。–LL)、胰腺（Conejo等，2000)和頭頸癌（Anttonen等，1999)的細(xì)胞上表達(dá)。
[0004] 將本文中用來闡明本發(fā)明特別是用來提供關(guān)于實施的附加細(xì)節(jié)的出版物和其他 資料（包括專利）通過引用方式并入本文。簡便起見，在下文中通過作者和日期來引用這 些出版物，并且/或?qū)⑦@些出版物按作者的字母順序列于所附的參考文獻(xiàn)部分中。
[0005]Tassone等（2004)報道了鼠IgGl抗體B-B4與在麗細(xì)胞表面上表達(dá)的⑶138抗 原的優(yōu)異結(jié)合。Tassone還報道了針對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的免疫偶聯(lián)物B-B4-DM1的高細(xì)胞 毒活性，所述免疫偶聯(lián)物包含作為效應(yīng)物分子的類美登醇（Hiaytansinoid)DMl(另見美國 專利公布 20070183971)。
[0006]Ikeda等（2008和2009)報道了基于B-B4的免疫偶聯(lián)物BT062的有前景的體外結(jié) 果和異種移植模型中的結(jié)果。
[0007] 雖然Tassone等和Ikeda等為提供對MM的有效治療和提供在此治療中可采用的 物質(zhì)組合物做出了貢獻(xiàn)，但本領(lǐng)域中仍然存在多種需求。
[0008] 盡管使用免疫偶聯(lián)物，特別是具有與靶向劑（其結(jié)合例如不僅在靶細(xì)胞如腫瘤細(xì) 胞上表達(dá)而且在執(zhí)行生物體中的重要功能的非靶細(xì)胞上表達(dá)的抗原）功能性連接的高毒 性效應(yīng)物分子的那些，已經(jīng)顯示在破壞靶細(xì)胞上是有效的，但其中許多由于其對于非靶細(xì) 胞的毒性而不成功。事實上，許多免疫偶聯(lián)物在臨床試驗過程中不得不中止，因為不能找到 有效性和毒性之間的平衡（治療窗）：在免疫偶聯(lián)物可以賦予對抗疾病方面的益處的濃度 下，其毒性變得不可接受。因此，特別是對于高毒性的效應(yīng)物分子，問題通常不僅在于免疫 偶聯(lián)物的靶向劑事實上是否能夠?qū)⑿?yīng)物攜帶至靶標(biāo)并使效應(yīng)物在靶標(biāo)處釋放，而且在于 該相同的免疫偶聯(lián)物在到達(dá)其靶細(xì)胞的路途中是否破壞或攻擊不可接受數(shù)量的對于生物 體的存活重要的細(xì)胞或器官。
[0009] 美國專利公開20110123554公開了包括施用靶向⑶138的免疫偶聯(lián)物（特別地以 可耐受量）以對抗疾病的方法和治療方案。但是，盡管這些結(jié)果表明免疫偶聯(lián)物可能在可 耐受的同時是有效的，但仍存在對于進(jìn)一步改進(jìn)的治療方案的需要。
[0010] 特別是仍存在為包括與⑶138的表達(dá)相關(guān)的漿細(xì)胞增生性病癥（例如MM)的與 CD138的表達(dá)相關(guān)的疾病提供適合的治療方案的需要。更特別的是仍然需要通過僅以平衡 毒性和對抗疾病的有效性的水平采用一定可耐受量的免疫偶聯(lián)物和/或通過將免疫偶聯(lián) 物與已知有效對抗所討論的病癥的細(xì)胞毒性劑組合，從而確保使針對也表達(dá)CD138的非腫 瘤細(xì)胞的毒性保持在臨床可接受的水平的治療方案。還需要減少對用來減輕疾病其他癥狀 的藥物的需要和對于用于在用最近的在前治療實現(xiàn)一定程度的疾病控制后保持患者的健 康處于無疾病或有限疾病狀態(tài)的維持療法的需要的治療方案。
[0011] 在某些實施方式中，本發(fā)明滿足了這些需求中一種或多種，并滿足了本領(lǐng)域的其 他需求，這對于技術(shù)人員而言，在獲悉以下公開內(nèi)容后將變得更加顯而易見。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明涉及用于治療與表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的方法，包括 ：
[0013] 向需要的患者施用包含免疫偶聯(lián)物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物一周至 少一次至少三周的時間，其中任選地各三周的期間之后是靜止期，其中所述免疫偶聯(lián)物包 含
[0014] 至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0015] 至少一種效應(yīng)物分子，其中所述靶向劑與所述效應(yīng)物分子功能性連接以形成所述 免疫偶聯(lián)物，且其中至少一周一次施用的所述免疫偶聯(lián)物的劑量是約20mg/m2-約280mg/ m2,例如以約40mg/m2-約140mg/m2的劑量一周一次，且所述藥物組合物單獨(dú)地或與細(xì)胞毒 性劑結(jié)合施用至少三周。
[0016] 本發(fā)明還涉及用于治療與表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的方法，包括 ：
[0017] 向需要的受試者，特別是人類受試者，施用免疫偶聯(lián)物，其包含
[0018] 至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的工程化靶向抗體，和
[0019] 至少一種效應(yīng)物分子，其中所述工程化靶向抗體與所述效應(yīng)物分子功能性連接以 形成所述免疫偶聯(lián)物，
[0020] 其中優(yōu)選地所述靶向抗體的至少一部分賦予IgG4同種型性質(zhì)，其中
[0021] 所述免疫偶聯(lián)物以包括至少兩個劑量的多劑量方案施用，其中在積極治療周期 (如包含21天的積極治療周期）內(nèi)施用的總劑量是總最大耐受劑量（AMTD)或AMTD的一部 分且其中所述AMTD和/或所述部分超過在所述免疫偶聯(lián)物在所述積極治療周期內(nèi)施用一 次（優(yōu)選在第1天）時產(chǎn)生劑量限制性毒性（DLT)的劑量和/或超過在所述免疫偶聯(lián)物作 為單一劑量（包括重復(fù)的單一劑量）施用時的最大耐受劑量（MTD)。
[0022] 所述AMTD可以超過所述DLT的劑量至少20 %和超過所述MTD的劑量至少30%。 所述AMTD可以是至少240mg/m2,優(yōu)選300mg/m2,更優(yōu)選360mg/m2或420mg/m2,且產(chǎn)生所述 DLT的劑量可以是180mg/m2或是200mg/m2。所述AMTD可以是至少240mg/m2,優(yōu)選300mg/ m2,更優(yōu)選360mg/m2或420mg/m2,且所述MTD可以是至少160mg/m2或至少180mg/m2。
[0023] 所述免疫偶聯(lián)物可以在21天內(nèi)施用至少三次，優(yōu)選以均等劑量。
[0024] 所述多劑量方案可以持續(xù)3周且之后可以是靜止期。在該靜止期中，可以維持無 進(jìn)展存活或穩(wěn)定的疾病。在所述靜止期中受試者體液中的免疫偶聯(lián)物的水平可以是至少或 最高 0· 5μg/ml、lμg/ml或 2μg/ml、3yg/ml、4yg/ml、5yg/ml或 6μg/ml〇
[0025] 在一個實施方式中，表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞（特別是分離的表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞，優(yōu) 選從非實體腫瘤分離的靶細(xì)胞如骨髓抽吸物中的骨髓瘤（myleloma)細(xì)胞）的"受體占領(lǐng) (receptoroccupancy) "在例如根據(jù)本發(fā)明的免疫偶聯(lián)物施用完成后24小時內(nèi)，優(yōu)選18、 12、8或4小時內(nèi)超過60%、超過70%、超過75%、超過80%、超過85%、超過90%或超過 95%。在后續(xù)施用之前或分別地在施用完成后超過48小時、超過72小時、超過96小時（4 天）、超過120小時（5天）或超過144小時出天）表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞的"受體占領(lǐng)"小 于70%、小于60%、小于55%、小于50%、小于45%或小于40%。
[0026] 在一個實施方式中，免疫偶聯(lián)物施用完成后24、18、12、8或4小時表達(dá)⑶138的 靶細(xì)胞的"受體占領(lǐng)"與施用完成后超過48小時、超過72小時、超過96小時（4天）、超過 120小時（5天）或超過144小時（6天）所述靶細(xì)胞的"受體占領(lǐng)"的差異為至少5%、至 少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至 少 50%，優(yōu)選 10% -50%或 20% -40%。
[0027] 在進(jìn)一步的實施方式中，免疫偶聯(lián)物施用完成后24小時，優(yōu)選18、12或8或4小 時內(nèi)，表達(dá)CD138的靶細(xì)胞的"受體占領(lǐng)"是高的，即超過60%、超過70%、超過75%、超過 80%、超過85%、超過90%或超過95%，甚至當(dāng)免疫偶聯(lián)物以相對低的濃度（例如，以占 到免疫偶聯(lián)物在21天治療周期中施用一次時所確定的免疫偶聯(lián)物DLT的不到50%、不到 60%、不到70%、不到80%，但一般超過免疫偶聯(lián)物DLT的10%、超過20%或超過30%的 濃度）施用時。在再進(jìn)一步的實施方式中，在后續(xù)施用之前或分別地在施用完成后超過48 小時、超過72小時、超過96小時（4天）、超過120小時（5天）或超過144小時（6天）表 達(dá)⑶138的靶細(xì)胞的"受體占領(lǐng)"低于70%、低于60%、低于55%、低于50%、低于45%或 低于40%，甚至當(dāng)免疫偶聯(lián)物以相對高的濃度（例如，以占到免疫偶聯(lián)物在21天治療周期 中施用一次時所確定的免疫偶聯(lián)物DLT的超過50%、超過60%、超過70%、超過80 %的濃 度）施用時。
[0028] 本發(fā)明還涉及在21天內(nèi)向受試者施用（優(yōu)選按照本文中描述的任何一種方法施 用）總量超過2mg/m2、超過3mg/m2、超過4mg/m2、超過5mg/m2、超過6mg/m2、超過7mg/m2、超過 8mg/m2、超過9mg/m2或超過10mg/m2的類美登醇，特別是DM4。
[0029]所述施用可以一周進(jìn)行至少一次，優(yōu)選以均等劑量進(jìn)行至少三周，之后優(yōu)選是例 如一周的靜止期。在這種情況中的"靜止期"意指按照對患者建立的治療時間表應(yīng)當(dāng)施用 但還未施用下一劑量的時間點之后的時間段。例如，在涉及第1、8和15天的每周施用的施 用方案中，靜止期限定第22天之后的時間，此時沒有施用。在這一實例中，這一靜止期導(dǎo)致 兩周的無治療間期。后接靜止期的至少三周限定了至少28天的治療周期，且其中在兩個 或更多個治療周期后，可以獲得至少穩(wěn)定的疾病。免疫偶聯(lián)物例如可以在所述三周期間每 隔2天、每隔3天、每隔4天或每隔5天施用。至少穩(wěn)定的疾病可以在3、4、5、6、7個治療周 期中維持。在達(dá)到至少穩(wěn)定的疾病后，免疫偶聯(lián)物可以作為維持治療在所述21天內(nèi)施用 少于三次或少于兩次，優(yōu)選所述21天內(nèi)一次，優(yōu)選地作為60mg/m2-200mg/m2,包括約70mg/ m2、約 80mg/m2、約 90mg/m2、約 100mg/m2、約 110mg/m2、約 120mg/m2、約 130mg/m2、約 140mg/m2、 150mg/m2、約 160mg/m2、約 170mg/m2、約 180mg/m2、約 190mg/m2 和約 200mg/m2 的重復(fù)的單一 劑量施用。在維持治療期間可以獲得至少無進(jìn)展存活、穩(wěn)定的疾病和/或輕微響應(yīng)超過3 個月。
[0030] 所述免疫偶聯(lián)物在持續(xù)至少21天的治療周期中作為重復(fù)的多個劑量施用可以在 各周期的最后施用后導(dǎo)致總有效量和受試者體液中免疫偶聯(lián)物的第一水平，且其中當(dāng)?shù)韧?于所述總有效量的量在所述治療周期中作為單一劑量或重復(fù)的單一劑量施用時，其可以導(dǎo) 致所述受試者體液中免疫偶聯(lián)物的第二水平，其中所述第一水平可以等于或低于第二水 平，例如比第二水平低超過10%、超過20%或超過30%。
[0031] 治療周期可以持續(xù)21天和/或重復(fù)的多個劑量可以由3個均等的，優(yōu)選等距的劑 量組成，更優(yōu)選在第1、8和15天施用?？傆行Я靠梢允浅^/最高200mg/m2、約220mg/m2、 約 240mg/m2、約 260mg/m2、約 280mg/m2、約 300mg/m2、約 360mg/m2 或約 420mg/m2。
[0032] 免疫偶聯(lián)物或藥物組合物可以施用至少兩個21天的治療周期，在各治療周期之 間具有一周的靜止期。在至少兩個21天的治療周期后可以接著施用，任選地各21天的治療 周期之后是靜止期和/或免疫偶聯(lián)物或藥物組合物作為維持治療的進(jìn)一步施用。維持治療 可以包括施用免疫偶聯(lián)物或包含該免疫偶聯(lián)物的藥物組合物（i)每3-6周一次或（ii)重 復(fù)的多個劑量，其中免疫偶聯(lián)物的各單個劑量低于原始治療單個劑量約l〇mg/m2、約20mg/ 1112、約3〇11^/1112、約4〇11^/111 2、約5〇11^/1112、約6〇11^/1112、7〇11^/111 2、約8〇11^/1112、約9〇11^/1112、約10〇11^/ m2、約110mg/m2或約120mg/m2和/或其中單個劑量可以超過所述單個劑量的間隔的時間間 隔施用，例如超過1、2、3、4、5、6、7天。所述免疫偶聯(lián)物作為多劑量方案的任何施用可以在 施用完成后 0-2 小時導(dǎo)致至少 7μg/ml、8、9、10、ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90 或 100μg/ml的平均血漿水平。
[0033] 本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括測定施用所述免疫偶聯(lián)物或包含該免疫偶聯(lián)物的 藥物組合物完成后0-4小時（包括約1、2、3或4小時時）患者體液中所述免疫偶聯(lián)物或血 液效率參數(shù)（efficacybloodparameter)的基準(zhǔn)水平及測定所述免疫偶聯(lián)物的后續(xù)施用中 在所述后續(xù)施用完成后0-4小時時所述所述免疫偶聯(lián)物或血液效率參數(shù)的后續(xù)水平，其中 當(dāng)基準(zhǔn)水平高于后續(xù)水平時，所述后續(xù)施用之后的治療周期中的總劑量可以提高5-100%， 包括10-50%或20-30%，和/或當(dāng)基準(zhǔn)水平低于后續(xù)水平時，所述后續(xù)施用之后的治療周 期中的總劑量可以降低5-100%，包括10-50%或20-30%。
[0034] 本發(fā)明的方法還可以進(jìn)一步包括測定施用單個劑量的所述免疫偶聯(lián)物或包含該 免疫偶聯(lián)物的藥物組合物完成后0-2小時體液中所述免疫偶聯(lián)物的水平，其中如果所述水 平低于 7μg/ml、8、9、10、ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20yg/ml，則單個劑量可以在下 一治療周期中提高至少1〇111〖/1112、2〇11^/111 2、約3〇11^/1112、約4〇11^/1112、約5〇11^/111 2、約6〇11^/1112、 70mg/m2、約 80mg/m2、約 90mg/m2 或約 100mg/m2。
[0035] 本發(fā)明的方法還可以進(jìn)一步包括測定施用單個劑量的所述免疫偶聯(lián)物或包含該 免疫偶聯(lián)物的藥物組合物完成后0-2小時體液中所述免疫偶聯(lián)物的水平，其中如果所述 水平高于50μ g/ml、60、70、80或100μ g/ml，則單個劑量可以在下一治療周期中降低至少 10mg/m2、20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、70mg/m2、約80mg/m2、約 90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2或約120mg/m2。
[0036] 在任何一種本發(fā)明的方法中，至少一種細(xì)胞毒性劑（包括兩種或三種）可以一周 施用至少一次或在治療周期中施用一次。所述細(xì)胞毒性劑可以是來那度胺和/或地塞米 松。該藥物組合所施用的所述受試者先前可以暴露于或未暴露于包含祀向表達(dá)CD138的細(xì) 胞的免疫偶聯(lián)物、來那度胺和/或地塞米松。受試者可以對暴露于靶向表達(dá)⑶138的細(xì)胞 的免疫偶聯(lián)物、來那度胺和/或地塞米松有響應(yīng)。表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞可以對暴露于靶向 表達(dá)CD138的細(xì)胞的免疫偶聯(lián)物、來那度胺和/或地塞米松是不顯效的。受試者可以在所 述先前暴露后復(fù)發(fā)。來那度胺可以以5-35mg、優(yōu)選約25mg的劑量或者以低于25、20、15或 IOmg的劑量施用，更優(yōu)選在例如21或28天的治療周期中一天一次口服施用，和/或地塞 米松可以以20-50mg，優(yōu)選約40mg的劑量或者以低于40或30mg的劑量施用，例如，在例如 21或28天的治療周期中一天一次口服施用或者例如在28天內(nèi)的第1-4、9-12、17-20天或 例如在第1、8、15和22天施用。
[0037] 受試者可以患有包含表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞的實體腫瘤，且所述實體腫瘤可以對于 癌癥激素治療或化療不顯效或者受試者可以在激素治療或化療后復(fù)發(fā)，其中所述施用可以 導(dǎo)致至少腫瘤生長延遲或腫瘤停滯（tumorstasis)。所述免疫偶聯(lián)物可以以具有20mg/ m2-160mg/m2的單個劑量的重復(fù)多劑量方案施用。實體腫瘤可以是雌激素受體陰性的和/或 孕酮受體陰性的和/或Herf/neu陰性的，包括所有三種為三重陰性的，例如三陰性乳腺癌。
[0038] 在所述免疫偶聯(lián)物或藥物組合物的施用之前也可以施用不同的靶向劑，例如靶向 于表達(dá)CD138的細(xì)胞的未偶聯(lián)抗體，其中所述免疫偶聯(lián)物在所述未偶聯(lián)抗體施用完成后 1-6小時，優(yōu)選2-4小時施用。未偶聯(lián)抗體可以以對應(yīng)于受試者體液中10-30μg/ml的免疫 偶聯(lián)物的水平，特別是受試者的血漿水平的劑量施用。施用的這一劑量可以大致對應(yīng)于所 述免疫偶聯(lián)物施用于所述受試者完成后0-2小時體液中所述免疫偶聯(lián)物的理論水平和實 際水平之間的差異。祀向劑可以以10-40mg/m2,優(yōu)選20-30mg/m2的劑量施用。結(jié)果，免疫偶 聯(lián)物可以以低于沒有所述未偶聯(lián)抗體的施用的情況下施用的劑量最多l(xiāng)〇mg/m2、最多20mg/ m2或最多30mg/m2的單個劑量施用。
[0039] 本文描述的本發(fā)明治療方法的特征也適應(yīng)于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的情況，例如，如在以下醫(yī) 學(xué)應(yīng)用中：
[0040]a)免疫偶聯(lián)物用于制備治療需要的受試者（特別是人類受試者）的與表達(dá)CD138 的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的藥物的用途（或用于治療需要的受試者（特別是人類受試者）的與 表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的免疫偶聯(lián)物），該免疫偶聯(lián)物包含：
[0041] 至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的工程化靶向抗體，和
[0042] 至少一種效應(yīng)物分子，其中所述工程化靶向抗體與所述效應(yīng)物分子功能性連接以 形成所述免疫偶聯(lián)物，
[0043] 其中優(yōu)選地所述靶向抗體的至少一部分賦予IgG4同種型性質(zhì)，
[0044] 其中所述免疫偶聯(lián)物以包括至少兩個劑量的多劑量方案施用，其中在積極治療周 期內(nèi)施用的總劑量是總最大耐受劑量（AMTD)或AMTD的一部分且其中所述AMTD和/或所 述部分超過在所述免疫偶聯(lián)物作為單一劑量（包括作為多個單一劑量方案的部分）施用時 產(chǎn)生的劑量限制性毒性（DLT)的劑量和/或超過在所述免疫偶聯(lián)物作為單一劑量（包括作 為所述積極治療周期內(nèi)的多個單一劑量方案的部分）施用時的最大耐受劑（MTD);
[0045]b)包含免疫偶聯(lián)物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物用于制備治療需要的患 者中與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的藥物的用途（或用于治療需要的患者中與表達(dá) CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的包含免疫偶聯(lián)物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物），該 免疫偶聯(lián)物包含至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和至少一種效應(yīng)物分子，其 中所述靶向劑與所述效應(yīng)物分子功能性連接以形成所述免疫偶聯(lián)物，
[0046] 其中所述藥物組合物在積極治療周期內(nèi)施用，任選地所述積極治療周期之后是靜 止期，
[0047] 且其中至少一周一次施用的所述免疫偶聯(lián)物的劑量是約20mg/m2、約30mg/m2、約 40mg/m2、約 50mg/m2、約 60mg/m2、70mg/m2、約 80mg/m2、約 90mg/m2、約 100mg/m2、約 110mg/m2、 約 120mg/m2、約 130mg/m2、約 140mg/m2、約 150mg/m2 或約 160mg/m2、約 170mg/m2、約 180mg/ m2、約 190mg/m2、約 200mg/m2、約 210mg/m2、約 220mg/m2、約 230mg/m2、約 240mg/m2、約 250mg/ m2、約260mg/m2、約270mg/m2或約280mg/m2,且所述藥物組合物單獨(dú)地或與細(xì)胞毒性劑結(jié)合 施用至少三周。
[0048] 本發(fā)明還涉及包含抗所述免疫偶聯(lián)物的抗體及在單獨(dú)的容器中的關(guān)于如何通過 添加所述抗體到從受試者獲得的體液中來測定所述體液中所述免疫偶聯(lián)物的水平的使用 說明的試劑盒。所述試劑盒可以進(jìn)一步包含含有至少一種靶向于表達(dá)CD138的細(xì)胞的工程 化靶向抗體和至少一種效應(yīng)物分子的免疫偶聯(lián)物，其中所述工程化靶向抗體與所述效應(yīng)物 分子功能性連接以形成所述免疫偶聯(lián)物。
[0049] 工程化靶向抗體可以包含針對⑶138的抗原結(jié)合區(qū)（ABR)和另外的抗體區(qū)域，其 中，所述另外的抗體區(qū)域的至少一部分屬于人抗體并且賦予所述IgG4同種型性質(zhì)。
[0050] 疾病可以是多發(fā)性骨髓瘤，特別是復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤。難治性多發(fā)性 骨髓瘤包括"原發(fā)性難治性骨髓瘤"和"復(fù)發(fā)性難治性骨髓瘤"。
[0051] 在靶細(xì)胞上表達(dá)CD138的所述疾病還可以選自腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前 列腺腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、肺癌（特 別是鱗狀細(xì)胞肺癌）、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌、子宮癌、尿道癌（urinarycarcinoma)或卵 巢癌。
[0052] 在優(yōu)選實施方式中，免疫偶聯(lián)物均一地靶向表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞。
[0053] 在某些實施方式中，本發(fā)明的工程化靶向抗體可以
[0054] ⑴基本由非人抗體的針對CD138的抗原結(jié)合區(qū)（ABR)構(gòu)成，或
[0055] (ii)包含針對CD138的抗原結(jié)合區(qū)（ABR)和另外的抗體區(qū)域，其中，所述抗原結(jié)合 區(qū)屬于人抗體，并且其中所述另外的抗體區(qū)域的至少一部分屬于人抗體。
[0056] 所述ABR可以分別包含：
[0057] (a)包含SEQIDNO:1的氨基酸殘基99-111的重鏈可變區(qū)CDR3,和
[0058] (b)包含SEQIDNO:2的氨基酸殘基89-97的輕鏈可變區(qū)CDR3。
[0059] 所述ABR還可以分別包含：
[0060] (a)包含SEQIDNO:1的氨基酸殘基31-35和51-68的重鏈可變區(qū)CDRl和CDR2， 和/或
[0061] (b)包含SEQIDNO:2的氨基酸殘基24-34和50-56的輕鏈可變區(qū)CDRl和CDR2。
[0062] 所述另外的抗體區(qū)域可以分別包含下述（a)和/或（b)以及其突變：
[0063] (a)包含SEQIDNO:1的氨基酸殘基123-448,和/或
[0064] (b)包含SEQIDNO:2 的氨基酸殘基 108-214，
[0065] 且其突變
[0066] (i)保持或降低所述工程化靶向抗體的抗體依賴性細(xì)胞毒性和/或補(bǔ)體依賴性細(xì) 胞毒性，和/或
[0067] (ii)使所述工程化靶向抗體穩(wěn)定。
[0068] 所述抗體可以包含與SEQIDNO:2具有至少約70%、更優(yōu)選80%、85%或90%的 序列同一性的輕鏈和與SEQIDNO:1具有至少約70%、更優(yōu)選80%、85%或90%的序列同 一性的重鏈，并且包含上文具體說明的抗原結(jié)合區(qū)。
[0069] 效應(yīng)物分子可以通過連接物與所述工程化靶向抗體連接。該連接物可以包含二硫 鍵。效應(yīng)物分子（例如DM4)可能在靶向抗體和效應(yīng)物分子之間提供空間位阻。效應(yīng)物分 子可以是至少一種類美登醇（例如，DMl、DM3或DM4)、紫杉烷、另一種微管抑制劑或DNA靶 向劑如CC1065,或其類似物。
[0070] 免疫偶聯(lián)物可以以小于 150 %、140 %、130 %、120 %、110 %、100 %、90 %、80 %、 70%、60%或 50%的革巴向變異（targetingvariation)結(jié)合CD138。
[0071] 在本文公開的方法的某些實施方式中，免疫偶聯(lián)物可以包含：
[0072] 靶向⑶138的靶向劑，該靶向劑包含
[0073] 分離的多肽，所述分離的多肽包含免疫球蛋白重鏈或其部分的氨基酸序列，其中， 所述免疫球蛋白重鏈或其部分與SEQIDNO:1具有至少70%的序列同一性。所述免疫球 蛋白重鏈或其所述部分的恒定區(qū)可以是IgG4同種型的恒定區(qū)。
[0074] 免疫偶聯(lián)物的靶向劑可以包含與SEQIDNO:2具有至少約70%的序列同一性的 輕鏈序列。免疫偶聯(lián)物的靶向劑還可以包含與SEQIDNO:1具有至少約70%的序列同一 性的重鏈序列。
[0075] 本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含：用于抑制、推遲和/或防止腫瘤 生長和/或腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的本文指定的任何免疫偶聯(lián)物，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦 形劑。
[0076] 所述藥物組合物可以包含本文指定的細(xì)胞毒性劑。
[0077] 本發(fā)明還涉及試劑盒，所述試劑盒包含：在單獨(dú)容器中的一種或多種劑型的所述 藥物組合物，和在單獨(dú)容器中的使用說明，其用來說明如何將所述一種或多種劑型（例如， 作為重復(fù)的單一劑量或本文討論的其他治療方案）施用至有需要的受試者特別是人類受 試者。
[0078] 特別地，在某些實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療與表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān) 的疾病的本文描述的免疫偶聯(lián)物，其中所述免疫偶聯(lián)物以本文描述的時間表和/或劑量施 用。以這種方式使用的免疫偶聯(lián)物可以包含在藥物組合物中。免疫偶聯(lián)物或藥物組合物也 可以包含在試劑盒中，其中所述試劑盒進(jìn)一步包含在單獨(dú)的容器中的細(xì)胞毒性劑和/或靶 向于CD138的未偶聯(lián)抗體（也在本文中描述）。免疫偶聯(lián)物/藥物組合物及細(xì)胞毒性劑和 /或未偶聯(lián)抗體如本文描述的同時、單獨(dú)或順序地施用。類似地，免疫偶聯(lián)物/藥物組合物、 細(xì)胞毒性劑和/或靶向于CD138的未偶聯(lián)抗體可以是用于以本文描述的方式同時、單獨(dú)或 順序使用的組合制劑的形式。
[0079] 在本發(fā)明的一個方面，對本文公開的任何免疫偶聯(lián)物的施用對于獲益于該施用的 受試者（特別是人類受試者）或該受試者的細(xì)胞進(jìn)行。還可以將免疫偶聯(lián)物用于制造治療 此類病癥的藥物。
[0080] 免疫偶聯(lián)物用于制備治療受試者的與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的藥物的 用途，其中所述免疫偶聯(lián)物包含：
[0081] ⑴至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0082] (ii)至少一種效應(yīng)物分子，任選地與一種或多種細(xì)胞毒性劑組合，
[0083] 其中所述靶向劑與所述效應(yīng)物分子功能性連接以形成免疫偶聯(lián)物，其中所述受試 者對于一種或多種細(xì)胞毒性劑（包括免疫調(diào)節(jié)劑和/或蛋白酶體抑制劑）的治療無反應(yīng) (難治性疾病）或反應(yīng)差或從該治療復(fù)發(fā)，
[0084] 且其中所述免疫偶聯(lián)物施用于受試者，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用。
[0085] 用于同時、單獨(dú)或順序用于治療受試者的與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的免 疫偶聯(lián)物和治療不良副作用的藥劑的組合制劑，其中所述免疫偶聯(lián)物包含：
[0086] ⑴至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0087] (ii)至少一種效應(yīng)物分子，
[0088] 其中所述靶向劑與所述效應(yīng)物分子功能性連接以形成免疫偶聯(lián)物，其中所述受試 者對于一種或多種細(xì)胞毒性劑（包括免疫調(diào)節(jié)劑和/或蛋白酶體抑制劑）的治療無反應(yīng)、 反應(yīng)差或從該治療復(fù)發(fā)，
[0089] 且其中所述免疫偶聯(lián)物以單獨(dú)施用時5mg/m2-140mg/m2的免疫偶聯(lián)物的藥代動力 學(xué)等價量（pharmacokineticequivalent)施用于受試者，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用。
[0090] 免疫偶聯(lián)物和用于治療不良副作用的藥劑用于制備同時、單獨(dú)或順序用于治療受 試者的與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的組合制劑的用途，其中所述免疫偶聯(lián)物包含：
[0091] ⑴至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0092] (ii)至少一種效應(yīng)物分子，其中所述靶向劑與所述效應(yīng)物分子功能性連接以形成 免疫偶聯(lián)物，
[0093] 其中所述受試者對于一種或多種細(xì)胞毒性劑（包括免疫調(diào)節(jié)劑和/或蛋白酶體抑 制劑）的治療無反應(yīng)、反應(yīng)差或從該治療復(fù)發(fā)，且其中所述免疫偶聯(lián)物以單獨(dú)施用時5mg/m2-840mg/m2的免疫偶聯(lián)物的藥代動力學(xué)等價量施用于受試者，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用。
[0094] 本發(fā)明還涉及抗癌組合，其包含：
[0095] 至少一種細(xì)胞毒劑和至少一種免疫偶聯(lián)物，所述免疫偶聯(lián)物包含靶向于表達(dá) CD138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0096] 至少一種效應(yīng)物分子，其中，所述靶向劑功能性地與所述效應(yīng)物分子連接而形成 所述免疫偶聯(lián)物；其中
[0097] (a)所述組合的協(xié)同率（synergyratio)大于1、大于1. 1、大于1. 2、大于1. 3、大 于1.4,或
[0098] (b)所述組合的協(xié)同率約為1且所述效應(yīng)物分子和所述細(xì)胞毒性劑具有重疊作用 模式，
[0099] 且其中，所述抗癌組合是藥物組合物或包含單獨(dú)容器中的至少一種細(xì)胞毒性劑和 至少一種免疫偶聯(lián)物的試劑盒。
[0100] 細(xì)胞毒劑可以是：蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成劑、DNA烷基化劑、 組蛋白脫乙酰酶或其中兩種以上的混合物。
[0101]細(xì)胞毒劑可以是硼替佐米（bortezomib)或卡非佐米（carfilzomib)、沙立度 胺（thalidomide)、來那度胺（Ienalidomide)或泊馬度胺（pomalidomide)、美法侖 (meIphalan)或其中兩種以上的混合物。
[0102] 所述抗癌組合的效應(yīng)物分子和細(xì)胞毒性劑可以具有重疊作用模式，且其中這些作 用模式優(yōu)選包括抑制微管或誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯（美法侖、硼替佐米和來那度胺或沙立度胺 是誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞毒劑）。作為另外一種選擇，它們可以具有非重疊作用模式。
[0103] 如果所述抗癌組合是藥物組合物的部分，該藥物組合物可以包含至少一種藥學(xué)上 可接受的賦形劑。
[0104] 所述抗癌組合還可以是試劑盒的部分，其中至少一種細(xì)胞毒性劑和至少一種免疫 偶聯(lián)物儲存在單獨(dú)的容器中。
[0105] 本發(fā)明還涉及治療與表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括：
[0106] 向有需要的患者施用有效量的本文所述的抗癌組合或包含至少一種細(xì)胞毒劑和 至少一種免疫偶聯(lián)物的抗癌組合，所述免疫偶聯(lián)物包含靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑 和至少一種效應(yīng)物分子，其中所述靶向劑功能性地與所述效應(yīng)物分子連接而形成所述免疫 偶聯(lián)物，且其中所述免疫偶聯(lián)物克服了患者抵抗所述細(xì)胞毒性劑的難治性表型。
[0107] 本發(fā)明還涉及治療與表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括：
[0108] 向有需要的患者施用有效量的本文所討論的抗癌組合，且其中所述免疫偶聯(lián)物克 服了難治性表型。
[0109] 本發(fā)明還涉及用于治療與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的非漿細(xì)胞增生性疾病的方 法，所述方法包括：
[0110] 向有需要的受試者或向所述非楽細(xì)胞增生性疾病影響的細(xì)胞施用有效量的免疫 偶聯(lián)物，所述免疫偶聯(lián)物包含
[0111] 至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0112] 至少一種效應(yīng)物分子，其中，所述靶向劑功能性地與所述效應(yīng)物分子連接而形成 所述免疫偶聯(lián)物，
[0113] 其中，在所述受試者中，所述CD138以相似的水平在所述靶細(xì)胞和非靶細(xì)胞上表 達(dá)；或者其中，在所述受試者中，所述⑶138在所述靶細(xì)胞上的表達(dá)水平低于表達(dá)⑶138的 所述非靶細(xì)胞上的表達(dá)水平。
[0114] 表達(dá)⑶138的所述非靶細(xì)胞可以是上皮細(xì)胞。
[0115] 本發(fā)明還涉及治療與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的非漿細(xì)胞增生性疾病的方法，所 述方法包括：
[0116] 向有需要的受試者或向所述非楽細(xì)胞增生性疾病影響的細(xì)胞施用有效量的免疫 偶聯(lián)物，所述免疫偶聯(lián)物包含
[0117] 至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0118] 至少一種效應(yīng)物分子，其中，所述靶向劑功能性地與所述效應(yīng)物分子連接而形成 所述免疫偶聯(lián)物，
[0119] 其中，所述疾病的靶細(xì)胞在24小時、2天、3天、4天、5天、6天期間或永久地脫落 CD138。
[0120] 所述疾病可以是乳腺癌。
[0121] 本發(fā)明還提供至少一種細(xì)胞毒性劑和至少一種免疫偶聯(lián)物的組合制劑，其同時、 單獨(dú)或順序使用用于治療受試者的與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病，其中所述免疫偶聯(lián) 物包含：
[0122] ⑴靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0123] (ii)至少一種效應(yīng)物分子，
[0124] 其中，所述靶向劑功能性地與所述至少一種效應(yīng)物分子連接而形成所述免疫偶聯(lián) 物；
[0125] 且其中所述受試者具有難治性表型、在治療后復(fù)發(fā)或之前未經(jīng)歷治療。
[0126] 至少一種細(xì)胞毒性劑和至少一種免疫偶聯(lián)物用于制備同時、單獨(dú)或順序使用用于 治療受試者的與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的組合制劑的用途，其中所述免疫偶聯(lián)物 包含：
[0127] ⑴靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0128] (ii)至少一種效應(yīng)物分子，
[0129] 其中，所述靶向劑功能性地與所述至少一種效應(yīng)物分子連接而形成所述免疫偶聯(lián) 物，且其中所述受試者具有難治性表型、在治療后復(fù)發(fā)或之前未經(jīng)歷治療。
[0130] 在一個優(yōu)選實施方式中，至少一種細(xì)胞毒性劑和至少一種免疫偶聯(lián)物的組合的協(xié) 同率大于1、大于1. 1、大于1. 2、大于1. 3或大于1. 4。另一選擇是，至少一種細(xì)胞毒劑和至 少一種免疫偶聯(lián)物的組合產(chǎn)品的協(xié)同率約為1并且所述效應(yīng)物分子和所述細(xì)胞毒性劑具 有重疊的作用模式。
[0131] 在優(yōu)選的實施方式中，至少一種細(xì)胞毒性劑和至少一種免疫偶聯(lián)物的組合與各單 獨(dú)藥劑相比具有更高的效率。更高的效率通過血液效率參數(shù)的變化定義，例如M-蛋白水 平、游離κ輕鏈和其它相關(guān)參數(shù)，其相對于各單一藥劑正向改變。特別地，更高的效率可以 通過例如M-蛋白水平的％下降、M-蛋白水平下降的程度或M-蛋白減少的持續(xù)時間定義。
[0132] 用于治療受試者的與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的非漿細(xì)胞增生性疾病的免疫偶 聯(lián)物，其中，所述免疫偶聯(lián)物包含：
[0133] ⑴至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0134] (ii)至少一種效應(yīng)物分子，
[0135] 其中，所述靶向劑功能性地與所述效應(yīng)物分子連接而形成所述免疫偶聯(lián)物，
[0136] 且其中，在所述受試者中⑶138在靶細(xì)胞上的表達(dá)水平與⑶138在非靶細(xì)胞上的 表達(dá)水平相似（相等）或更低。
[0137] 免疫偶聯(lián)物在制造用于治療受試者的與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的非漿細(xì)胞增 生性疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述免疫偶聯(lián)物包含：
[0138] ⑴至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0139] (ii)至少一種效應(yīng)物分子，
[0140] 其中，所述靶向劑功能性地與所述效應(yīng)物分子連接而形成所述免疫偶聯(lián)物，且其 中在所述受試者中CD138在靶細(xì)胞上的表達(dá)水平與CD138在非靶細(xì)胞上的表達(dá)水平相似 (相等）或更低。
[0141] 本發(fā)明還涉及治療與表達(dá)CD138的靶細(xì)胞相關(guān)的非漿細(xì)胞增生性疾病的方法，所 述方法包括：
[0142] 向有需要的受試者或向所述非漿細(xì)胞增生性疾病的細(xì)胞施用有效量的免疫偶聯(lián) 物，所述免疫偶聯(lián)物包含
[0143] 至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的靶向劑，和
[0144] 至少一種效應(yīng)物分子，其中，所述靶向劑功能性地與所述效應(yīng)物分子連接而形成 所述免疫偶聯(lián)物；其中免疫偶聯(lián)物誘導(dǎo)至少腫瘤停滯，優(yōu)選實體瘤的消退（remission)。
[0145] 該消退可以是隨后有一段所述腫瘤不發(fā)生重新生長的時間間隔的消退（完全消 退）。該時間間隔可以大于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、半年或1 年或更久。
[0146] 所述實體瘤可以是胰腺癌或乳腺癌。
[0147] 所述疾病可以是腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱 癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、肺癌（特別是鱗狀細(xì)胞肺癌）、非霍奇 金淋巴瘤、胸腺癌、子宮癌、尿道癌或卵巢癌，為原發(fā)性腫瘤以及源自原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移性 腫瘤的形式。
[0148] 所述實體腫瘤可以是乳腺癌，其為雌激素受體陰性的和/或孕酮受體陰性的和/ 或Herf/neu陰性的。根據(jù)本發(fā)明的實體腫瘤也可以是乳腺癌，其對于紫杉烷治療無反應(yīng)或 反應(yīng)差或者是激素抵抗的。
[0149] 靶細(xì)胞如骨髓細(xì)胞的受體占領(lǐng)在免疫偶聯(lián)物施用完成后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11或12小時可以超過70%、超過80%、超過90%或超過75%。
[0150] 附圖簡要說明
[0151] 圖1提供了連接有效應(yīng)物分子的nBT062的示意性描繪圖。
[0152] 圖2是BT062的化學(xué)描繪圖。
[0153] 圖3顯示了安絲菌素P-3向美登醇的轉(zhuǎn)化（簡潔起見，略去了立體化學(xué)）。
[0154] 圖4是DM4的代表性合成方案。
[0155] 圖5是抗體偶聯(lián)（nBT062與DM4)的示意性描繪圖。
[0156] 圖 6 顯示了對nBT062-SPDB-DM4、nBT062-SPP-DMl、nBT062-SMCC-DMl和nBT062 抗 體與0PM-2細(xì)胞的結(jié)合的分析。將不同濃度的nBT062抗體和偶聯(lián)物給予細(xì)胞并通過FACS 分析測量了平均熒光。
[0157]圖 7A-7D描繪了nBT062-DMx偶聯(lián)物對M0LP-8(CD138+)細(xì)胞和BJAB(CD138_)細(xì)胞 的體外細(xì)胞毒性。在平底平板中培養(yǎng)細(xì)胞并使之與所示濃度的免疫偶聯(lián)物溫育5天。添加 WST試劑并再持續(xù)3小時以評估細(xì)胞活力。在D中，分析了在封閉性抗體存在（1μMnBT062) 或不存在時nBT062-SroB-DM4的細(xì)胞毒性活性。
[0158] 圖8顯示了與對照相比用BT062治療的小鼠中異種移植胰腺癌的完全消退。完全 消退保持：在無治療觀察期中未觀察到腫瘤再生長。
[0159] 圖9顯示了與對照相比用BT062治療的小鼠中異種移植乳腺癌的完全消退。完全 消退保持，因為在無治療觀察期中，未觀察到腫瘤再生長。
[0160] 圖10顯示了與對照或紫杉燒相比用2mg/kg或4mg/kgBT062 (每周一次）治療的 小鼠中異種移植乳腺癌的完全消退。在每周一次lmg/kgBT-062下，實現(xiàn)腫瘤停滯。這定 義為最小有效劑量。
[0161] 圖11顯示了與溶劑對照相比用4mg/kg和23. 85mg/kgBT062(每周一次）治療的 小鼠中異種移植原發(fā)性肺腺癌的完全消退。
[0162] 圖12顯示了與溶劑對照相比用4mg/kg和23.85mg/kgBT062(每周一次）治療的 小鼠中異種移植膀胱（移行細(xì)胞）癌（轉(zhuǎn)移樣品）的完全消退。
[0163] 圖13圖示了對40mg/m2-120mg/m2的劑量的快速血楽清除，而此處的160mg/m2的 劑量所表明的更高劑量則顯示出更接近于預(yù)期值的血漿清除。
[0164] 圖14顯示了與理論Cmax值相比較的測得的BT062的Cmax值。
[0165] 圖15和圖16顯示出Cmax值在所示的重復(fù)的單一劑量方案的若干治療周期中通 常是相似的。
[0166] 圖17明確了并不能將快速血漿清除歸因于可溶性⑶138所引起的緩沖效應(yīng)。
[0167] 圖18描繪了在所示治療周期過程中用施用的不同劑量的BT062治療的人類受試 者的無進(jìn)展存活，其中各積極治療周期持續(xù)21天且相應(yīng)的劑量在各周期的第1、8和15天 施用。各個21天的周期之后是7天的靜止期（28表示每"周期"21+7天）。
[0168] 如可看到的，14名患者進(jìn)行研究治療超過3個月。據(jù)報告這些患者中的兩名無進(jìn) 展存活至少300天（約10個月）。
[0169] 圖19在（A)中顯示了三周內(nèi)和之后一周長靜止期中每周施用的不同劑量下的 Cmax值的過程且在（B)中顯示了施用完成后0-2小時不同劑量的Cmax值。理論Cmax值也 顯不。
[0170] 圖20顯示了對于三周內(nèi)每周接受50mg/m2(之后是7天的靜止期）的患者測量的 血清M-蛋白水平。顯示了第-111至169天。箭頭指示BT062的治療。
[0171] 圖21顯示了對于三周內(nèi)每周接受65mg/m2(之后是7天的靜止期）的患者（寡分 泌多發(fā)性骨髓瘤）測量的λ-KFLC水平（在第一次治療前強(qiáng)烈提高，第1-57天強(qiáng)烈降低）。 顯示了第_83至163天。
[0172] 圖22顯示了對于三周內(nèi)每周接受80mg/m2(之后是7天的靜止期）的患者（寡分 泌多發(fā)性骨髓瘤）測量的λ-κFLC水平（在第一次治療前強(qiáng)烈提高，穩(wěn)定兩個周期）。顯 示了第-111至85天。
[0173] 圖23顯示了對于三周內(nèi)每周接受100mg/m2(之后是7天的靜止期）的患者（寡 分泌多發(fā)性骨髓瘤）測量的λ-KFLC水平（降低3個月）。顯示了第-83至141天。
[0174] 圖24顯示了對于三周內(nèi)每周接受3xl20mg/m2(之后是7天的靜止期）的患者測 量的尿M-蛋白水平。顯示了第-27至337天。
[0175] 圖25顯示了對于三周內(nèi)每周接受3xl60mg/m2(之后是7天的靜止期）的患者測 量的血清M-蛋白水平。顯示了第-20至57天，其表明輕微響應(yīng)。
[0176] 圖26顯示了對于以三周間隔接受160mg/m2的患者測量的κFLC水平。顯示了 第-21至101天。
[0177] 圖27顯示了作為160mg/m2的重復(fù)單一劑量施用的BT062的血漿水平與在相等長 度（21天）的積極治療周期中施用三次的lOOmg/m2和120mg/m2多劑量的對比。
[0178] 圖28顯示了在BT062延長施用期間作為160mg/m2的重復(fù)單一劑量BT062的血清 M-蛋白水平，其導(dǎo)致具有可控副作用的輕微響應(yīng)。
[0179] 圖29顯示了對于用160mg/m2的重復(fù)單一劑量BT062治療的患者重復(fù)單一劑量施 用中隨時間的血清M蛋白水平和Cmax值（也參見圖28)。
[0180] 圖30顯示了在異種移植小鼠模型（M0LP-8麗異種移植模型）中組合療法對腫瘤 體積（TV)中值的效果。結(jié)果顯示了BT062與來那度胺的組合的效果。
[0181] 圖31顯示了在異種移植小鼠模型中組合療法對腫瘤體積（TV)中值的效果。結(jié)果 顯示了BT062與VELCADE的組合的效果。
[0182] 圖32顯示了在體外來那度胺對表達(dá)⑶138的不同細(xì)胞的效果，特別是MOLP-A細(xì) 胞（A)、RPMI8226細(xì)胞（B)、NCI-H929細(xì)胞（C)和U266細(xì)胞（D)。注意，CD138表達(dá)在體內(nèi) 不受來那度胺和地塞米松組合治療的影響（L363MM異種移植模型）（數(shù)據(jù)未顯示）。
[0183] 圖33顯示了體內(nèi)（L363麗異種移植模型）藥物組合研究的結(jié)果，其中BT062(2mg/ kg，4mg/kg)在第1、8、15、22和29天靜脈內(nèi)施用；來那度胺在第0-4、7-11、14-18、21-25、 28-32天口服施用和地塞米松在第0、7、14、21和28天皮下施用。相對于來那度胺和地塞米 松的簡單組合，腫瘤體積的可觀的減小可以特別地在4mg/kgBT062劑量方案的情況中觀察 至IJ。結(jié)果以模型中相對于靜脈內(nèi)施用的溶劑對照的中值相對腫瘤體積的效應(yīng)來顯示。第X 天的中值相對腫瘤體積在此處和在后續(xù)圖中計算如下：第X天的單個腫瘤的相對體積（單 個RTV)通過將第X天的該單個腫瘤體積（Tx)除以第0天的同一腫瘤的單個體積（TO)乘 以100%來計算。組腫瘤體積表示為組中所有腫瘤的中值或平均（幾何）RTV(組中值/平 均RTV)。
[0184] 圖34顯示了對于安排三周內(nèi)每周接受80mg/m2的BT062,之后7天的靜止期的患 者測量的血清M-蛋白水平。BT062與來那度胺和地塞米松組合施用。顯示了第-13至106 天，其表明輕微響應(yīng)。
[0185] 圖35顯示了體內(nèi)（NMRI裸鼠中人源乳腺癌模型）研究的結(jié)果，其中BT062(0. 5mg/ kg,lmg/kg, 2mg/kg, 4mg/kg)在第 0、7、14、21、28 和 35 天靜脈內(nèi)施用和紫杉酚（taxol) (10mg/kg)在第1、8、15和22天靜脈內(nèi)施用。BT062在較高濃度下顯示較優(yōu)結(jié)果。結(jié)果顯 示為模型中相對于靜脈內(nèi)施用的PBS的平均相對腫瘤體積的效果。對于按天的中值相對腫 瘤體積的計算，參見圖33。
[0186] 圖36顯示了體內(nèi)（NMRI裸鼠中⑶138IHC評分2-3的人源乳腺癌模型）研究的結(jié) 果，其中BT062 (lmg/kg, 2mg/kg, 4mg/kg, 8mg/kg)在第 0、7、14、21、28 和 35 天靜脈內(nèi)施用和 多西他賽（l〇mg/kg)第0、7和14天靜脈內(nèi)施用。BT062在較高濃度下顯示較優(yōu)結(jié)果。結(jié)果 顯示為模型中相對于靜脈內(nèi)施用的PBS的平均相對腫瘤體積的效果。對于按天的中值相對 腫瘤體積的計算，參見圖33。
[0187] 圖37顯示了體內(nèi)（NMRI裸鼠中⑶138IHC評分1-2的人源乳腺癌模型）研究的結(jié) 果，其中BT062 (lmg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/kg)在第 0、7、14、21、28 和 35 天靜脈內(nèi)施用和 多西他賽（l〇mg/kg)第0、7和14天靜脈內(nèi)施用。沒有觀察到治療方案的差異。結(jié)果顯示 為模型中相對于靜脈內(nèi)施用的PBS的平均相對腫瘤體積的效果。對于按天的中值相對腫瘤 體積的計算，參見圖33。
[0188] 圖38顯示了體內(nèi)（NMRI裸鼠中人源前列腺癌模型）研究的結(jié)果，其中BT062(lmg/ kg, 2mg/kg, 4mg/kg, 8mg/kg)在第 0、7、14、21、28 和 35 天靜脈內(nèi)施用和多西他賽（10mg/kg) 第0、7和14天靜脈內(nèi)施用。BT062在較高濃度下顯示較優(yōu)結(jié)果。結(jié)果顯示為對于平均相對 腫瘤體積的效果。
[0189] 多西他賽與最高濃度的BT062同樣有效且允許隨時間維持低的腫瘤體積。
[0190] 本發(fā)明的各種優(yōu)選實施方式的詳細(xì)說明
[0191] 本發(fā)明涉及向有需要的受試者特別是人類受試者（患者）施用本文所述的包含 CD138靶向劑的免疫偶聯(lián)物，并且涉及將該免疫偶聯(lián)物的效應(yīng)物分子遞送至靶位點并在靶 位點處或在靶位點中釋放效應(yīng)物分子，所述靶位點特別是靶細(xì)胞、組織和/或器官。更特別 的是，本發(fā)明涉及包含此類CD138靶向劑和與所述靶向劑連接的強(qiáng)力效應(yīng)物分子的免疫偶 聯(lián)物。在靶位點處或在靶位點中效應(yīng)物分子可以通過免疫偶聯(lián)物的切割和/或與免疫偶 聯(lián)物的靶向劑部分解離得到激活。所述免疫偶聯(lián)物可以單獨(dú)施用，也可以作為抗癌組合的 部分來施用，所述抗癌組合包含細(xì)胞毒性劑，所述細(xì)胞毒性劑例如但不限于蛋白酶體抑制 劑（例如硼替佐米、卡非佐米）、免疫調(diào)節(jié)劑/抗血管生成劑（例如，沙立度胺、來那度胺或 泊馬度胺）、DNA烷基化劑（例如，美法侖）或皮質(zhì)激素類（例如，地塞米松），其中，在治療 癌癥時，與單一療法中單獨(dú)使用的免疫偶聯(lián)物和/或單一療法中單獨(dú)使用的細(xì)胞毒性劑相 t匕，所述抗癌組合具有協(xié)同效應(yīng)或未預(yù)料到的加合效應(yīng)。
[0192] 可以將本發(fā)明的免疫偶聯(lián)物施用至有治療需要的受試者或施用至從所述有治療 需要的受試者分離出的細(xì)胞。在靶細(xì)胞、組織和/或器官處或者在靶細(xì)胞、組織和/或器官 中，通過切割/解離可以從免疫偶聯(lián)物釋放出效應(yīng)物分子。
[0193] 在一個實例中，通過nBT062抗體靶向于表達(dá)⑶38的細(xì)胞并包含DM4作為效應(yīng)物 分子的免疫偶聯(lián)物BT062以40mg/m2的量施用于患有復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者 14次，如在重復(fù)的多劑量方案中，其中各積極治療周期的長度是21天，每周期三個劑量在 周期的第1、8和15天施用，且一周的靜止期在下一積極治療周期開始前插入。以不同的方 式表示，治療周期是28天，每周期三個劑量在周期的第1、8和15天施用且在第22天無施 用，從而在該實例中導(dǎo)致約兩周的無治療期間。在該實例中，免疫偶聯(lián)物靜脈內(nèi)施用于患者 以使得其可以更好地集中在腫瘤細(xì)胞中和/或腫瘤細(xì)胞處。BT062的血漿濃度的測量顯示 在初始測量期（施用結(jié)束后最多2小時）中，BT062的Cmax值顯著低于理論計算值而沒有 觀察到DLT(劑量限制性毒性），表明BT062集中在腫瘤靶標(biāo)處而不是隨機(jī)地與靶CD138和 非靶⑶138連接。由s⑶138 (可溶性⑶138)導(dǎo)致的"緩沖效應(yīng)"可以被排除（比較圖17)。 如以下在以80mg/m2施用的情況中討論的，靶細(xì)胞處的快速集中可以確認(rèn)。
[0194] 積極治療周期是由活性劑（此處通常指免疫偶聯(lián)物）的規(guī)則施用限定的并排除任 何靜止期的治療周期。積極治療周期通常包括三周的主動治療且認(rèn)為不是以施用的最后劑 量結(jié)束，而是以進(jìn)一步施用應(yīng)當(dāng)進(jìn)行的時間。因此，包括第1天的120mg/m2、第8和15天的 65mg/m2的劑量的積極治療周期被認(rèn)為在第21天結(jié)束且為21天長。盡管積極治療周期一 般持續(xù)21天，其范圍可以為至少兩周（14天）至四周（28天）。在后一情況中，積極治療 周期和"完全"或"完整"治療周期是相同的。在積極治療周期期間，活性劑有規(guī)律地施用。 這包括例如以交替的2或3天的間隔、以4天的間隔、以逐步增加的間隔如在第1、3、6、10、 15天。治療周期可以在主動治療之外進(jìn)一步包括靜止期。例如,在上述實例中，在28天的 治療周期中的上述施用方案被認(rèn)為不包括第22天的施用。這樣的治療周期（包括靜止期） 在本文中也稱為"完全"或"完整"治療周期。無治療期描述其中不給予治療的時間段。因 此，在上述實例中，無治療期在第16天開始。在靜止期開始時，沒有免疫偶聯(lián)物施用于患 者。在優(yōu)選的實施方式中，在這一期間中不施用任何種類的治療。靜止期可以持續(xù)例如5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更通常一周。無治療期可以持續(xù)14、15、16、17、18、19、20、21 天或更長。
[0195] 在另一個實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為重復(fù)的多個劑量以各50mg/m2的量施用 于患有復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者18次，其中各治療周期的長度是21天，每周期 三個劑量在周期的第1、8和15天施用，且一周的靜止期在下一治療周期開始前插入。以不 同的方式表示，治療周期是28天，每周期三個劑量在周期的第1、8和15天施用且在第22 天無施用。在該實例中，免疫偶聯(lián)物靜脈內(nèi)施用于患者以使得其可以更好地集中在腫瘤細(xì) 胞中和/或腫瘤細(xì)胞處。沒有提供另外的手段以從免疫偶聯(lián)物釋放效應(yīng)物分子。6個治療 周期很好地耐受且在六個周期內(nèi)可以實現(xiàn)至少穩(wěn)定的疾病，使得血清M-蛋白在第3和第5 治療周期后下降近25% (圖20)。
[0196] 在再另一實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為重復(fù)的多個劑量以各65mg/m2的量施用 于患有復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者19次，其中各治療周期的長度是28天，每周期 三個劑量在周期的第1、8和15天施用且在第22天無施用。因此無治療期是下一治療期開 始之前的14天。在這一濃度下，血漿水平仍低于理論Cmax(相對于理論Cmax的平均百分 比=60% ;表Ila)，但未達(dá)到對于較低劑量例如40mg/m2或50mg/m2觀察到的程度（相對 于理論Cmax的平均百分比=33%;表Ila)。但是，血清FLC水平的強(qiáng)烈降低可以在僅單一 治療周期后觀察到且可以保持兩個月（圖21)。除在65mg/m2的劑量水平下達(dá)到相對于理 論Cmax的較高百分比夕卜，未達(dá)到理論Cmax的總血楽濃度（此處平均總17. 7mg/m2,表lib) 與40mg/m2或50mg/m2的較低濃度下觀察到的（平均總18. 6mg/m2和23.Omg/m2,表lib)類 似。因此，盡管相對于理論Cmax的平均百分比提高超過10%、超過20%或超過25%，優(yōu)選 15-25%，未達(dá)到理論Cmax的總血漿濃度可以停留在不同濃度下，停留在15-25mg/m2的范 圍內(nèi)，即20mg/m2左右。對于研究的32名患者中的14名患者，報告了至少3個月的無進(jìn)展 存活（圖18)，對于這些患者中的4名，報告了至少168天的無進(jìn)展存活。這4名患者之一 在9次治療后顯示出明顯的血清M蛋白降低（患者No. 6,也請參見圖20)，且對于另一名患 者，可以在前2個月內(nèi)觀察到FLC的強(qiáng)烈降低（患者No. 19,也請參見圖24)。首次DLT在 140mg/m2群組中觀察到（患者No. 23)，但對于同一劑量水平下的6名其它患者未報告DLT。 對于每周用160mg/m2的劑量治療的四名患者中的兩名（患者No. 30和32)，觀察到DLT并 導(dǎo)致在后續(xù)周期中劑量降低到140mg/m2。
[0197] 在再另一實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為重復(fù)的多個劑量以80mg/m2的量施用于 患有非分泌性復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者（圖18中的患者No. 12) 15個周期，其 中各治療周期的長度是28天，每周期三個劑量在周期的第1、8和15天施用且在第22天無 施用。在該實例中，免疫偶聯(lián)物靜脈內(nèi)施用于患者以使得其可以更好地集中在腫瘤細(xì)胞中 和/或腫瘤細(xì)胞處。在這一濃度下，血漿水平仍低于理論Cmax，但未達(dá)到對于較低劑量例 如40mg/m2觀察到的程度（相對于理論Cmax的平均百分比-33% ;表Ila)。在80mg/m2下 三次施用，因而三周內(nèi)總共施用240mg/m2(總劑量）后，免疫偶聯(lián)物保持良好耐受。在腫瘤 靶標(biāo)處的快速集中可以在這一劑量下確認(rèn)。表12顯示受體占領(lǐng)（RO)測量的結(jié)果。此時， BT062與受體（CD138)的結(jié)合在多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓（因而是腫瘤位點）中的多發(fā)性 骨髓瘤細(xì)胞上測量。受體（⑶138)結(jié)合的BT062用抗-May抗體染色（樣品1)?？偄?38 在受體被BT062飽和后用抗-May抗體測量（樣品2)。與IgGl同種型的溫育確定與樣品的 非特異性結(jié)合（樣品3)。表12中的第1列顯示完成施用后4小時內(nèi)的測量結(jié)果。如可以 看到的，施用結(jié)束后4小時內(nèi)的受體占領(lǐng)在這一 ,清況中是99%?；颊唢@示部分響應(yīng)。施用 的時間長度（施用時間）隨施用方式明顯不同。
[0198] 靜脈內(nèi)（IV)施用的施用時間一般按mg/min定義（對于前15分鐘lmg/min且如 果耐受的話，對于其余時間3mg/min)且因此隨對于患者指定的劑量水平增加。用于在施用 后沖洗施用管線的時間也是變化的。在本研究中，對于10mg/m2-200mg/m2的劑量，最短的輸 注時間是18分鐘和最大的輸注時間是3小時2分鐘，平均1小時36分鐘。如果200mg/m2 完全以lmg/min施用，這可能導(dǎo)致長達(dá)8小時的施用。在可選實施方式中，免疫偶聯(lián)物可以 作為靜脈內(nèi)濃注在1分鐘內(nèi)施用。
[0199] 因此，根據(jù)本發(fā)明的施用在施用開始后的0-8小時之間的任何時間"完成"，一般 在0-4小時內(nèi)，通常在從施用開始的2小時內(nèi)。
[0200] 圖22顯示經(jīng)歷用于復(fù)發(fā)性/難治性患者的相同施用方案（作為重復(fù)的多個劑量 的80mg/m2,其中各治療周期的長度是28天，每周期三個劑量在周期的第1、8和15天施用 且在第22天無施用）的患者（圖18中的患者13)。在第一治療日之前λ-κ的強(qiáng)增加可 以穩(wěn)定兩個周期。
[0201] 圖18中的患者12 (如上所述作為重復(fù)的多個劑量的80mg/m2)顯示部分響應(yīng)約8 個月的時間。
[0202] 在進(jìn)一步的實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為重復(fù)的多個劑量以lOOmg/m2的量施用 于患有復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者6次，其中各積極治療周期的長度是21天，每 周期三個劑量在第1、8和15天施用且具有一周的靜止期（在第22天無施用，有效地導(dǎo)致 施用的兩周中斷）。在該實例中，免疫偶聯(lián)物靜脈內(nèi)施用于患者以使得其可以更好地集中在 腫瘤細(xì)胞中和/或腫瘤細(xì)胞處。
[0203] 圖23顯示患者15(圖18,具有寡分泌MM的復(fù)發(fā)性難治性患者）的這一劑量方案 的結(jié)果，其顯示無進(jìn)展存活越過3個月。
[0204]在該濃度下，血漿水平僅在前兩次施用期間低于理論Cmax(表Ila)，指向在該劑 量下每周給藥后免疫偶聯(lián)物的蓄積。但是，在具有作為重復(fù)的多個劑量的120mg/m2的等同 試驗中，這些值下降，表明l〇〇mg/m2的結(jié)果在單一患者中可以是偏離且也表明在甚至更高 劑量下，可以不發(fā)生顯著的蓄積。在三周內(nèi)分別l〇〇mg/m2、120mg/m2和大部分140mg/m2的 三次施用（總共施用300mg/m2、360mg/m2和420mg/m2)后，免疫偶聯(lián)物保持良好耐受。在 各周期中3xl00mg/m2(300mg/m2)或3xl20mg/m2(360mg/m2)的三個21天周期（在12周中 3x300mg/m2 = 900mg/m2和在12周中3x360mg/m2 = 1080mg/m2)后與640mg/m2(四個21天 的周期，各160mg/m2)相比沒有觀察到DLT。
[0205] 在進(jìn)一步的實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為重復(fù)的多個劑量以120mg/m2的量施用 于患有復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者6次，其中各積極治療周期的長度是21天（每 周期三個劑量在第1、8和15天施用）和一周的靜止期。在該實例中，免疫偶聯(lián)物靜脈內(nèi)施 用于患者以使得其可以更好地集中在腫瘤細(xì)胞中和/或腫瘤細(xì)胞處。
[0206] 圖24顯示患者19(圖18,具有寡分泌MM的復(fù)發(fā)性難治性患者）的這一劑量方案 的結(jié)果，其顯示未確認(rèn)的輕微響應(yīng)，盡管有多個治療延遲（X)。
[0207] 在該濃度下，血漿水平仍低于理論Cmax(表Ila)，表明在該劑量下每周給藥后無 相關(guān)的免疫偶聯(lián)物蓄積。在三周內(nèi)120mg/m2的三次施用（總共施用360mg/m2)后，免疫偶聯(lián) 物保持良好耐受。在各周期中3xl20mg/m2(360mg/m2)的三個21天周期后沒有觀察到DLT。
[0208] 在進(jìn)一步的實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為重復(fù)的多個劑量以160mg/m2的量施用 于患有復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者7次，其中各積極治療周期的長度是21天（每 周期三個劑量在第1、8和15天施用）和一周的靜止期。在該實例中，免疫偶聯(lián)物靜脈內(nèi)施 用于患者以使得其可以更好地集中在腫瘤細(xì)胞中和/或腫瘤細(xì)胞處。圖25顯示患者31的 結(jié)果（M-蛋白降低超過25 %，限定為輕微響應(yīng)），如可以從圖18看到的，其在該濃度下不顯 示DLT。
[0209] 如圖18中所示的，4名患者中的2名在160mg/m2下顯示DLT(升高的肝酶，嗜中性 細(xì)胞減少癥）但可以繼續(xù)160mg/m2的治療，在該施用方案中，MD是160mg/m2,而140mg/m2 確定為MTD(在該濃度下6名患者中的1名顯示DLT)。
[0210] 每三周單一刑量每三周單一姻量I重復(fù)的單一刑量_ 160 200 240,300,360,420 藥物相關(guān)不良事件_DLT 無嚴(yán)重藥物相關(guān)毒性1直至_ 如眼毒性 I前），420劑量下6個中一個 DLT(掌跖紅斑感覺不良綜合 _\j￡)_
[0211] 表1 :在三周內(nèi)遞送的BT062的總量導(dǎo)致不同的藥物耐受性。3周時間內(nèi)200mg/ m2的單一劑量導(dǎo)致DLT(靶標(biāo)相關(guān)毒性）。在3周時間內(nèi)以3個時間間隔施用的類似的總 劑量（3x80mg/m2, 3xl00mg/m2, 3xl20mg/m2, 3xl40mg/m2)在患者中不導(dǎo)致任何嚴(yán)重的藥物相 關(guān)毒性。
[0212] 在再另一實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為重復(fù)的多個劑量以80mg/m2的量共施用 于患有復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的患者共四個周期，其中各治療周期的長度是28天，每周期三 個劑量在周期的第1、8和15天施用且在第22天無施用。同時，25mg每日口服劑量的來那 度胺在第1-21天施用且40mg的地塞米松每周施用（第1、8、15、22天）。在該實例中，免疫 偶聯(lián)物靜脈內(nèi)施用于患者以使得其可以更好地集中在腫瘤細(xì)胞中和/或腫瘤細(xì)胞處。盡管 治療周期2和3延遲開始且省略周期3的第15天的BT062劑量和周期3的第15-21天的 來那度胺，在第一周期后實現(xiàn)的輕微響應(yīng)得到維持（圖34)。
[0213] 在另一實例中，免疫偶聯(lián)物BT062作為220mg/m2的重復(fù)的多個劑量共施用于患有 胰腺腫瘤的患者，由于實體腫瘤比與實體團(tuán)塊不相關(guān)的惡性腫瘤更快地捕捉免疫偶聯(lián)物， 其中各治療周期的長度是28天，每周期三個劑量在周期的第1、8和15天施用且在第22天 無施用。同時，施用IOmg每日口服劑量的免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺。在該實例中，免疫偶聯(lián)物 靜脈內(nèi)施用于患者以使得其可以更好地集中在腫瘤細(xì)胞中和/或腫瘤細(xì)胞處。所述施用之 后是由21天周期的第1天時160mg/m2免疫偶聯(lián)物的重復(fù)單一劑量組成的維持治療，共4個 月。
[0214]CD138 或多配體蛋白聚糖-l(syndecan-l)(又稱YND1、SYNDECAN、SDC、SCD1、CD138 抗原，SwissProt登錄號：P18827human)是膜糖蛋白，最初被描述為存在于源于上皮的細(xì)胞 上，隨后在造血細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)（Sanderson，1989)。⑶138具有長的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域通 過硫酸乙酰肝素鏈（Langford，1998;Yang，2007)與可溶分子（例如，生長因子EGF、FGF、 HGF)和不可溶分子（例如，細(xì)胞外基質(zhì)組分膠原和纖維連接蛋白）結(jié)合，且充當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì) 的受體。通過粘附細(xì)胞所表達(dá)的肝素結(jié)合分子，CD138還介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞的粘附。已顯示， CD138具有作為骨髓瘤細(xì)胞的生長因子的共受體的作用（Bisping，2006)。對漿細(xì)胞分化的 研究顯示，還必須認(rèn)為CD138是分化抗原（Bataille，2006)。
[0215] 在惡性造血中，⑶138在大部分麗細(xì)胞、卵巢癌、腎癌、膽囊癌、乳腺癌、前列 腺癌、肺癌、結(jié)腸癌的細(xì)胞和霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL) (Horvathova，1995)、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)、急性粒細(xì)胞白血?。ˋML) (Seftalioglu， 2003 (a) ;Seftalioglu，2003 (b))、實體組織肉瘤、結(jié)腸癌以及其他表達(dá)CD138的血液惡性 腫瘤和實體瘤（Carbone等，1999;Sebestyen等，1999;Han等，2004;Charnaux等，2004 ; O'Connell等，2004 ;0rosz和Kopper, 2001)的細(xì)胞上高度表達(dá)。0)138的表達(dá)還與不同類 型的胃腸惡性腫瘤有關(guān)（Conejo等，2000)。如表2所示，存在與⑶138的表達(dá)/過表達(dá)相 關(guān)的多種致瘤細(xì)胞系。
[0216]

【權(quán)利要求】
1. 用于治療與表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的方法，包括： 向需要的受試者，特別是人類受試者，施用免疫偶聯(lián)物，所述免疫偶聯(lián)物包含 至少一種靶向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的工程化靶向抗體，和 至少一種效應(yīng)物分子，其中所述工程化靶向抗體與所述效應(yīng)物分子功能性連接以形成 所述免疫偶聯(lián)物， 其中優(yōu)選地所述靶向抗體的至少一部分賦予IgG4同種型性質(zhì)， 其中 所述免疫偶聯(lián)物以包括至少兩個劑量的多劑量方案施用，其中在積極治療周期內(nèi)施用 的總劑量是總最大耐受劑量（AMTD)或AMTD的一部分且其中所述AMTD和/或所述部分超 過在所述免疫偶聯(lián)物作為單一劑量一包括作為多個單一劑量方案的部分的單一劑量一施 用時產(chǎn)生劑量限制性毒性（DLT)的劑量和/或超過在所述免疫偶聯(lián)物作為單一劑量一包 括作為所述積極治療周期內(nèi)的多個單一劑量方案的部分的單一劑量一施用時的最大耐受 劑量（MTD)。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述免疫偶聯(lián)物在21天的積極治療周期中施用，優(yōu)選所述 21天內(nèi)施用至少三次。
3. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述免疫偶聯(lián)物以均等劑量施用。
4. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述多劑量方案持續(xù)3周且之后是靜止期。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中在所述靜止期中維持無進(jìn)展存活或穩(wěn)定的疾病。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中在所述靜止期中所述免疫偶聯(lián)物在所述受試者的體液中 的水平是至少 〇· 5 μ g/ml、至少 1 μ g/ml、至少 2 μ g/ml、至少 3 μ g/ml、4 μ g/ml、5 μ g/ml 或 6 μ g/ml和/或其中分離的靶細(xì)胞的超過80%、超過90%、超過95%的⑶138在完成所述 偶聯(lián)物的施用后4-24小時內(nèi)被所述免疫偶聯(lián)物占據(jù)。
7. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述效應(yīng)物是類美登醇，特別是DM4,且其中在所 述21天內(nèi)施用于所述患者的類美登醇的總量超過2mg/m 2、超過3mg/m2、超過4mg/m2、超過 5mg/m2、超過 6mg/m2、超過 7mg/m2、超過 8mg/m2、超過 9mg/m2 或超過 10mg/m2。
8. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述AMTD超過所述DLT的劑量至少20%、至少 30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少80%、至少90%、至少100%或至少120%和超 過所述MTD的劑量至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少80%、至少90%、至少 100 %、至少120 %或至少140%。
9. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述AMTD是至少240mg/m2,優(yōu)選300mg/m2,優(yōu)選 360mg/m 2,優(yōu)選420mg/m2且導(dǎo)致所述DLT的劑量是200mg/m2。
10. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述AMTD是至少240mg/m2,優(yōu)選300mg/m2,優(yōu)選 360mg/m 2,優(yōu)選 420mg/m2 且所述 MTD 是至少 160mg/m2 或至少 180mg/m2。
11. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述積極治療周期包括所述施用進(jìn)行至少一次， 優(yōu)選以均等劑量進(jìn)行至少三周，且優(yōu)選積極治療周期之后是至少一周的靜止期，其合起來 限定至少28天的治療周期，且其中在一個、兩個或更多個治療周期后，至少獲得穩(wěn)定的疾 病。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述免疫偶聯(lián)物在所述三周期間每隔兩天、每隔三天、每 隔四天或每隔五天施用。
13. 權(quán)利要求11或12的方法，其中至少穩(wěn)定的疾病在三個、四個、五個、六個、七個治療 周期中維持。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中在達(dá)到至少穩(wěn)定的疾病后，所述免疫偶聯(lián)物作為所述 積極治療周期內(nèi)少于兩次的維持療法施用，優(yōu)選作為60mg/m 2-280mg/m2,包括約70mg/m2、 約 80mg/m2、約 90mg/m2、約 100mg/m2、約 110mg/m2、約 120mg/m2、約 130mg/m2、約 140mg/m2、 150mg/m2、約 160mg/m2、約 170mg/m2、約 180mg/m2、約 190mg/m2、約 200mg/m2、約 210mg/m2、約 220mg/m2、約 230mg/m2、約 240mg/m2、約 250mg/m2、約 260mg/m2 和約 270mg/m2 的重復(fù)單一劑 量。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中在所述維持療法期間獲得越過3個月的至少無進(jìn)展存活、 穩(wěn)定的疾病和/或輕微響應(yīng)。
16. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述免疫偶聯(lián)物在所述積極治療周期內(nèi)作為重 復(fù)的多個劑量的施用導(dǎo)致總有效量和所述受試者體液中所述免疫偶聯(lián)物的第一水平，且其 中相當(dāng)于所述總有效量的量作為單一劑量或所述積極治療周期中的重復(fù)的單一劑量施用， 導(dǎo)致所述受試者體液中所述免疫偶聯(lián)物的第二水平，其中所述第一水平等于或低于所述第 二水平，例如比所述第二水平低超過10 %、超過20 %或超過30 %。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述積極治療周期持續(xù)21天和/或所述重復(fù)的多個劑量 由3個均等的，優(yōu)選等距的劑量組成，更優(yōu)選在第1、8和15天施用。
18. 權(quán)利要求16或17的方法，其中所述總有效量超過200mg/m2,為約220mg/m2、約 240mg/m 2、約 260mg/m2 或約 280mg/m2。
19. 一種用于治療與表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞相關(guān)的疾病的方法，包括： 在積極治療周期內(nèi)向需要的患者施用包含免疫偶聯(lián)物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物 組合物，任選地所述積極治療周期之后是靜止期，其中所述免疫偶聯(lián)物包含 至少一種祀向于表達(dá)⑶138的細(xì)胞的祀向劑，和 至少一種效應(yīng)物分子，其中所述靶向劑與所述效應(yīng)物分子功能性連接以形成所述免疫 偶聯(lián)物， 且其中至少一周一次施用的所述免疫偶聯(lián)物的劑量是約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/ m2、約 50mg/m2、約 60mg/m2、70mg/m2、約 80mg/m2、約 90mg/m2、約 100mg/m2、約 110mg/m2、約 120mg/m2、約 130mg/m2、約 140mg/m2、約 150mg/m2 或約 160mg/m2、約 170mg/m2、約 180mg/m2、 約 190mg/m2、約 200mg/m2、約 210mg/m2、約 220mg/m2、約 230mg/m2、約 240mg/m2、約 250mg/m2、 約260mg/m2、約270mg/m2或約280mg/m 2,且所述藥物組合物單獨(dú)地或與細(xì)胞毒性劑結(jié)合施 用至少三周。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述積極治療周期持續(xù)至少21天且所述免疫偶聯(lián)物以約 40mg/m2-約140mg/m 2的劑量一周施用一次。
21. 前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中在至少兩個21天治療周期后，任選地各所 述21天治療周期之后是靜止期，所述施用之后進(jìn)一步施用所述免疫偶聯(lián)物或藥物組合物 作為維持治療。
22. 權(quán)利要求21所述的方法，其中所述維持治療包括施用所述免疫偶聯(lián)物或包含所述 免疫偶聯(lián)物的藥物組合物（i)每三到六周一次或（ii)重復(fù)的多個劑量，其中免疫偶聯(lián)物的 各單個劑量低于原始治療單個劑量約l〇mg/m 2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/ 1112、約6〇11^/1112、7〇11^/1112、約8〇11^/111 2、約9〇11^/1112或約10〇11^/1112和/或其中單個劑量以超過所 述單個劑量的間隔的時間間隔施用，例如超過1、2、3、4、5、6、7天。
23. 前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述免疫偶聯(lián)物作為多劑量方案施用在完 成施用后 0-2 小時產(chǎn)生至少 7μ g/ml、8、9、10、ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60 或 70 μ g/ml 的平均血漿水平。
24. 前述權(quán)利要求任一項所述的方法，進(jìn)一步包括 測定所述免疫偶聯(lián)物或包含所述免疫偶聯(lián)物的藥物的施用完成后0-4小時，包括約1、 2或3小時時，患者體液中所述免疫偶聯(lián)物或血液效率參數(shù)的基準(zhǔn)水平（RL)， 在所述免疫偶聯(lián)物的后續(xù)施用中測定所述后續(xù)施用完成后0-4小時時所述免疫偶聯(lián) 物或血液效率參數(shù)的后續(xù)水平（SL)， 比較所述RL和所述SL， ⑴確定RL>SL， 則在所述后續(xù)施用后的治療周期中提高所述總劑量5-100 %，包括10-50 %或 20-30%，和 / 或 (ii)確定 RL〈SL， 則在所述后續(xù)施用后的治療周期中降低所述總劑量5-100%，包括10-50 %或 20-30%。
25. 前述權(quán)利要求任一項所述的方法，進(jìn)一步包括 測定施用單個劑量的所述免疫偶聯(lián)物或包含所述免疫偶聯(lián)物的藥物組合物完成后0-2 小時，體液中所述免疫偶聯(lián)物的水平， 確定所述免疫偶聯(lián)物的水平是否低于或高于7μ g/m2、8、9、10、ll、12、13、14、15、16、 17、18、19、20μ g/m2, 如果所述水平低于 7μ g/m2、8、9、10、ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20y g/m2,則在下 一治療周期中提高所述單個劑量至少l〇mg/m2、20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m 2、約50mg/m2、 約 60mg/m2、70mg/m2、約 80mg/m2、約 90mg/m2 或約 100mg/m2,或者 如果所述水平高于 7μ g/m2、8、9、10、ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20y g/m2,則在下 一治療周期中維持所述單個劑量或降低所述單個劑量至少l〇mg/m2、20mg/m2、約30mg/m 2、約 40mg/m2、約 50mg/m2、約 60mg/m2、約 70mg/m2、約 80mg/m2、約 90mg/m2 或約 100mg/m2。
26. 前述權(quán)利要求任一項所述的方法，進(jìn)一步包括施用至少一種細(xì)胞毒性劑，包括兩種 或三種細(xì)胞毒性劑，至少一周一次或一治療周期一次。
27. 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述細(xì)胞毒性劑是來那度胺和/或地塞米松。
28. 權(quán)利要求26及任何之后權(quán)利要求所述的方法，其中所述受試者先前未暴露于包含 靶向于表達(dá)CD138的細(xì)胞的抗體的免疫偶聯(lián)物、來那度胺和/或地塞米松。
29. 權(quán)利要求26或27所述的方法，其中所述受試者先前已暴露于包含祀向于表達(dá) CD138的細(xì)胞的抗體的免疫偶聯(lián)物、來那度胺和/或地塞米松。
30. 權(quán)利要求29所述的方法，其中所述受試者對于所述靶向于表達(dá)CD138的細(xì)胞的抗 體的免疫偶聯(lián)物、來那度胺和/或地塞米松的暴露有響應(yīng)。
31. 權(quán)利要求30所述的方法，其中所述表達(dá)⑶138的靶細(xì)胞對于靶向于表達(dá)⑶138的 細(xì)胞的抗體的免疫偶聯(lián)物、來那度胺和/或地塞米松的暴露是不顯效的。
32. 權(quán)利要求29所述的方法，其中所述受試者在所述施用后復(fù)發(fā)。
33. 權(quán)利要求26及任何之后權(quán)利要求所述的方法，其中來那度胺以5-35mg，優(yōu)選約 25mg的劑量或以低于25、20、15或10mg的劑量施用，例如口服一天一次，共21天，和/或其 中地塞米松以20-50mg，優(yōu)選約40mg的劑量或以低于40或30mg的劑量施用，例如口服一天 一次，共21天。
34. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中所述受試者患有包含表達(dá)CD138的靶細(xì)胞的實 體腫瘤，且其中所述實體腫瘤對于癌癥激素療法或化療不顯效或者所述受試者在激素療法 或化療后復(fù)發(fā)，其中所述施用導(dǎo)致至少腫瘤生長延遲或腫瘤停滯。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述免疫偶聯(lián)物以重復(fù)的多劑量方案施用，具有20mg/ m2-160mg/m2的單個劑量。
36. 權(quán)利要求34的方法，其中所述實體腫瘤是雌激素受體陰性的和/或孕酮陰性的和 /或Her2/neu陰性的。
37. 前述權(quán)利要求任一項的方法，其中在所述免疫偶聯(lián)物或藥物組合物的施用之前施 用靶向于表達(dá)CD138的細(xì)胞的未偶聯(lián)抗體，其中所述免疫偶聯(lián)物在所述未偶聯(lián)抗體的施用 完成后1-6小時，優(yōu)選2-4小時施用。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中所述未偶聯(lián)抗體以對應(yīng)于所述受試者體液中10-30 μ g/ ml免疫偶聯(lián)物的水平一特別是受試者的血漿水平一的劑量施用。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中所施用的劑量大致對應(yīng)于向所述受試者施用免疫偶聯(lián)物 完成后0-2小時體液中所述免疫偶聯(lián)物的理論水平和實際水平之間的差異。
40. 權(quán)利要求37或任何后續(xù)權(quán)利要求的方法，其中所述抗體以10-40mg/m2,優(yōu)選 20-30mg/m 2的劑量施用。
41. 權(quán)利要求37或任何后續(xù)權(quán)利要求的方法，其中所述免疫偶聯(lián)物以低于沒有所述未 偶聯(lián)抗體的施用的情況下所施用的劑量最多l(xiāng)〇mg/m 2-30mg/m2的單個劑量施用。
42. -種試劑盒，包括抗前述權(quán)利要求任一項的免疫偶聯(lián)物的抗體及在單獨(dú)容器中的 關(guān)于如何通過添加所述抗體到從受試者獲得的體液中來測定所述體液中所述免疫偶聯(lián)物 的水平的使用說明。
【文檔編號】A61P35/00GK104302324SQ201280069240
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月8日
【發(fā)明者】G·舒爾茨, F·奧斯特羅斯, T·海德爾, C·布魯徹, G·尼曼, A·恩格林, C·尤爾克, B·德爾肯, A·瓦滕貝格-德曼特, C·楚貝, M·古切, K·貝諾斯特, M·柯尼希 申請人:生物測試股份公司, 伊繆諾金公司