用于減少體脂肪和脂肪細胞的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】提供了減少受試者中體脂肪的方法，所述方法包括局部(例如局部外部)給予一種或多種式(I)和/或(V)的化合物：或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、立體異構(gòu)體、多晶型物、互變異構(gòu)體、富含同位素的衍生物或前藥，其中X為–OR1、–SR2或–NR3R4，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7′、Z、Y、n、y和x如本文所定義。
【專利說明】用于減少體脂肪和脂肪細胞的方法和組合物
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請根據(jù)35U.S.C.§ 120要求享有2012年7月13日提交的美國專利申請U.S.S.N.13/548,482的優(yōu)先權(quán)，并根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求享有2011年12月19日提交的美國臨時申請U.S.S.N.61/577，332的優(yōu)先權(quán)，所述兩件申請各自以引用的方式納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于減少受試者身體中的脂肪和/脂肪細胞的方法和組合物。更具體地，體脂肪可通過局部給予受試者化合物來減少，所述化合物包括但不限于如本文所述的他氟前列腺素(Tafluprost)。
[0004]發(fā)明背景
[0005]過多的體脂肪是造成人類疾病、失能和影響美觀的重要原因。對于許多人來說，過多的體脂肪還是心理痛苦和自尊心減弱的根源。
[0006]過多的體脂肪可以是分散的或者是集中在身體的特定部位。這可以包括，例如，腹部、臀部、胸部、大腿、胳膊和/或下巴上突出且不需要的脂肪沉積。這還可包括，例如，女性過多的乳腺組織或男性過多的乳腺組織，即，男子乳房肥大癥(gynecomastia)。這種體脂肪的局部累積可能是由體質(zhì)因素、疾病、激素狀態(tài)造成的，或者是藥劑或其他物質(zhì)的副作用。即使在不患有疾病的情況下，美容方面的考慮也適用于那些注意到自己脂肪過多并希望對其進行矯正的個體。
[0007]許多醫(yī)學病癥被認為是造成體脂肪過多的原因。實例包括藥物誘導的肥胖、甲狀腺功能減退癥、假性甲狀腺功能減退癥、丘腦下部性肥胖、多囊卵巢綜合征、抑郁癥、暴食癥、普拉德-威利綜合征(Prader-Willi syndrome)、巴爾得-別德爾綜合征(Bardet-Biedlsyndrome)、科恩綜合征(Cohen syndrome)、唐氏綜合征(Down syndrome)、特納綜合征(Turner syndrome)、生長激素缺乏、生長激素抵抗以及瘦素缺乏或瘦素抵抗。會損傷外貌的過多的局部脂肪沉積，例如過多的頸背部脂肪，可見于病癥例如HIV脂質(zhì)營養(yǎng)不良、庫欣綜合征(Cushing syndrome)、假性庫欣綜合征(即，以由過高的內(nèi)源性或外源性皮質(zhì)醇水平造成的體脂肪過多和其他發(fā)現(xiàn)為特征的綜合征)、其他獲得性脂質(zhì)營養(yǎng)不良、家族性脂質(zhì)營養(yǎng)不良、脂肪瘤、脂肪過多癥和馬德隆病(Madelung disease)。
[0008]已知會造成體脂肪過多的藥劑包括考地松(cortisol)和類似物、其他皮質(zhì)激素、梅格施(megace)、磺酰脲類(sulfonylureas)、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類藥物(antiretrovirals)、三環(huán)抗抑郁藥(tricyclic antidepressants)、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5_輕色胺再攝取抑制劑、口服避孕藥、胰島素、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)和噻唑燒二酮類(thiazoIidinediones)。
[0009] 激素狀態(tài)的改變，包括生理改變例如妊娠或絕經(jīng)，可導致受試者中的體脂肪過多。戒煙通常導致體重增加和體脂肪過多。創(chuàng)傷可以有利于累積過多的體脂肪，這是由于不能運動或使用四肢。類似的問題可以影響例如由于受傷而不能動的受試者。一些腫瘤例如脂肪瘤和脂肪肉瘤的特征在于脂肪細胞的局部聚集，所述脂肪細胞可以適合于減少體脂肪的方法。脂肪過多癥是以身體上形成多發(fā)性脂肪瘤為特征的任何病癥，例如家族性多發(fā)性脂肪瘤、痛性肥胖癥(德爾肯氏病(Dercum’ s disease))、盆腔脂肪增多癥等。
[0010]即使在沒有潛在病理改變的情況下，個體也可能對局部或分散的體脂肪沉積有美觀方面的考慮。通?？砂堰@些歸因于體質(zhì)因素或遺傳因素、發(fā)育史、年齡、性別、飲食、飲酒或生活方式的其他組成部分。處于這種境況的個體通常希望減少腹部、胸部、乳房、臀部、胯部、大腿、小腿、膝蓋、胳膊、下巴、頸部和/或臉部的一部分上脂肪的量。在一些情況中，月旨肪并沒有真正的過量而是已經(jīng)移位了，如在年齡相關(guān)的眼眶脂肪脫垂或頰脂肪墊下垂中。
[0011]已經(jīng)開發(fā)了許多方法來減少或除去過多的體脂肪。把這些方法歸類為抽取法、代謝法或脂肪分解法是有用的。抽取法，例如脂肪整復(例如吸脂)或局部切除，是將脂肪從目的區(qū)域物理除去的方法。這些方法是昂貴的，并且可能會牽涉疤痕、術(shù)后畸形或術(shù)后復發(fā)、不適、感染以及其他不良反應。
[0012]與抽取法相反，包括全身藥物治療、營養(yǎng)補充、設(shè)備以及鍛煉或其他身體治療的代謝法，力圖改變受試者的代謝(例如，熱量消耗(comsumption)或支出(expenditure)或兩者)從而使得受試者凈損失脂肪。一個缺點就是這些方法通常不能針對特定的身體部分。另一個缺點是潛在的水、碳水化合物、蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)和其他營養(yǎng)素的伴隨性損失。此外，在使用興奮劑如食欲抑制劑的受試者中，傳統(tǒng)的節(jié)食藥劑可能具有不期望的副作用，例如心悸、震顫、失眠和/或易怒。盡管有有益健康的價值，但是傳統(tǒng)的節(jié)食和鍛煉的代謝法并不是對每一個人而言都是實用的。
[0013]脂肪分解法的目的是引起脂肪細胞和/或其脂質(zhì)內(nèi)容物的分解。例如，脂肪沉積可通過暴露于冷的溫度或暴露于脫氧膽酸鹽(一種裂解細胞膜并導致局部壞死的增溶劑)而減少。這些方法的缺點可包括對脂肪組織和其他附近的組織的區(qū)分很弱，遞送屏障使得需要皮下注射針或特定的器材，以及不良作用例如壞死、炎癥和疼痛。
[0014]因此，需要用于局部給藥以減少受試者身體中的脂肪的新的組合物和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明基于如下的發(fā)現(xiàn):對于局部給藥而言，他氟前列腺素比比馬前列腺素(Bimatoprost)更有效地減少體脂肪。對于局部給藥而言，他氟前列腺素類似物，例如他氟前列腺素其他的酯、硫酯、酰胺和游離酸，也被預期比比馬前列腺素更有效地減少體脂肪。
[0016]因此，在一方面，提供了減少有需要的受試者中的脂肪的方法，所述方法包括局部給予所述受試者式(I)的化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種減少有需要的受試者身體中的脂肪的方法，所述方法包括局部給予所述受試者式⑴的化合物:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物:
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是:
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是:
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是:
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是式(III)的化合物:
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是式(IV)的化合物:

8.一種減少有需要的受試者身體中的脂肪的方法，所述方法包括局部給予所述受試者式(V)的化合物:
9.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述受試者患有肥胖癥。
10.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述受試者患有男子乳房肥大癥。
11.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述受試者患有HIV脂質(zhì)營養(yǎng)不良。
12.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述受試者患有脂肪瘤。
13.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述受試者下巴上有過多的脂肪。
14.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述給藥途徑是局部外部給藥。
15.權(quán)利要求1或8的方法，其中所述給藥途徑選自皮下給藥、真皮內(nèi)給藥和病灶內(nèi)給藥。
16.權(quán)利要求1或8的方法，其中向選自以下的身體部位給藥:腹部、胸部、乳房、臀部、胯部、大腿、小腿、膝蓋、胳膊、下巴、頸部和面部。
17.一種用于減少體脂肪的藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)的化合物:
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述化合物是式(II)的化合物:
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述化合物是:
20.權(quán)利要求18的組合物，其中所述化合物是:
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述化合物是:
22.權(quán)利要求17的組合物，其中所述化合物是式(III)的化合物:
23.權(quán)利要求17的組合物，其中所述化合物是式(IV)的化合物:
24.一種用于減少體脂肪的藥物組合物，其包含治療有效量的式(V)的化合物:
25.權(quán)利要求17或24的組合物，其中所述組合物適于局部外部遞送、皮下遞送、真皮內(nèi)遞送或病灶內(nèi)遞送。
26.權(quán)利要求17或 24的組合物,其中所述組合物包含約0.01%至約10% (w/w)或(w/v)的所述化合物，包括端值。
27.權(quán)利要求17或24的組合物，其中所述賦形劑是Lipoderm?。
【文檔編號】A61K31/5575GK104010643SQ201280063080
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月19日
【發(fā)明者】M·V·卡拉約格魯, M·S·辛格 申請人:托普凱恩制藥公司