通過將模擬雙鏈斷裂的dna分子與熱療相組合治療癌癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括模擬雙鏈斷裂的核酸分子的治療與熱療的組合。
【專利說明】通過將模擬雙鏈斷裂的DNA分子與熱療相組合治療癌癥
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及腫瘤學領域。
【背景技術】
[0002]熱療是增強各種抗癌療法的有效性的最早臨床應用的藥劑之一。熱療是其中將身體組織暴露于高溫以損傷和殺死癌細胞或使癌細胞對輻射和某些抗癌藥物(環(huán)磷酰胺、多柔比星、順鉬、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、吉西他濱、干擾素-α、長春新堿、卡鉬、奧沙利鉬……)的效應更加敏感的一種治療。它一般不單獨使用。其研究集中于許多癌癥類型的治療，包括肉瘤、黑色素瘤、頭頸癌、腦癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、宮頸癌和腹膜間皮癌。然而，熱療的準確作用方式仍然是難以捉摸的。 [0003]W02010/082821 和 Krawczyk 等(2011，Proc Natl Acad Sci)公開了溫和熱療抑制同源重組(HR)并誘導BRCA2降解。同源重組是修復雙鏈斷裂(DSB)的途徑之一。已知BRCA2參與雙鏈斷裂(DSB)的重組修復，并且PARP抑制劑能夠有效殺死BRCA2缺陷的乳腺癌細胞。因此，作者推斷，在通過熱療抑制BRCA2 (以及隨后的同源重組)的同時，誘導DSB的藥劑可用于治療癌癥。他們還建議與該組合一起進一步使用PARP抑制劑。PARP參與單鏈DNA斷裂(SSB)的檢測并將單鏈DNA斷裂的信號傳導到參與SSB修復的酶學機制。這些作者最終發(fā)現(xiàn)，通過熱療提高對放射療法的敏感性是同源重組特異性的，因為在同源重組缺陷的細胞(Rad54-/-)中沒有觀察到這種效應。
[0004]盡管使用熱療的癌癥治療正在取得進展，但對于使用熱療治療癌癥的改進的方法仍存在強烈需求。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，與Krawczyk等示出的內容以及關于DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)的已知信息相反，熱療效應不是DBS修復的同源重組途徑特異性的。更具體來說，被稱為Dbait分子的模擬雙鏈斷裂的核酸分子可用于與熱療相組合治療癌癥。Dbait分子通過參與DNA雙鏈斷裂(DSB)修復的非同源末端連接途徑的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)的過度活化起作用，而不在細胞中引起任何附加的DNA損傷(W02005/040378 ；W02008/034866 ；Quanz 等,2009，Clinical Cancer Researchl5:1308 ；Quanz 等，2009，PLoS0NE4:e6298 ；Dutreix 等，2010，Mut.Res.704:182)。令人吃驚的是，通過 DNA-PK 抑制劑NU7026抑制DNA修復，不引起對熱療敏感并且防止Dbait敏化。因此，Dbait敏化需要DNA-PK激酶活化，并獨立于DSB DNA修復抑制而起作用。他們也顯示，令人吃驚地，即使在不存在任何誘導DSB的藥劑的情況下，也可以觀察到Dbait分子與熱療的組合的抗腫瘤效應。此外，所述組合的觀察到的效應似乎是協(xié)同性且Dbait劑量依賴性的效應。
[0006]因此，本發(fā)明涉及一種用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其具有至少一個游離末端和與人類基因組中的任何基因具有小于60%序列同一性的24-200bp的DNA雙鏈部分。[0007]更優(yōu)選地，所述核酸分子具有下式之一:
【權利要求】
1.用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，所述核酸分子具有至少一個游離末端和與人類基因組中的任何基因具有小于60%序列同一性的24-200bp的DNA雙鏈部分。
2.權利要求1的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述核酸分子具有下式之一:
3.權利要求1或2的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述核酸分子具有下式之一:
4.權利要求1-3任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述促進胞吞的分子是膽甾醇。
5.權利要求1-4任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述核酸分子選自:
6.權利要求1-5任一項的核酸分子，其中所述核酸分子是
7.權利要求1-6任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述熱療包括至少41 °C、優(yōu)選至少42 0C的溫度。
8.權利要求1-7任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述熱療通過微波(RFA)、超聲、紅外線、納米粒子或納米管、感應加熱、磁熱療、灌注或輸注預加溫的液體例如血液、腹膜內加熱流或直接加熱來進行。
9.權利要求1-8任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述癌癥是實體癌，優(yōu)選地選自肉瘤、黑色素瘤、頭頸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、結直腸癌、肝癌、宮頸癌和子宮內膜癌和腹膜癌，更優(yōu)選為肝癌和腹膜癌。
10.權利要求1-9任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中P是1，并且所述核酸分子與內涵體溶解劑、優(yōu)選喹啉內涵體溶解劑、更優(yōu)選氯喹或羥氯喹組合使用。
11.權利要求1-10任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述核酸分子與放射療法和/或抗腫瘤化學療法組合使用。
12.權利要求11的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述抗腫瘤化學療法是通過DNA損傷性抗腫瘤劑直接或間接進行的治療。
13.權利要求12的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述DNA損傷性抗腫瘤劑選自拓撲異構酶I或II的抑制劑、DNA交聯(lián)劑、DNA烷化劑、抗代謝劑和有絲分裂紡錘體抑制劑。
14.權利要求1-10任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述核酸分子不與放射療法和/或抗腫瘤化學療法組合使用。
15.權利要求1-10任一項的用于與熱療相組合治療癌癥的核酸分子，其中所述核酸分子不與放射療法和/或使用DNA損傷性抗腫瘤劑的抗腫瘤化學療法組合使用。
【文檔編號】A61K47/48GK103732746SQ201280025978
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年5月25日 優(yōu)先權日:2011年5月27日
【發(fā)明者】馬里·杜特雷克斯, 孫建生, 弗拉維安·德萬 申請人:法國居里學院, Dna醫(yī)療公司