炎性和傳染性皮膚病的治療的制作方法
【專利摘要】本文公開了一種組合物，所述組合物包含白藜蘆醇、和/或其多種衍生物、和/或功能上相關的多種化合物與過氧化苯甲酰、和/或其多種衍生物、和/或功能上相關的多種化合物，用于治療痤瘡和其他炎性或傳染性皮膚病。還公開了使用本文所述的組合物來治療痤瘡和其他炎性和傳染性皮膚病的方法。
【專利說明】炎性和傳染性皮膚病的治療
【背景技術】
[0001]痤瘡影響高達85%的青少年并且導致顯著的發(fā)病率。I局部療法是用于輕度痤瘡的一線治療并且可以用作用于中度至重度痤瘡的輔助療法。然而，來自局部療法，如維甲酸衍生物和過氧化苯甲酰的不希望的副作用，如發(fā)干、發(fā)紅以及刺激會限制患者依從性。
1,2, 3，4,5 [0002]痤瘡發(fā)病機制是由若干因素介導的，這些因素包括角質(zhì)形成細胞的過度增殖和異常分化、毛囊阻塞從而形成角化栓(keratinaceous plug)、增加的雄激素和皮脂產(chǎn)生、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)過度生長以及促炎性介導物的產(chǎn)生。6
[0003]仍需要鑒定新的痤瘡方案和輔助療法以便解決當前局部療法的局限性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0004]圖1A:白藜蘆醇和其衍生物的非限制性實例。
[0005]圖1B:過氧化苯甲酰
[0006]圖2A:用白藜蘆醇(RES)孵育的痤瘡丙酸桿菌的菌落形成單位(CFU)測定。根據(jù)痤瘡丙酸桿菌的生長因子(Y軸)評價細菌生長，所述生長因子由與基線對照(在第O天設定為I)相比的細菌的數(shù)目的變化確定。在10天的時間段上獲得濃度并且對數(shù)式繪圖。
[0007]圖2B:用過氧化苯甲酰(BPO)孵育的痤瘡丙酸桿菌的菌落形成單位(CFU)測定。
[0008]圖2C:用RES與BPO的組合(COMB)孵育的痤瘡丙酸桿菌的菌落形成單位(CFU)測定。
[0009]圖2D:在相等濃度(75 μ g/mL)的RES、BP0、C0MB下孵育的痤瘡丙酸桿菌的菌落形成單位(CFU)測定與對照物隨時間的推移的比較。將用相等濃度(75 μ g/mL)的RES、BPO,抑或COMB孵育的痤瘡丙酸桿菌的生長因子(Y軸)與對照在10天的時間段上(X軸)進行比較。
[0010]圖3A:細胞因子IL-12測定。IL-12的濃度(Y軸)是在用痤瘡丙酸桿菌超聲處理物刺激的原代人單核細胞，在增加濃度的白藜蘆醇(RES)抑或過氧化苯甲酰(BPO) (X軸)存在下誘導IL-12細胞因子分泌之后進行測定，并與未處理的對照和1%DMS0 (用于處理的溶劑)相比較。
[0011]圖3B:細胞毒性測定。用增加濃度的白藜蘆醇(RES)與過氧化苯甲酰(ΒΡ0)(Χ軸)孵育原代人單核細胞的比較。通過測量樣品的吸光度來評價(Y軸)在16小時孵育之后仍然存活的細胞的百分比(與1%DMS0對照相比)，所述吸光度與存活的細胞的數(shù)目成正比。
[0012]圖4A:無刺激物的痤瘡丙酸桿菌對照的電子顯微術。將痤瘡丙酸桿菌在無處理情況下或用lmg/mL的RES或BPO孵育24小時。將樣品在JE0L100CX電子顯微鏡上在80kV下可視化。將細菌根據(jù)主圖像下方所指示的比例進行放大，其中較高放大倍數(shù)的圖像位于左下插圖中。
[0013]圖4B:用白藜蘆醇(RES)孵育的痤瘡丙酸桿菌的電子顯微術。
[0014]圖4C:用過氧化苯甲酰(BPO)孵育的痤瘡丙酸桿菌的電子顯微術。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明涉及一種用于治療痤瘡和其他炎性和傳染性皮膚病的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物單獨，或與藥學上有效量的過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的不同組合，所述功能上相關的化合物包括但不局限于:抗氧化齊?、局部類視黃醇、局部抗生素、口服抗痤瘡劑、口服抗生素、局部酸、局部抗真菌劑；還有增溶劑、懸浮劑、防腐劑、非離子型表面活性劑、增濕劑、乳化劑、軟化劑、香料以及水。在某些實施方案中，所提供的組合物被配制用于局部使用。在某些實施方案中，所提供的組合物被配制用于口服使用。在某些實施方案中，所提供的組合物包含反式白藜蘆醇。在某些實施方案中，所提供的組合物包含反式白藜蘆醇和過氧化苯甲酰。
[0016]在一些實施方案中，一種包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合的組合物可以包含一種或多種另外的有益試劑。在某些實施方案中，有益試劑包括營養(yǎng)素和/或維生素。
[0017]本發(fā)明還涉及一種在人類患者中治療痤瘡、改善痤瘡的外觀、和/或預防痤瘡(包括但不局限于輕度、中度、重度、粉刺性(comedonal)、炎性、膿皰性或囊腫性痤瘡)的方法，所述方法包括向所述患者給予包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合物，所述組合物還可以包含多種藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物。在一些實施方案中，所提供的方法包括局部給予所提供的組合物。在一些實施方案中，所提供的方法包括口服給予所提供的組合物。在某些實施方案中，所提供的組合物是經(jīng)由施用至皮膚和/或每日口服的一個或多個劑量進行給予。
[0018]在一些實施方案中，本發(fā)明提供一種在人類患者中治療炎性皮膚疾病、改善炎性皮膚疾病的外觀、和/或預防炎性皮膚疾病的方法，所述炎性皮膚疾病包括但不局限于:酒渣鼻(rosacea)、脂溢性皮炎、口周皮炎、須部假性毛囊炎，所述方法包括向所述患者給予包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合物，所述組合物可以包含一種或多種另外的藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物。在一些實施方案中，所提供的方法包括局部給予所提供的組合物。在一些實施方案中，所提供的方法包括口服給予所提供的組合物。在某些實施方案中，所提供的組合物是經(jīng)由施用至皮膚和/或每日口服的一個或多個劑量進行給予。
[0019]在一些實施方案中，本發(fā)明提供一種在人類患者中治療其他傳染性皮膚疾病、改善其他傳染性皮膚疾病的外觀、和/或預防其他傳染性皮膚疾病的方法，這些其他皮膚疾病包括但不局限于:毛囊炎、癬以及甲真菌病，所述方法包括向所述患者給予包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合物，所述組合物可以包含一種或多種另外的藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物。在一些實施方案中，所提供的方法包括局部給予所提供的組合物。在一些實施方案中，所提供的方法包括口服給予所提供的組合物。在某些實施方案中，所提供的組合物是經(jīng)由施用至皮膚和/或每日口服的一個或多個劑量進行給予。
[0020]本發(fā)明的另一方面涉及白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物任選與一種或多種藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合在制造用于治療痤瘡和如本文所描述的其他炎性或傳染性皮膚疾病、改善痤瘡和如本文所描述的其他炎性或傳染性皮膚疾病的外觀、和/或預防痤瘡和如本文所描述的其他炎性或傳染性皮膚疾病的藥劑中的用途。
[0021]本發(fā)明涉及一種治療痤瘡和如本文所描述的其他炎性或傳染性皮膚疾病、改善痤瘡和如本文所描述的其他炎性或傳染性皮膚疾病的外觀、和/或預防痤瘡和如本文所描述的其他炎性或傳染性皮膚疾病的方法，所述方法包括口服和/或局部給予一個或多個劑量的包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合物，所述組合物可以包含多種藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的局部組合物可以配制成例如乳膏、軟膏、洗劑、凝膠、泡沫、溶液或清潔劑的形式。
[0023]根據(jù)本發(fā)明的 口服組合物可以配制成例如丸劑、糖漿、液體溶液、粉末或凝膠的形式。
[0024]定義
[0025]如本文所用，術語“活性成分”是指白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物任選與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合。白藜蘆醇衍生物包括但不局限于:順式_3，4’，5-三羥基均二苯乙烯、3，4-二羥基-4’甲氧基均二苯乙烯、3，5-二甲氧基-4’ -羥基均二苯乙烯、3，4’ 5- 二甲氧基均二苯乙稀、α，β - _.?, -3, 4’，5- 二羥基均二苯乙稀、順式z?杉新昔、反式云杉新苷、紫檀芪、ε-葡萄素(viniferin)、α -葡萄素、δ -葡萄素、白藜蘆醇二聚體、5，4’ - 二羥基-3-0-甲氧基均二苯乙烯、3，4- 二羥基-4’ -O-甲氧基均二苯乙烯、白藜蘆醇苷以及當取代中心核心苯環(huán)周圍的一個或多個不同位置處的不同官能團R (其中R可以是例如氫、甲基、Q6烷基、羥基或CV6烷氧基)時可能出現(xiàn)的其他已知的或仍未發(fā)現(xiàn)的衍生物。白藜蘆醇是抗氧化劑，并且功能上相關的化合物包括其他抗氧化劑，包括但不局限于:抗壞血酸(維生素C)、α-生育酚(維生素Ε)、多酚、硫辛酸、谷胱甘肽、尿酸、胡蘿卜素、泛醇(輔酶Q)、綠茶提取物、和/或咖啡豆提取物。過氧化苯甲酰的母體化合物包括苯甲酸。過氧化苯甲酰被認為是過氧化物劑，因為它含有氧-氧單鍵。其他局部過氧化物(例如，過氧化苯甲酰衍生物)包括但不局限于過氧化氫，過氧化氫也具有抗微生物特性并且可以被添加至本文所述的組合物或替代本文所述的組合物中的過氧化苯甲酰。過氧化苯甲酰是已知的痤瘡藥劑、抗生素以及抗真菌劑。功能上相關的化合物包括但不局限于:局部抗痤瘡治療，這些局部抗痤瘡治療包括但不局限于局部類視黃醇(視黃醇、阿達帕林、維甲酸以及他扎羅汀)、壬二酸、水楊酸、乙醇酸；口服抗痤瘡劑，包括螺內(nèi)酯、異維甲酸；以及口服抗生素，包括多西環(huán)素、四環(huán)素、米諾環(huán)素；局部抗生素，包括但不局限于克林霉素、紅霉素、乙酰磺胺鈉/硫、磺胺喃唳銀、新霉素、多粘菌素B、桿菌肽、莫匹羅星以及瑞他莫林(retapamulin);以及局部抗真菌劑，包括但不局限于酮康唑、咪康唑、氟康唑、克霉唑、1--烯酸(undeclyenic
acid)、舍他康唑、特比萘芬、布替萘芬、氯碘羥喹、鹵普羅近、制霉菌素、萘替芬、托萘酯、環(huán)吡酮、兩性霉素B以及茶樹油。
[0026]白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合可以作為白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物相組合的混合物來使用，這些活性成分的不同組合各自在總配方的從0.00005%至75%的范圍內(nèi)，其中每種活性成分的更期望的范圍在總配方的從0.05%至20%的范圍內(nèi)。
[0027]如本文所用的術語“增溶劑”和/或“增溶劑相”是指一種化合物或多種化合物的混合物，在所述化合物或混合物中白藜蘆醇和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物的組合開始溶解。增溶劑相優(yōu)選是多種水混溶性有機化合物的混合物，并且增溶劑可以包括但不局限于表面活性劑聚山梨醇酯80和乙酸鯨蠟醇酯、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、油醇、聚氧乙二醇(PEG)、聚丙二醇、葡糖苷烷基醚、曲通X-100、甘油烷基酯、脫水山梨糖醇、DMSO[0028]如本文所用的術語“乳化劑”是指有助于懸浮劑與其他成分相組合的一種化合物或多種化合物的混合物，這些其他成分即白藜蘆醇和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物的組合；并且乳化劑包括但不局限于硬脂醇、聚山梨醇酯60、硬脂醇聚醚-20、角叉菜(Irishmoss)。
[0029]如本文所用的術語“一種或多種懸浮劑”是指在被分散于水中之前使預先溶解的白藜蘆醇和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物的組合懸浮的有機化合物。懸浮劑包括但不局限于橄欖油、牛油樹脂、可可脂、植物油等。
[0030]如本文所用的術語“一種或多種防腐劑”是指減少真菌和其他細菌劑的生長的化合物，包括但不局限于tinosan、山梨酸鉀、葡萄柚種子提取物、對羥基苯甲酸酯化合物類
坐寸ο
[0031]如本文所用的術語“一種或多種非離子型表面活性劑”是指在水-空氣和水-油界面起作用、從而增強配方的潤濕能力、乳化、穩(wěn)定、發(fā)泡、流變學、抗靜電、潤滑性以及表面調(diào)理特性的化合物，包括但不局限于羊毛脂、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、油醇、聚氧乙二醇(PEG)、聚丙二醇、葡糖苷烷基醚、曲通X-100、甘油烷基酯、脫水山梨糖醇等。
[0032]如本文所用的術語“一種或多種軟化劑”是指通過防止皮膚失水來使皮膚柔軟光滑的化合物，包括但不局限于小燭樹蠟、甜杏仁油、杏仁油、鴯鹋油(emu oil)、摩洛哥堅果油(argan oil)、甘油、椰子油、葡萄籽油、蜂蜜、羊毛脂等。
[0033]如本文所用的術語“一種或多種香料”是指添加以便向配制品提供香味的化學品，包括但不局限于精油等。
[0034]一般來說，活性劑(例如，治療劑、組合物、和/或配制品)的“有效量”是指足以引出所希望的生物應答的量。在一些實施方案中，物質(zhì)的有效量是當向患有或易患疾病、病癥、和/或病狀的受試者給予時足以治療、預防所述疾病、病癥、和/或病狀的一種或多種癥狀，和/或延遲所述疾病、病癥、和/或病狀的一種或多種癥狀的發(fā)作的量。如本領域普通技術人員將會理解的，物質(zhì)的有效量可以取決于以下這類因素而變化，如所希望的生物學終點、待遞送的物質(zhì)、化合物的藥物代謝動力學、靶細胞或組織、所治療的疾病、給予方式、患者等。例如，用于治療疾病、病癥、和/或病狀的組合物和/或配制品的有效量是減輕、改善、緩解、抑制、預防所述疾病、病癥、和/或病狀的一種或多種癥狀或特征，延遲所述疾病、病癥、和/或病狀的一種或多種癥狀或特征的發(fā)作，降低所述疾病、病癥、和/或病狀的一種或多種癥狀或特征的嚴重程度和/或降低所述疾病、病癥、和/或病狀的一種或多種癥狀或特征的發(fā)病率的量。本領域普通技術人員將會理解，通常，有效量將以一系列的單獨劑量進行給予。在一些實施方案中，術語“有效量”當在藥學背景下使用時(例如，藥學上有效量)意指藥劑以足以實現(xiàn)所希望的治療效果的量存在。在一些實施方案中，術語“有效量”當在化妝品背景下使用時(例如，化妝品上有效量)意指藥劑以足以實現(xiàn)美容效果的量存在。在一些實施方案中，術語“有效量”當在藥用化妝品背景下使用時(例如，藥用化妝品上有效量)意指藥劑以足以實現(xiàn)治療和/或美容效果的量存在。在一些實施方案中，如果組合物包含或遞送適當劑量用于在治療方案中使用，當向個體給予時所述劑量實現(xiàn)治療結果或當向群體(例如，患有或易患相關疾病、病癥或病狀的多個個體的群體)給予時所述劑量在統(tǒng)計學上有可能實現(xiàn)治療結果，那么所述組合物可以被認為是包含或遞送有效量的相關藥劑。
[0035]如本文所用，短語“組合”是指向受試者同時給予兩種或更多種藥劑。將會理解的是，在任何時候受試者同時暴露于兩種或更多種藥劑，這兩種(或更多種)藥劑被認為是“組合”給予。這兩種或更多種藥劑各自可以根據(jù)不同的時間表進行給予；不要求不同藥劑的單獨劑量在同一時間或在同一組合物中給予。相反，只要兩種(或更多種)藥劑仍然在所述受試者的身體之中或之上，它們就被認為是“組合”給予。在某些實施方案中，組合給予的兩種或更多種藥劑存在于同一組合物和/或配制品中。在某些實施方案中，組合給予的兩種或更多種藥劑是分別給予。
[0036]術語“藥學上可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合用于與人類和低等動物的組織相接觸，而無不 當毒性、刺激、過敏反應等并且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，伯杰(Berge)等人在藥物科學雜志(J.Pharmaceutical Sciences) 66:1-19,1977中詳細描述了藥學上可接受的鹽；所述文獻通過引用納入本文。這類鹽可以在本發(fā)明的化合物的最終分離和純化過程中原位制備或單獨地制備(例如，通過使游離堿官能與適合的有機或無機酸反應)?？商娲鼗蛄硗獾?，鹽可以在化合物的配制過程中形成。藥學上可接受的、無毒的酸加成鹽的實例是與以下酸形成的氨基的鹽:無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸；有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通過使用本領域中所使用的其他方法如離子交換形成的氨基的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽(hernisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。另外的藥學上可接受的鹽包括，在適當時，使用抗衡離子如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根以及芳基磺酸根形成的無毒的銨、季銨以及胺陽離子。
[0037]如本文所用，術語“治療(tr eat) ”、“治療(tr eat ing ) ”以及“治療(treatment) ”是指在患者患有或易患指定的疾病、病癥或病狀時發(fā)生的行為，所述行為延遲所述疾病、病癥或病狀的一種或多種癥狀或特征的發(fā)作和/或降低所述疾病、病癥或病狀的一種或多種癥狀或特征的頻率或嚴重程度。因此，“治療(treat)”、“治療(treating)”以及“治療(treatment)”是指向罹患疾病、病癥或病狀的受試者賦予益處的任何類型的治療，所述益處包括受試者的病狀(例如，一種或多種癥狀)的改善，所述疾病、病癥或病狀的進展的延遲，所述疾病、病癥或病狀的發(fā)作的預防或延遲，等。
[0038]如本文所用的表達“單位劑型”是指適于待治療的受試者的所提供的配制品的物理上離散的單位。然而，應理解，所提供的配制品的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)決定。用于任何具體受試者或生物體的具體有效劑量水平可以取決于多種因素，包括所治療的病癥和所述病癥的嚴重程度；所采用的具體活性劑的活性；所采用的具體配制品；所述受試者的年齡、體重、總體健康、性別以及飲食；給予時間和所采用的具體活性劑的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的一種或多種具體復合物組合或同時使用的藥物和/或另外的療法以及醫(yī)學領域中熟知的類似因素。在一些實施方案中，單位劑型包含適于在治療方案中(即，在遞送治療上有效量的藥劑的方案中)使用的治療活性劑的量。在一些實施方案中，如果單位劑型包含適于在這種治療方案中使用的量，那么這種單位劑型可以被認為是包含“治療有效量”的藥劑，即使單個劑量將不被預期是單獨有效的。
[0039]術語“組合物”和“配制品”在本文可互換使用。
【具體實施方式】
[0040]白藜蘆醇(RES)或3，5，4’ -三羥基均二苯乙烯是一種在紅葡萄酒、有色漿果以及花生植物的不可食用部分中發(fā)現(xiàn)的多酚。白藜蘆醇已顯示具有多種治療特性，包括抗氧化、消炎、抗微生物、抗腫瘤以及傷口愈合活性。7研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RES是最強的抗氧劑之一，其強于維生素A、C以及E。8抗氧化劑降低脂質(zhì)過氧化和活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，脂質(zhì)過氧化和活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生引起組織發(fā)炎和DNA損傷。白藜蘆醇還已知具有抗病毒、抗真菌、抗細菌以及抗原生動物作用。9，1(U1它在葡萄中的表達與環(huán)境應激和病原攻擊的量相關。12此外，包含RES的葡萄籽提取物由多種原花色素(凝縮類丹寧)組成，這些原花色素已顯示可增加VEGF表達和愈合傷口中的血管生成。13最后，RES與雌激素受體結合，并且在先的證據(jù)表明葡萄酒消費可以最小化圍絕經(jīng)期癥狀。14，15白藜蘆醇的口服與局部給予兩者的人體內(nèi)研究已經(jīng)顯示它是一種安全的且良好耐受的療法。局部研究還揭示了白藜蘆醇不會增加經(jīng)表皮的水分損失(TEffL)或紅斑(其是皮膚安全的間接測量)。
[0041]盡管RES具有所有這些有益特性，但在2011年4月之前，尚不存在評估它在尋常痤瘡的治療中的應用的研究。僅在最近，來自意大利的一篇摘要詳述了一項證明白藜蘆醇在尋常痤瘡的治療中的功效的試點研究。16在這個研究之外，僅存在一項其他體外研究，所述研究證明了 RES抗痤瘡丙酸桿菌(痤瘡中的病原細菌)的抗微生物活性。17RES的抗微生物、消炎、激素以及傷口愈合特性有可能能夠抵消以上促痤瘡介導物中的一些，并且使白藜蘆醇和/或其衍生物成為用于痤瘡療法和其他炎性皮膚病(如紅斑痤瘡、脂溢性皮炎以及假性毛囊炎、口周皮炎)、還有其他感染過程(如毛囊炎、膿皰病、癬、念珠菌病以及甲真菌病)的新候選物。白藜蘆醇可以用作單一療法抑或與其他現(xiàn)有痤瘡療法、消炎療法或抗微生物劑組合使用并且可以局部或口服給予。[0042]來自這個研究中的多個實驗的數(shù)據(jù)證明，白藜蘆醇不僅有效于降低痤瘡丙酸桿菌的細菌計數(shù)，而且在與過氧化苯甲酰組合時實際上還存在增強的殺細菌功效。這是出人意料的，因為白藜蘆醇是抗氧化劑，并且在其他研究中，抗氧化劑實際上已經(jīng)抵消了過氧化苯甲酰的致瘤作用，并且過氧化苯甲酰實際上已被顯示降低細胞內(nèi)維生素E的量，特別是當添加至角質(zhì)形成細胞時。18，19。在發(fā)明人的實驗中，白藜蘆醇還顯示降低IL-12活性(其是發(fā)炎的標記物)，這暗示白藜蘆醇在除痤瘡之外的其他發(fā)炎過程中的潛在用途。
[0043]來自白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合的這種出人意料的增強的功效暗示了白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合可以充當用于痤瘡還有其他炎性過程(包括但不局限于紅斑痤瘡、口周皮炎以及脂溢性皮炎、假性毛囊炎，其中過氧化苯甲酰已顯示是有效的療法2°’21’22’23)以及感染過程(包括但不局限于毛囊炎、膿皰病、癬、念珠菌病以及甲真菌病，過氧化苯甲酰已顯示是針對其的有效的療法24’25’26’27)的新局部組合療法。
[0044]本發(fā)明涉及一種用于治療痤瘡和其他炎性和傳染性皮膚病、改善痤瘡和其他炎性和傳染性皮膚病的外觀、或預防痤瘡和其他炎性和傳染性皮膚病的局部和/或口服組合物，所述組合物包含有效量的白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物，并且任選包含藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物，還有增溶劑、懸浮劑、防腐劑、非離子型表面活性劑、增濕劑、乳化劑、軟化劑、香料以及水?？梢允芤嬗谝陨辖M合的其他炎性皮膚病包括但不局限于紅斑痤瘡、脂溢性皮炎、假性毛囊炎以及口周皮炎。也可以受益于以上組合的其他傳染性病癥包括但不局限于毛囊炎、膿皰病、癬、念珠菌病以及甲真菌病。
[0045]當與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物組合時，白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物已顯示是本文所描述的炎癥和感染過程中的有效單一療法。然而，出人意料地，發(fā)明人的數(shù)據(jù)證明了白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合具有比任一化合物單獨更優(yōu)異的作用。這些數(shù)據(jù)暗示包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關聯(lián)的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物配制品的組合物在痤瘡還有本文所描述的許多炎性和傳染性皮膚病的療法中可以是比單獨用白藜蘆醇或過氧化苯甲酰治療甚至更有效的。
[0046]白藜蘆醇衍生物包括但不局限于，順式-3，4’，5-三羥基均二苯乙烯、3，4_ 二羥基-4’甲氧基均二苯乙稀、3，5- 二甲氧基-4’-羥基均二苯乙稀、3，4’5- 二甲氧基均二苯乙烯、α，β-二氫-3，4’，5-三羥基均二苯乙烯、順式云杉新苷、反式云杉新苷、紫檀芪、ε-葡萄素、α-葡萄素、δ-葡萄素、白藜蘆醇二聚體、5，4’ - 二羥基-3-0-甲氧基均二苯乙烯、3，4-二羥基-4’ -O-甲氧基均二苯乙烯、白藜蘆醇苷以及當取代中心核心苯環(huán)周圍的一個或多個不同位置處的不同官能團R (其中R可以是例如氫、甲基、Cu烷基、羥基或Cu烷氧基)時可能出現(xiàn)的其他仍未被發(fā)現(xiàn)的衍生物。
[0047]白藜蘆醇是抗氧化劑，并且功能上相關的化合物因此包括其他抗氧化劑，包括但不局限于抗壞血酸(維生素C)、α -生育酚(維生素Ε)、多酚、硫辛酸、谷胱甘肽、尿酸、胡蘿卜素、泛醇(輔酶Q)、綠茶提取物以及咖啡豆提取物。研究已經(jīng)確認其他抗氧化劑在痤瘡中的用途，如綠茶提取物。28
[0048]過氧化苯甲酰的母體化合物包括苯甲酸。過氧化苯甲酰被認為是過氧化物劑，因為它包含氧-氧單鍵。其他局部過氧化物包括但不局限于過氧化氫，過氧化氫也具有抗微生物特性并且可以被添加至上述組合種或替代上述組合中的過氧化苯甲酰。
[0049]過氧化苯甲酰是已知的痤瘡藥劑、抗生素以及抗真菌劑。因此，功能上相關的化合物包括但不局限于局部抗痤瘡治療物，包括但不局限于局部類視黃醇(視黃醇、阿達帕林、維甲酸以及他扎羅汀)；口服抗痤瘡劑，包括但不局限于口服抗生素(四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素)、螺內(nèi)酯、異維甲酸；局部酸(壬二酸、水楊酸、乙醇酸)；局部抗生素(克林霉素、紅霉素、乙酰磺胺鈉/硫、磺胺嘧啶銀、新霉素、多粘菌素B、桿菌肽、莫匹羅星以及瑞他莫林)；以及局部抗真菌劑(酮康唑、咪康唑、氟康唑、克霉唑、十一烯酸、舍他康唑、特比萘芬、布替萘芬、氯碘羥喹、鹵普羅近、制霉菌素、萘替芬、托萘酯、環(huán)吡酮、兩性霉素B以及茶樹油)。
[0050]可以包含上述藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的基于白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合配方解決了尋常痤瘡的新治療選擇的缺乏，并且，通過增強活性化合物的功效、借此允許活性化合物的濃度降低、從而以最小的副作用譜實現(xiàn)最大的治療益處，可以使圍繞當前局部和口服痤瘡療法的刺激副作用的當前問題最小化。用于治療尋常痤瘡的當前金標準局部類視黃醇與過氧化苯甲酰兩者都具有副作用如發(fā)紅、發(fā)干、刺激，這些副作用限制患者依從性。u’3’4’5此外，與局部類視黃醇一樣，口服異維甲酸對于引起嚴重的干燥病(干燥皮膚)和光過敏是眾所周知的，并且口服抗生素具有其他不合宜的副作用，包括胃腸不適和光過敏。
[0051]可以包含上述藥學上有效的一種或多種化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的基于白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合配方解決了用于紅斑痤瘡、脂溢性皮炎、口周皮炎以及須部假性毛囊炎的新治療選擇的缺乏，并且連同潛在增強活性化合物的功效、借此允許活性化合物的濃度降低、從而以最小的副作用譜實現(xiàn)最大的治療益處一起，可以使圍繞當前局部消炎療法的刺激副作用的當前問題最小化。局部類視黃醇和過氧化苯甲酰產(chǎn)品以及類似的口服抗生素通常用于以上皮膚病狀并且具有與先前提及的使用以上痤瘡療法相同的副作用譜和依從性問題。
[0052]可以包含上述藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的基于白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合配方解決了用于皮膚感染的新治療選擇的缺乏，并且連同潛在增強活性化合物的功效、借此允許活性化合物的濃度降低、從而以最小的副作用譜實現(xiàn)最大的治療益處一起，可以使圍繞與當前局部抗生素相關聯(lián)的接觸性皮炎的風險
29、當使用局部或口服單一療法時的微生物抗性的風險3°，31的當前問題最小化。[0053]本發(fā)明的一部分通過菌落形成單元(CFU)測定進行例證，這些測定將白藜蘆醇與過氧化苯甲酰并且與白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合的抗細菌活性進行比較(參見圖2A至圖2D)。白藜蘆醇與過氧化苯甲酰兩者單獨都有效于降低痤瘡丙酸桿菌生長。然而，白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合具有顯著大于任一化合物單獨的明顯增強的和持續(xù)的協(xié)同抗微生物效果。因此，顯然，由于在先的研究已經(jīng)顯示白藜蘆醇和過氧化苯甲酰是用于痤瘡的有效單一療法，可以推斷基于白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合配方的潛在增強的治療益處，這些組合配方可以包含上述藥學上有效的化合物，如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物。由于熟知過氧化苯甲酰具有如以上所提及的引起刺激、發(fā)干以及紅斑的不利作用，所以與白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合可以允許過氧化苯甲酰的濃度降低，而同時維持相同的或改善的功效。還從這個圖證明的是過氧化苯甲酰的強大但短效的活性，其中在48小時之后幾乎沒有活性，而白藜蘆醇具有緩慢但持續(xù)的抗微生物應答。所述組合在早期并且甚至在10天孵育期之后更有效，這清楚地指示組合的白藜蘆醇與過氧化苯甲酰局部療法的即時和長效的益處。
[0054]在某些實施方案中，一種根據(jù)本發(fā)明的方法包括向個體局部施用一個劑量或多個劑量(多次施用)的基于白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合配方的持續(xù)一個時間長度，這些組合配方可以包含上述藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物，以便允許有效量的活性成分接觸、滲透受感染的皮膚或被受感染的皮膚吸收，目的是治療痤瘡和如先前所提及的其他炎性和傳染性皮膚病、改善痤瘡和如先前所提及的其他炎性和傳染性皮膚病的外觀、或預防痤瘡和如先前所提及的其他炎性和傳染性皮膚病。
[0055]在某些實施方案中，一種根據(jù)本發(fā)明的方法包括向個體口服給予一個劑量或多個劑量的基于白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合配方持續(xù)一個時間長度，這些組合配方可以包含上述藥學上有效的化合物如過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物，以便允許有效量的活性成分被胃腸 系統(tǒng)吸收，目的是治療痤瘡和如先前所提及的其他炎性和傳染性皮膚病、改善痤瘡和如先前所提及的其他炎性和傳染性皮膚病的外觀、或預防痤瘡和如先前所提及的其他炎性和傳染性皮膚病。
[0056]在某些實施方案中，一種本發(fā)明的局部和/或口服配制品包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合。除過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物之外，白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物可以在不同濃度下存在，其中預期范圍是(以重量/體積百分比計)從0.00005%至75% (w/v) {即，1%白藜蘆醇、1%過氧化苯甲酰配制品將包含I克(g)白藜蘆醇/100毫升(ml)配制品體積(lg/100ml)和I克(g)過氧化苯甲酰/100毫升(ml)配制品體積(lg/100ml) }。
[0057]白藜蘆醇濃度的另一考慮的范圍將是從0.00005%至0.0001%(w/v)，其在圖2A中進一步得到支持，其中50至100μ g/ml的白藜蘆醇是有效于體外降低痤瘡丙酸桿菌細菌的量。過氧化苯甲酰濃度的另一考慮的范圍將是從0.00005%至0.0001%(w/v)，其在圖2B中進一步得到支持，其中50至ΙΟΟμ g/ml的過氧化苯甲酰是有效于體外降低痤瘡丙酸桿菌細菌的量。過氧化苯甲酰的另一考慮的范圍將包含2.5%至20% (w/v)，因為這是存在于非處方和處方抗痤瘡過氧化苯甲酰產(chǎn)品中的常見百分比范圍。由于發(fā)明人的數(shù)據(jù)支持當與白藜蘆醇組合時過氧化苯甲酰的增強的功效，因此比已經(jīng)常規(guī)產(chǎn)生的更低的有效濃度的過氧化苯甲酰是可能的(例如，0.05%至2.5% (w/v)的過氧化苯甲酰范圍)。
[0058]通過改變白藜蘆醇、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的一種或多種化合物的濃度并且/或者改變過氧化苯甲酰、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的一種或多種化合物的濃度，或者通過改變施用至人類患者的局部配制品的施用頻率并且/或者改變向人類患者口服給予所述配制品的頻率，可以改變給藥。在瀏覽本說明書時將明顯的是，雖然本文例證了基于白藜蘆醇和過氧化苯甲酰的配制品組合配制品，但是如之前所提及的一種或多種白藜蘆醇衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與其他一種或多種過氧化苯甲酰衍生物和/或功能上相關的多種化合物的其他組合也被考慮作為將有用于實施本發(fā)明的一種或多種活性成分。
[0059]雖然局部給予范圍可以改變，但是在某些實施方案中，本發(fā)明的所例證的含有白藜蘆醇和過氧化苯甲酰的配制品的單次施用(劑量)將是在從約Iml至240ml的范圍中，或者如果以更加固體的形式則從Ig至30克，以覆蓋身體的受影響區(qū)域(以30克代表覆蓋整個身體所需的平均 量)。
[0060]雖然口服給藥范圍可以改變，但是在某些實施方案中，本發(fā)明的所例證的含有白藜蘆醇和過氧化苯甲酰和/或一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的配制品的單劑量將包含從每日約15至1000毫克范圍中的白藜蘆醇(20至334毫克的白藜蘆醇代表每日向身體口服給予所需的平均范圍)，與約45至200mg的典型的口服抗生素(多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素)、和/或25至150mg的螺內(nèi)酯、和/或20至IOOmg的異維甲酸的組合。
[0061]在某些實施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的至少約1.35克的局部配制品施用至面部的受影響區(qū)域(4.5%的體表面積)，以有效地覆蓋整個面部。在閱讀本說明書時將明顯的是，本領域技術人員可以改變白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的濃度、或過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的濃度、和/或局部配制品的體積，以操控待遞送至所述患者的面部的白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物和過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的有效量。
[0062]在某些實施方案中，將至少約300毫克的白藜蘆醇與IOOmg的多西環(huán)素組合在口服配制品中并且每日口服給予。在閱讀本說明書時將明顯的是，本領域技術人員可以改變白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的濃度、或過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的濃度、和/或局部配制品的體積，以操控待遞送至患者的身體的白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物和過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的有效量。
[0063]在某些實施方案中，本發(fā)明涉及在本發(fā)明中所描述的局部或口服白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合的多次施用/多個劑量。多次施用將包括初始劑量以外的至少一個、兩個、三個或四個劑量，其中一個或可能兩個另外的劑量是最合理考慮的。
[0064]在某些實施方案中，初始劑量最有可能對痤瘡或如以上所提及的其他炎性或傳染性皮膚病的活動態(tài)有應答，而另外或隨后的一個或多個劑量是后續(xù)施用的以繼續(xù)改善、治療、根除或預防上述皮膚病。用于治療方案的多次給藥提供了在確定的時間窗上間隔遞送更大量的這些活性成分的機會。
[0065]本發(fā)明的一方面涉及一種使用白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合來預防(prophylaxis)或預防(prevention)痤瘡或如以上所提及的其他炎性或傳染性皮膚病的方法。在某些實施方案中，所提供的組合物可以每日或每日兩次或三次使用作為常規(guī)方案。在某些實施方案中，在每次局部給予時，除非呈清潔劑的形式，否則所述配制品在施用之后將保留在皮膚上而不被沖洗，在清潔劑的情況下，所述配制品將保留在皮膚上持續(xù)30秒至5分鐘，然后用溫水沖洗。在某些實施方案中，對于每次口服給藥，在隨后多個劑量之間需要至少2至3小時的時間窗。
[0066]在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以按一種或多種形式局部地遞送，非限制性實例包括洗劑、乳膏、軟膏、凝膠、泡沫、清潔劑等。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以按一種或多種形式口服地遞送，非限制性實例包括丸劑、糖漿、膠囊、液體溶液、粉末或凝膠。
[0067]在某些實施方案中，本發(fā)明提供一種包含白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物和過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物以及藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物的組合物。
[0068]術語“藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物”是指不會破壞與其一起配制的化合物的藥理學活性的無毒的載體、佐劑或媒介物?？梢栽诒景l(fā)明的組合物中使用的藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物包 括但不局限于:離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
[0069]本發(fā)明的組合物可以例如口服或局部給予。在可接受的媒介物和溶劑中，可以采用的是水、林格氏溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)采用無菌的非揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。
[0070]為此目的，可以采用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸和其甘油酯衍生物在注射劑的制備中是有用的，因為它們是天然的藥學上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是處于它們的聚氧乙烯化的形式。這些油溶液或懸浮液還可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如在藥學上可接受的劑型(包括乳劑和懸浮液)的配制中通常使用的羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他通常使用的表面活性劑(如吐溫、斯盤)和在藥學上可接受的固體、液體或其他劑型的制造中通常使用的其他乳化劑或生物利用度增強劑也可以用于配制目的。[0071]本發(fā)明的藥學上可接受的組合物可以是按任何口服可接受的劑型來口服給予，所述劑型包括但不局限于，膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液。在用于口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。還典型地添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。對于膠囊形式的口服給予，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當需要用于口服使用的水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，還可以添加某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
[0072]本發(fā)明的藥學上可接受的組合物還可以局部給予。對于局部施用，所提供的藥學上可接受的組合物可以配制成含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性組分的適合軟膏。用于本發(fā)明的化合物的局部給予的載體包括，但不局限于，礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟以及水?；蛘?，所提供的藥學上可接受的組合物可以配制成含有懸浮或溶解于一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的適合洗劑或乳膏。適合的載體包括但不局限于，礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯
60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
[0073]更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物被配制用于口服給予。這類配制品可以與或不與食物一起給予。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物不與食物一起給予。在其他實施方案中，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物與食物一起給予。[0074]可以與這些載體材料進行組合以產(chǎn)生單劑型形式的組合物的本發(fā)明的化合物的量將取決于被治療的宿主、具體的給予方式而不同。在某些實施方案中，所提供的組合物應被配制以使得可以向接受這些組合物的患者給予劑量在0.01與100mg/kg體重/天之間的一種或多種活性成分。
[0075]還應理解，任何具體患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、給予時間、排泄速率、藥物組合以及治療醫(yī)師的判斷和被治療的具體疾病的嚴重程度。本發(fā)明的化合物在所述組合物中的量還將取決于所述組合物中的具體化合物。
[0076]如在圖2A、2B以及2C中所證明的，所測試的具體白藜蘆醇和過氧化苯甲酰濃度分別包含50μ g/ml、75y g/ml、100 μ g/ml的每個實驗一致的白藜蘆醇、過氧化苯甲酰以及白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合。圖2A、2B以及2C中所示的濃度范圍有效地殺死痤瘡丙酸桿菌細菌，并且被呈現(xiàn)來例證本發(fā)明，但決不限制可以被本領域技術人員使用來實施所要求保護的發(fā)明的有效范圍。本領域技術人員可以針對這些活性成分選擇白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合的適當范圍(測量為重量/體積[w/v])，從0.00005%至約50%的范圍的任何值。
[0077]可以調(diào)整配制品的w/v比率以便以g/Ι計進行表示。調(diào)整可以容易地與不同濃度的組分白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合相結合，以提供用于本文所公開的用途的替代組合配制品。
[0078]本領域技術人員將會意識到可以調(diào)整任何組分的重量百分比，以補償活性成分的濃度、局部配制品(例如乳膏、凝膠、軟膏)的質(zhì)地，并且這些組分可以在不同濃度下添加或可以從配制品中省去或被等效組分取代，以針對本文所述的例證的局部配制品提供基于白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物與過氧化苯甲酰和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的化合物的組合的局部配制品，所述局部配制品具有抗痤瘡和其他炎性皮膚病(包括但不局限于紅斑痤瘡、口周皮炎、須部假性毛囊炎、脂溢性皮炎)以及其他傳染性皮膚疾病(包括但不局限于毛囊炎、癬以及甲真菌病)。
[0079]本領域普通技術人員將會理解，其他有益的藥劑可以被添加至本發(fā)明的配方中。這類有益的藥劑包括但不局限于抗氧化劑、維生素、營養(yǎng)素、消炎劑等。
[0080]本領域普通技術人員將具有足夠的專業(yè)知識來根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案適當?shù)剡x擇有益的藥劑或其組合，以使得至少一種有益的藥劑將不會使所述配方的有益方面無效。
[0081]本領域普通技術人員將理解，本文所描述的用于治療痤瘡和其他炎性和傳染性皮膚病的這些配制品和方法不旨在是限制性的公開，而是描述了本發(fā)明的不同實施方案。
[0082]舉例說明
[0083]已經(jīng)概括地對本發(fā)明進行了描述，提供以下具體實施例是出于說明并且僅出于說明目的，并且不應從其推斷出對本發(fā)明進行限制的任何意圖。用于消除痤瘡丙酸桿菌的含有白藜蘆醇(RES)和過氧化苯甲酰(BPO)的配制品可以按如下制備。白藜蘆醇和過氧化苯甲酰是從密蘇里州圣路易斯的西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)獲得。將它們分別溶解在DMSO中來制作貯備溶液，稀釋至1%DMS0，然后在50 μ g/ml,75 μ g/ml以及100 μ g/ml的濃度下制作白藜蘆醇和過氧化苯甲酰的組合處理物。通過CFU測定確定RES的抗細菌活性。將痤瘡丙酸桿菌ATCC (美國細胞培養(yǎng)收藏中心)菌株6919在37oC下在強化的梭狀芽胞桿菌培養(yǎng)基(奧克歐德有限公司(Oxoid))中厭氧生長3天，并且通過離心在指數(shù)生長期進行收集。用增補有0.03%胰蛋白胨大豆培養(yǎng)基(Trypticase Soy Media)的pH7磷酸鈉緩沖液洗滌細菌，并且通過用分光光度計在600nm下讀取并應用約I X IO8個細菌=1個吸光度單位的轉(zhuǎn)化式來進行量化。然后，在ImL強化的梭狀芽胞桿菌培養(yǎng)基中將大約1.33X IO6個CFU的細菌添加到未處理 對照和DMSO對照，以及RES、BP0和組合處理物(25、50、75以及ΙΟΟμ g/mL)之中。在37°C下將樣品厭氧孵育持續(xù)1、2、3、7以及10天的時間間隔，然后鋪板在具有5%的綿羊血、增補有氯化血紅素和維生素K (Remel)的布氏瓊脂(brucella agar)上。在37°C下將板厭氧孵育3天，并且對單獨的痤瘡丙酸桿菌菌落進行計數(shù)，以確定RES、BPO以及組合處理物的抗細菌特性。將結果對數(shù)式繪圖為初始濃度的倍數(shù)，所述初始濃度是在第O天指定為I。
[0084]在圖2A、2B、2C中分別例證了白藜蘆醇、過氧化苯甲酰以及白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合的殺細菌活性。各自在75μ g/mL的濃度下，將它們?nèi)吭趫D2D中進行了綜合比較。用BPO對痤瘡丙酸桿菌進行了類似的生長抑制研究。在24小時時，在SOyg/mL BPO下對痤瘡丙酸桿菌的生長抑制比RES的殺細菌性多了大約ΙΟΟΟχ，且BPO活性也是劑量依賴性的(圖2B)，在低至25μ8/ιΛ下仍具有殺細菌活性(數(shù)據(jù)未示出)。當與RES相比較時，BPO證明了不同的殺細菌動力學。令人驚訝地，不管所使用的濃度如何，在24小時之后，BPO對細菌生長具有最小的作用，到第二天痤瘡丙酸桿菌都達到了最大生長速率。有趣地，RES與BPO的組合對痤瘡丙酸桿菌的生長和存活具有相加的和持續(xù)的抑制作用，最顯著的是在50 μ g/mL和大于50 μ g/mL的濃度下(圖2C)。用1%DMS0單獨處理的痤瘡丙酸桿菌板在生長方面與未處理的對照痤瘡丙酸桿菌組是相當?shù)摹ES和BPO單獨與組合的RES/BP0處理組的在75μ g/mL的處理濃度下的比較凸顯了 BPO的短但即時的殺細菌活性，RES的慢但持續(xù)的殺細菌活性，以及RES與BPO組合的協(xié)同殺細菌活性(圖2D)。
[0085]通過細胞因子IL-12測定來例證白藜蘆醇、過氧化苯甲酰以及白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合的消炎特性。(參見圖3A)發(fā)明人分析了用痤瘡丙酸桿菌超聲處理物刺激的人單核細胞在用BPO或RES處理時分泌IL-12細胞因子的能力(圖3A)。用1%DMS0單獨進行處理也導致了較低的IL-12水平。因此，發(fā)明人得出以下結論:只有顯著低于1%DMS0處理的組的IL-12水平可以歸因于RES或BPO。IL-12的人單核細胞分泌在10 μ g/mL或更大的濃度的RES的存在下減少。當與RES相比時，在相等的濃度下，BPO證明了更強的效應。從2.5 μ g/mL的濃度開始，在BPO存在下，分泌的IL-12水平顯著低于未處理的與RES處理的組兩者。不清楚的是，IL-12分泌是否是BPO劑量依賴性的，因為誤差棒是大的并且在所有BPO濃度之間的是顯著重疊的。盡管DMSO、BPO或RES處理可以解釋所測量的IL-12的水平下降，但潛在的致混淆因素將是人單核細胞的細胞存活力下降。為解決這一點，發(fā)明人接下來研究了不同處理組的細胞毒性效應。
[0086]還評價了白藜蘆醇、過氧化苯甲酰以及白藜蘆醇與過氧化苯甲酰的組合的細胞毒性。(參見圖3B)發(fā)明人使用MTS細胞毒性測定分析了人單核細胞的細胞存活力。在RES存在下的單核細胞存活力導致劑量依賴性毒性，大約35%的單核細胞在10 μ g/mL的濃度下被殺死(圖3B)。然而，用BPO處理的單核細胞導致大于90%的單核細胞在10yg/mL下被殺死。BPO未明顯證明劑量依賴性細胞毒性，如通過增加的BPO濃度下的大且重疊的誤差棒所證實。過氧化苯甲酰的直接細胞毒性可以解釋IL-12活性的下降，直接細胞死亡的結果比過氧化苯甲酰的實際消炎特性更大。然而，針對RES所觀察到的劑量依賴性細胞毒性可以解釋針對RES所觀察到的逐漸下降的IL-12水平，并且暗示了 RES的消炎特性。在相等的濃度下進行比較，RES的細胞毒性明顯小于BPO。RES和BPO數(shù)據(jù)是根據(jù)1%DMS0未處理的對照，所述對照被設定為100%活性。
[0087]對用RES抑或BPO孵育24小時的痤瘡丙酸桿菌進行透射電子顯微術。在用RES孵育的細菌中注意到了結構改變，其中由于膜內(nèi)水腫喪失了膜界限(definition)，并且喪失了良好界限的細胞外菌毛結構(圖4B)。在用BPO孵育后剩余的細菌(圖4C)在結構上與對照相同(圖4A)。然而，BPO樣品中的細菌數(shù)量急劇減少，其中在用PBS和2%的戊二醛溶液再懸浮之前的球粒大小明顯減小。這暗示了大部分細菌的細胞溶解和死亡，只留下了剩余的未受影響的細菌復制和生長。
[0088]研究數(shù)據(jù)
[0089]用白藜蘆醇處理的痤瘡丙酸桿菌導致了持續(xù)的且劑量依賴性的殺細菌效應。為直觀地證明RES對痤瘡丙酸桿菌生長的效應，用增加濃度的RES將大約1.33X IO6個痤瘡丙酸桿菌細菌孵育48小時，并且在不同的稀釋度下鋪板(圖1)。在沒有處理物的情況下鋪板的痤瘡丙酸桿菌的連續(xù)稀釋提供了與用RES處理的實驗組的定性比較。顯著的痤瘡丙酸桿菌生長抑制首先在50 μ g/mL下被觀察到，并且是劑量依賴性的。用50 μ g/mL的RES處理的樣品被發(fā)現(xiàn)大約等于未處理的痤瘡丙酸桿菌板的1000x稀釋液。為確定RES的長期抗微生物活性，然后在10天的時段上進行菌落形成單位(CFU)測定。在75 μ g/mL和100 μ g/mL的RES下觀察到持續(xù)且劑量依賴性的殺細菌效應。(圖2A)。發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)結果表明，RES在50與75 μ g/mL之間達到臨界濃度，在該點通過主要生長抑制的閾值，并且RES變得具有殺細菌性。[0090]用過氧化苯甲酰處理的痤瘡丙酸桿菌導致了短期的殺細菌效應，但用組合的RES與BPO處理物導致了持續(xù)的、協(xié)同的殺細菌效應。用BPO對痤瘡丙酸桿菌進行了類似的生長抑制研究。在24小時時，在50 μ g/mL下對痤瘡丙酸桿菌的生長抑制比RES的殺細菌性多了大約ΙΟΟΟχ，并且BPO活性也是劑量依賴性的(圖2B)，在低至25μ g/mL下仍具有殺細菌活性(數(shù)據(jù)未示出)。當與RES相比較時，BPO證明了不同的殺細菌動力學。令人驚訝地，不管所使用的濃度如何，在24小時之后，BPO對細菌生長具有最小的效應，到第二天痤瘡丙酸桿菌都達到了最大生長速率。有趣地，RES與BPO的組合對痤瘡丙酸桿菌的生長和存活具有相加的和持續(xù)的抑制效應，最顯著的是在50 μ g/mL和大于50 μ g/mL的濃度下(圖2C)。用1%DMS0單獨處理的痤瘡丙酸桿菌板在生長方面與未處理的對照痤瘡丙酸桿菌組是相當?shù)?。RES和BPO單獨與組合的RES/BP0處理組的在75 μ g/mL的處理濃度下的比較凸顯了BPO的短但即時的殺細菌活性，RES的慢但持續(xù)的殺細菌活性，以及RES與BPO組合的協(xié)同殺細菌活性(圖2D)。[0091]與白藜蘆醇相比，用痤瘡丙酸桿菌刺激且用過氧化苯甲酰處理的人單核細胞導致了較低的IL-12分泌水平。發(fā)明人分析了用痤瘡丙酸桿菌超聲處理物刺激的人單核細胞在用BPO或RES處理時分泌IL-12細胞因子的能力(圖3A)。用1%DMS0單獨進行處理也導致了較低的IL-12水平。因此，發(fā)明人得出以下結論:只有顯著低于1%DMS0處理的組的IL-12水平可以歸因于RES或BPO。IL-12的人單核細胞分泌在10 μ g/mL或更大的濃度的RES的存在下減少。當與RES相比時，在相等的濃度下，BPO證明了更強的效應。從2.5yg/mL的濃度開始，在BPO存在下，分泌的IL-12水平顯著低于未處理的與RES處理的組兩者。不清楚的是，IL-12分泌是否是BPO劑量依賴性的，因為誤差棒是大的并且在所有BPO濃度之間的是顯著重疊的。盡管DMS0、BP0或RES處理可以解釋所測量的IL-12的水平下降，但潛在的致混淆因素將是人單核細胞的細胞存活力下降。為解決這一點，發(fā)明人接下來研究了不同處理組的細胞毒性效應。
[0092]與白藜蘆醇相比，用過氧化苯甲酰處理的人單核細胞導致了更大的細胞毒性。發(fā)明人使用MTS細胞毒性測定分析了人單核細胞的細胞存活力。在RES存在下的單核細胞存活力導致了劑量依賴性毒性，大約35%的單核細胞在10μ g/mL的濃度下被殺死(圖3B)。然而，用BPO處理的單核細胞導致了大于90%的單核細胞在10μ g/mL下被殺死。BPO未明顯證明劑量依賴性細胞毒性，如通過增加的BPO濃度下的大且重疊的誤差棒所證實。然而，針對RES所觀察到的劑量依賴性細胞毒性可以解釋針對RES所觀察到的逐漸下降的IL-12水平。在相等的濃度下進行比較，RES的細胞毒性明顯小于BPO。RES和BPO數(shù)據(jù)是根據(jù)1%DMS0未處理的對照，該對照被設定為100%活性。
[0093]白藜蘆醇誘導了痤瘡丙酸桿菌的細胞膜的結構變化。對用RES抑或BPO孵育24小時的痤瘡丙酸桿菌進行透射電子顯微術。在用RES孵育的細菌中觀察到了結構改變，其中由于膜內(nèi)水腫喪失了膜界限，并且喪失了良好界限的細胞外菌毛結構(圖4B)。在用BPO孵育后剩余的細菌(圖4C)在結構上與對照相同(圖4A)。然而，BPO樣品中的細菌數(shù)量急劇減少，其中在用PBS和2%的戊二醛溶液再懸浮之前的球粒大小明顯減小。這暗示了大部分細菌的細胞溶解和死亡，只留下了剩余的未受影響的細菌復制和生長。
[0094]研究討論:
[0095]白藜蘆醇證明了針對痤瘡丙酸桿菌(涉及在痤瘡的發(fā)病機制之中的細菌)有顯著的體外抗微生物活性，這表明白藜蘆醇可以是用于體內(nèi)治療尋常痤瘡的新治療選擇或有用輔助療法。有趣地，RES的抗微生物活性是隨時間的推移而持續(xù)的，而BPO的強殺細菌活性在至多孵育I天之后快速下降。組合中的RES與BPO具有比任一化合物單獨更大的優(yōu)良的抗微生物效應，表明在尋常痤瘡的治療中這可以是有益的組合方案。電子顯微術證明了在用RES孵育24小時之后改變的細菌形態(tài)，其中痤瘡丙酸桿菌展現(xiàn)出膜內(nèi)水腫和破壞的細胞內(nèi)結構整體性。這連同CFU的發(fā)現(xiàn)結果一起暗示了 RES引起正常細菌細胞功能的逐漸破壞，最終導致了在數(shù)天的時間細胞死亡。這與BPO形成明顯的對比，發(fā)現(xiàn)BPO在前24小時內(nèi)具有強殺細菌性，但活性快速消失。這連同BPO的EM發(fā)現(xiàn)結果一起暗示了在BPO存在下的近直接細胞溶解，但長期活性幾乎沒有。
[0096]通過IL-12細胞因子測定所表明的RES的消炎特性可以與較高濃度下的直接單核細胞毒性相關聯(lián)。然而，針對BPO的ELISA測定證明了在不同的處理濃度下IL-12的產(chǎn)生無顯著差異。從非常低的濃度開始，在BPO的MTS細胞毒性測定中觀察到了劑量依賴性細胞毒性，這指示BPO的表觀消炎特性可能是由于直接的細胞死亡，而不是由于炎性介導物的直接減少。
[0097]應注意，BPO在低至5 μ g/mL的濃度下對單核細胞也有毒，這可以解釋在局部BPO方案中所發(fā)現(xiàn)的一些皮膚刺激和發(fā)炎。RES對單核細胞的毒性顯著小于ΒΡ0，這可以轉(zhuǎn)換成體內(nèi)刺激減少。由于RES與BPO的組合的體外抗微生物活性是相加的，并且發(fā)現(xiàn)RES的細胞毒性小于ΒΡ0，因此RES與BPO的組合療法可以允許活性化合物濃度的降低，借此將皮膚副作用譜(profile)最小化，而同時將體內(nèi)局部療法的功效最大化，從而制作用于治療尋常痤瘡的白藜蘆醇或其衍生物與過氧化苯甲酰的潛在新組合。
[0098]其他實施方案
[0099]盡管發(fā)明人已經(jīng)描述了本發(fā)明的許多實施方案，但清楚的是，可以改變發(fā)明人的基本實施例以便提供利用本發(fā)明的化合物和方法的其他實施方案。因此，應理解，本發(fā)明的范圍欲由隨附權利要求書而不是通過舉例表示的具體實施方案進行限定。
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[0135]31 金妮(Kinney)Μ.A.，葉努基澤(Yentzer)B.A.，小弗來舍(Fleischer)A.B.，& 費爾德曼(Feldman)S.R.治療尋常痤瘡中的趨勢:釆取措施避免抗微生物抗性？(Trends inthe treatment of acne vulgaris:are measures being taken to avoid antimicrobialresistance?)，皮膚病學藥物雜志9，519-524。
【權利要求】
1.一種用于治療尋常痤瘡、改善尋常痤瘡的外觀或預防尋常痤瘡的局部配制品，所述局部配制品包含有效量的白藜蘆醇、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的一種或多種化合物與有效量的過氧化苯甲酰、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合。
2.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，包含反式_3，4’，5三羥基均二苯乙烯(反式白藜蘆醇)和過氧化苯甲酰。
3.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，包含反式白藜蘆醇和過氧化苯甲酰、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的一種或多種化合物。
4.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是順式_3，4’，5-三羥基均二苯乙烯。
5.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是3，4-二羥基-4’甲氧基均二苯乙烯。
6.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是3，5-二甲氧基-4’羥基均二苯乙烯。
7.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是3，4’5-三甲氧基均二苯乙烯。
8.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是α，β-二氧_3, 4’，5- 二羥基均二苯乙稀。
9.根據(jù)權利要求1所述的`局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是順式云杉新苷。
10.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是反式云杉新苷、紫檀芪。
11.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是ε-葡萄素。
12.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是α-葡萄素。
13.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是δ-葡萄素。
14.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是白藜蘆醇二聚體。
15.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是5，4’- 二羥基_3-0_甲氧基均二苯乙稀。
16.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是3，4-二羥基-4’ 甲氧基均二苯乙稀。
17.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是白藜蘆醇苷。
18.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇衍生物是源于取代所述中心核心苯環(huán)周圍的一個或多個不同位置處的不同官能團R的衍生物，其中R是氫、甲基、C^6烷基、羥基或Cu烷氧基。
19.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中所述白藜蘆醇功能上相關的化合物是抗氧化劑。
20.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是抗壞血酸(維生素C)。
21.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是α-生育酚(維生素E)。
22.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是多酚。
23.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是硫辛酸。
24.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是谷胱甘肽。
25.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是尿酸。
26.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是胡蘿卜素。
27.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是泛醇(輔酶Q)。
28.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是綠茶提取物。
29.根據(jù)權利要求19所述的局部配制品，其中所述抗氧化劑是咖啡豆提取物。
30.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰相關化合物是其他的過氧化物劑。
31.根據(jù)權利要求30所述的局部配制品，其中所述過氧化物劑是過氧化氫。
32.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰功能上相關的化合物是局部痤瘡藥劑。
33.根據(jù)權利要求32所述的局部配制品，其中局部痤瘡藥劑是局部類視黃醇(視黃醇、阿達帕林、維甲酸以及他扎羅汀)。
34.根據(jù)權利要求32所述的局部配制品，其中局部痤瘡藥劑是局部酸。
35.根據(jù)權利要求34所述的局部配制品，其中局部酸選自由壬二酸、水楊酸、乙醇酸。
36.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰功能上相關的化合物包括口服痤瘡藥劑。
37.根據(jù)權利要求36所述的局部配制品，其中口服痤瘡藥劑包括口服抗生素(四環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素或衍生物化合物)。
38.根據(jù)權利要求36所述的局部配制品，其中口服痤瘡藥劑包括螺內(nèi)酯。
39.根據(jù)權利要求36所述的局部配制品，其中所述口服痤瘡藥劑包括異維甲酸。
40.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰功能上相關的化合物包括局部抗生素。
41.根據(jù)權利要求40所述的局部配制品，其中局部抗生素包括克林霉素、紅霉素、磺胺醋酰鈉/硫、磺胺嘧啶銀、新霉素、多粘菌素B、桿菌肽、莫匹羅星以及瑞他莫林。
42.根據(jù)權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰功能上相關的化合物包括局部抗真菌劑。
43.根據(jù)權利要求42所述的局部配制品，其中局部抗真菌劑選自酮康唑、咪康唑、氟康唑、克霉唑、十一烯酸、舍他康唑、特比萘芬、布替萘芬、氯碘羥喹、鹵普羅近、制霉菌素、那替汀(naftitine)、托萘酯、環(huán)吡酮、兩性霉素B以及茶樹油。
44.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含增溶劑，其中所述增溶劑包括水混溶性有機化合物。
45.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含增溶劑相，所述增溶劑相基本上由一種或多種表面活性劑組成。
46.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含懸浮劑，其中所述懸浮劑選自:橄欖油、牛油樹脂、可可脂、植物油以及其組合。
47.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含非離子型表面活性劑，其中所述非離子型表面活性劑選自:油醇、羊毛脂醇、乙?；蛎肌ⅥL蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、油醇、聚氧乙二醇(PEG)、聚丙二醇、葡糖苷烷基醚、曲通X-100、甘油烷基酯、脫水山梨糖醇坐寸O
48.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含防腐劑tinosan、山梨酸鉀、葡萄柚種子提取物以及對羥基苯甲酸化合物類(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)、或其任何組合。
49.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含乳化劑，其中所述乳化劑選自:硬脂醇、聚山梨醇酯60、硬脂醇聚醚-20、鹿角菜等。
50.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含軟化劑，其中所述軟化劑選自:小燭樹蠟、甜扁桃仁油、杏仁油、摩洛哥堅果油、甘油、椰子油、葡萄籽油、蜂蜜、羊毛脂等。
51.如權利要求1所述的局部配制品，進一步包含香料，其中所述香料選自精油等。
52.如 權利要求1所述的局部配制品，其中白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物構成所述配制品的0.00005%-75%的濃度。
53.如權利要求1所述的局部配制品，其中白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物構成所述配制品的0.05%-20%的濃度。
54.如權利要求1所述的局部配制品，其中白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物構成所述配制品的0.05%-10%的濃度。
55.如權利要求1所述的局部配制品，其中白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物構成所述配制品的0.05%-5%的濃度。
56.如權利要求1所述的局部配制品，其中白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物構成所述配制品的0.1%-5%的濃度。
57.如權利要求1所述的局部配制品，其中白藜蘆醇和/或其一種或多種衍生物和/或功能上相關的一種或多種化合物構成所述配制品的0.05%-1%的濃度。
58.如權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物構成所述配制品的0.00005%-75%的濃度。
59.如權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物構成所述配制品的0.05%-50%的濃度。
60.如權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物構成所述配制品的0.05%-20%的濃度。
61.如權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物構成所述配制品的0.05%-10%的濃度。
62.如權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物構成所述配制品的0.05%-5%的濃度。
63.如權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物構成所述配制品的2.5%-20%的濃度。
64.如權利要求1所述的局部配制品，其中過氧化苯甲酰和/或其多種衍生物和/或功能上相關的多種化合物構成所述配制品的0.05%-2.5%的濃度。
65.一種治療痤瘡的方法，所述方法包括將如權利要求1所述的局部配制品局部給予受影響的區(qū)域，這些區(qū)域包括但不局限于面部、背部、胸部、臂部、頸部、臀部。
66.如權利要求65所述的方法，其中將所述局部配制品作為單劑量給予人類患者。
67.如權利要求65所述的方法，其中以施用之間的范圍從3小時至12小時的時間間隔，按每天兩個劑量、三個劑量、四個劑量或五個劑量將所述局部配制品給予人類患者。
68.如權利要求65所述的方法，其中將所述局部配制品給予所述患者并且保持在皮膚上持續(xù)范圍從30秒到24小時的一段時間。
69.如權利要求65所述的方法，其中將所述局部配制品給予所述患者并且保持在皮膚上持續(xù)范圍從I秒到5分鐘的一段時間。
70.如權利要求65所述的方法，其中將所述局部配制品給予所述患者、并且保持在皮膚上持續(xù)范圍從I秒到I分鐘的一段時間。
71.一種制作局部配制品的方法，所述局部配制品用于治療痤瘡、改善痤瘡的外觀、或預防痤瘡，所述方法包括 a.通過將有效量的如權利要求1所指示的多種活性成分的混合物溶解在增溶劑相中來制備弟一溶液并且 b.向所述第一溶液添加第二溶液，所述第二溶液包含以下中的至少一種:懸浮劑類、防腐劑、非離子型表面活性劑、增濕劑、香料以及乳化劑，和其任何組合。
72.如權利要求71所述的方法，其中所述增溶劑相基本上由一種或多種表面活性劑組成。
73.根據(jù)權利要求1至64中任一項所述的局部配制品，用于治療炎性皮膚病、改善炎性皮膚病的外觀、或預防炎性皮膚病。
74.根據(jù)權利要求73所 述的局部配制品，其中所述炎性皮膚病選自脂溢性皮炎、紅斑痤瘡、口周皮炎、須部假毛囊炎。
75.根據(jù)權利要求1至64中任一項所述的局部配制品，用于治療傳染性皮膚病、改善傳染性皮膚病的外觀、或預感染染性皮膚病。
76.根據(jù)權利要求75所述的局部配制品，其中所述傳染性皮膚病選自毛囊炎、癬、念珠菌病以及甲真菌病。
77.一種用于治療尋常痤瘡、改善尋常痤瘡的外觀、或預防尋常痤瘡的口服配制品，所述配制品包含有效量的白藜蘆醇、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的一種或多種化合物與有效量的過氧化苯甲酰、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的一種或多種化合物的組合。
78.根據(jù)權利要求77所述的口服配制品，其中所述活性成分包括根據(jù)權利要求2至29所述的反式白藜蘆醇、和/或其一種或多種衍生物、和/或功能上相關的多種化合物，以及口服抗痤瘡藥劑。
79.根據(jù)權利要求78所述的口服配制品，其中所述口服抗痤瘡藥劑是口服抗生素，所述口服抗生素選自口服多西環(huán)素、口服四環(huán)素、口服米諾環(huán)素。
80.根據(jù)權利要求78所述的口服配制品，其中所述口服抗痤瘡藥劑是螺內(nèi)酯。
81.根據(jù)權利要求78所述的口服配制品，其中所述口服抗痤瘡藥劑是異維甲酸。
【文檔編號】A61K31/075GK103547256SQ201280024753
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年3月23日 優(yōu)先權日:2011年3月23日
【發(fā)明者】E·泰勒, J·J·金, J·T·S·查姆佩爾 申請人:加利福尼亞大學校務委員會