專利名稱：包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用和坎地沙坦或其酯與氯噻酮在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，近年來(lái)，其患病率呈不斷上升趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)18歲以上居民高血壓發(fā)病率約為18.8%，全國(guó)高血壓患者人群至少在2億人以上，而全球患病人數(shù)9.6億以上。高血壓可使腦卒中、冠心病、心衰、腎臟疾病、大動(dòng)脈及周圍病變等并發(fā)癥發(fā)病率與危害率明顯增加，我國(guó)每年由于高血壓升高過(guò)早死亡的人數(shù)達(dá)150萬(wàn)人，高血壓占慢性門診就診人數(shù)的41%，居首位，每年高血壓醫(yī)藥費(fèi)達(dá)400億元。因此，防治高血壓以及控制其引發(fā)的并發(fā)癥具有重要意義。WHO要求高血壓患者須終生連續(xù)用藥，目前的高血壓藥物雖然種類較多，但對(duì)高血壓的防治、療效預(yù)期、并發(fā)癥與危害性的控制依然未達(dá)到理想的要求，因此我國(guó)高血壓防治的任務(wù)仍然較為艱巨。聯(lián)合治療是治療高血壓的一個(gè)方向。聯(lián)合治療有助于干預(yù)多種血壓維持機(jī)制，消除藥物的個(gè)體遺傳差異反應(yīng)，添加或補(bǔ)充藥理作用，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，從而降低單一藥物劑量，降低不良反應(yīng)，更好地保護(hù)靶器官，提高依從性?，F(xiàn)代研究表明，不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用可使高血壓治療有效率提高到80、0%，高于單方用藥治療有效率(40 60%)。血管緊張素II受體拮抗劑ARB類(沙坦類)與利尿劑組合，是臨床治療、藥物復(fù)方的常規(guī)組方。目前常用的ARB類藥物中，坎地沙坦在降壓療效方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。研究資料表明，坎地沙坦對(duì)ATl受 體的抑制作用最強(qiáng)，坎地沙坦對(duì)血管緊張素所引起的血管收縮的抑制作用最強(qiáng)。與其他抗高血壓藥物相比，坎地沙坦酯較鈣拮抗劑、噻嗪類利尿劑、ACEI更加安全，療效更加肯定。但坎地沙坦酯也有缺點(diǎn)，當(dāng)增加到一定劑量時(shí)，其藥效不再增強(qiáng)，多數(shù)患者的治療需與其它降壓藥聯(lián)合應(yīng)用才能達(dá)到有效降壓目的。利尿藥氫氯噻嗪通過(guò)加強(qiáng)腎臟從體內(nèi)排鈉而使血壓降低。氫氯噻嗪與坎地沙坦酯可產(chǎn)生協(xié)同作用，其機(jī)理為利尿劑可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，使血壓變化更依賴于RAS，從而加強(qiáng)坎地沙坦酯的降壓作用，同時(shí)彌補(bǔ)了單用氫氯噻嗪激活RAS的缺點(diǎn)。另外，單用氫氯噻嗪還可能引發(fā)低血鉀癥，當(dāng)它與坎地沙坦酯聯(lián)用時(shí)，氫氯噻嗪的劑量可以降低，從而可以減少低血鉀的發(fā)生。目前，坎地沙坦西酯/氫氯噻嗪復(fù)方已經(jīng)上市。近年來(lái)利尿劑氯噻酮的臨床地位得到重新認(rèn)識(shí)。與氫氯噻嗪比較，氯噻酮半衰期較長(zhǎng)，因此其降壓作用更為持久，尤其氯噻酮夜間有更持久的降壓作用。臨床研究表明，氯噻酮12.5 25mg/d、氫氯噻嗪25 50mg/d使24h血壓分別降低12.4和7.4mmHg,夜間血壓降低分別為13.5和6.4mmHg?？梢?jiàn),氯噻酮降壓效應(yīng)具有更大優(yōu)勢(shì)。Khoska認(rèn)為，與氫氯噻嗪相比，氯噻酮降低收縮壓的效果更好，氯噻酮的降壓療效大約是氫氯噻嗪的1.5^2倍，而且作用時(shí)間更長(zhǎng)，在血壓控制不理想時(shí)，應(yīng)當(dāng)首先考慮使用氯噻酮，而不是氫氯噻嗪。臨床研究表明，氯噻酮、氨氯地平、賴諾普利對(duì)血壓有效控制率分別為68.2%,66.3%和61.2%。氯噻酮預(yù)防心衰優(yōu)于氨氯地平、預(yù)防腦卒中優(yōu)于賴諾普利。阿齊沙坦+氯噻酮組成的復(fù)方已進(jìn)行臨床研究。采用1714例病人對(duì)該復(fù)方進(jìn)行研究的結(jié)果表明，“阿齊沙坦+氯噻酮”復(fù)方降低SBP效果優(yōu)于“奧美沙坦+氫氯噻嗪”復(fù)方，“阿齊沙坦+氯噻酮”復(fù)方可使SBP較基礎(chǔ)值下降22.9^29.8mmHg，而單方阿齊沙坦下降12.1^15.9mmHg，氯噻酮下降12.7^15.9mmHg,可見(jiàn)，“阿齊沙坦+氯噻酮”復(fù)方更具優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)于以氯噻酮為組方的復(fù)方抗高血壓藥物進(jìn)行了研究。具體地，本發(fā)明人基于目前的高血壓治療與新藥研發(fā)背景，對(duì)坎地沙坦或其酯與氯噻酮組成的不同配比進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，發(fā)現(xiàn)該組方具有降血壓作用，并且坎地沙坦或其酯與氯噻酮在特定比例范圍內(nèi)具有協(xié)同效應(yīng)，為抗高血壓藥物研發(fā)提供了指導(dǎo)。一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的坎地沙坦或其酯以及氯噻酮，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3:ri:6.25。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦或其酯和氯噻酮在上述比例范圍內(nèi)具有顯著的協(xié)同作用。根據(jù)本發(fā)明提供的藥物 組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比優(yōu)選為1.28:1 1:6.25，更優(yōu)選為 1.28:1 1:3.125?？驳厣程够蚱漉ヅc氯噻酮的重量比還可以優(yōu)選為1:廣1:6.25。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比可以為1.28:1或 1:1.5 1:6.25，最優(yōu)選為 1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。根據(jù)本發(fā)明提供的藥物組合物，其中，所述坎地沙坦酯可以為坎地沙坦的各種酯，例如，從天津藥物研究院現(xiàn)代化學(xué)制藥部購(gòu)得的坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。本領(lǐng)域通常認(rèn)為“坎地沙坦”或“坎地沙坦酯”是指坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯，因此，在本發(fā)明中，所述坎地沙坦或其酯的重量均以坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯的重量計(jì)。具體地，所述坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯的結(jié)構(gòu)式如下:
rr 丫丫 c5Y^n
° 1 °廣^
H Q。飛另一方面，本發(fā)明還提供了坎地沙坦或其酯與氯噻酮在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用?；谒幬镄?yīng)與可能產(chǎn)生的副作用等臨床用藥特點(diǎn)，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比可以為5.3:1 1:6.25，優(yōu)選為1.28:1 1:6.25，更優(yōu)選為1.28:1 1:3.125 ;或者優(yōu)選為 1:1 1:6.25，或者優(yōu)選為 1.28:1 或 1:1.5 1:6.25，最優(yōu)選為 1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。在坎地沙坦或其酯與氯噻酮應(yīng)用于抗高血壓藥物中時(shí)，每單位劑量的藥物中，坎地沙坦或其酯的量可以為2 16mg，優(yōu)選為2 8mg，氯噻酮的量可以為r25mg，優(yōu)選為6 12.5mg。又一方面，本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用。在應(yīng)用于抗高血壓藥物中時(shí)，每單位劑量的藥物中，坎地沙坦或其酯的量可以為2 16mg，優(yōu)選為2 8mg,氯噻酮的量可以為4 25mg,優(yōu)選為6 12.5mg。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑。只要是不對(duì)本發(fā)明藥物組合物的活性成分的活性造成不利的影響，本領(lǐng)域中的任何常規(guī)載體或賦型劑均可以用于本發(fā)明的藥物組合物中。另外，本發(fā)明藥物組合物可以用本領(lǐng)域的常規(guī)方法制成各種劑型，例如片劑、顆粒劑、溶液劑、膠囊劑、粉劑等。包含坎地沙坦或其酯和氯噻酮的藥物組合物，當(dāng)二者比例在5.3:1至1:6.25的范圍內(nèi)時(shí)，有協(xié)同降壓效應(yīng)，能增加療效，增強(qiáng)降壓作用與降壓維持時(shí)間。應(yīng)用該比例范圍內(nèi)的藥物組合能降低藥物劑量，減輕副作用，有利于高血壓疾病的治療。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中:圖1顯示實(shí)施例13中本發(fā)明Can-Chl組方與作為對(duì)照的Can-HCTZ組方在連續(xù)給藥1-14天后停藥3天對(duì)SBP影響的比較結(jié)果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。對(duì)實(shí)施例中使用的材料、設(shè)備和方法進(jìn)行說(shuō)明如下。在本發(fā)明實(shí)施例中，所述坎地沙坦酯是指坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。一、藥品坎地沙坦酯(簡(jiǎn)稱Can)，天津藥物研究院現(xiàn)代化學(xué)制藥部提供，白色粉末，批號(hào)20110604。用0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)配制，供大鼠灌胃給藥用。氯噻酮(簡(jiǎn)稱Chl)，日本和光純藥(Wako Pure)工業(yè)株式會(huì)社提供，白色粉末，25g/瓶，純度大于97% (HPLC)，批號(hào)LDJ7832。用0.5%CMC配制，供大鼠灌胃給藥用。氫氯噻嗪(HCTZ),購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。二、動(dòng)物自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，雄性，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK (京)2007-0001。動(dòng)物飼養(yǎng)在由中央空調(diào)系統(tǒng)調(diào)控的觀察室內(nèi)，室溫25±2°C，人工照明12h/天。分籠飼養(yǎng)，鼠籠43X 27X 18cm，每籠4只，自由飲水，每天喂以大鼠塊料，換新鮮自來(lái)水I次。測(cè)壓室溫度為26±2°C。三、儀器BP-98A型智能無(wú)創(chuàng)血壓計(jì)，日本軟隆科技有限責(zé)任公司產(chǎn)品。四、大鼠血壓測(cè)量采用尾套袖(Tail-Cuff)法測(cè)量血壓，依據(jù)脈波頻率測(cè)量心率。動(dòng)物經(jīng)預(yù)先測(cè)壓訓(xùn)練2周以上，使動(dòng)物適應(yīng)測(cè)量環(huán)境。正式測(cè)量時(shí)將動(dòng)物放入37°C保溫袋中預(yù)溫5 IOmin后，在安靜狀態(tài)下測(cè)量鼠尾動(dòng)脈血壓2 3次，取其平均值作為每次血壓測(cè)量值，數(shù)據(jù)均由計(jì)算機(jī)采樣并保存。五、分組與給藥(一)對(duì)于實(shí)施例1-7選取血壓(SBP) >190mmHg的SHR用于實(shí)驗(yàn)。大鼠按血壓隨機(jī)分成14組，每組7只。動(dòng)物禁食過(guò)夜，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天測(cè)量給藥前血壓，然后按照如下方式給藥:空白對(duì)照組灌胃給予0.5%CMC ；單方組灌胃給予坎地沙坦酯(Can)或氯噻酮(Chl), Can劑量為0.36mg/kg,Chl劑量分別為 0.0675,0.36,0.54,0.72、1.125 和 2.25mg/kg ；藥物組合物給予6種劑量(分別記作F1、F2、F3、F4、F5和F6)，具體地，各種藥物組合物中Can+Chl配比劑量分別為:Fl:0.36+0.0675mg/kg ；F2:0.36+0.36mg/kg ；F3:0.36+0.54mg/kg ；F4:0.36+0.72mg/kg ；F5:0.36+1.125mg/kg ；F6:0.36+2.25mg/kg,給藥體積均為5mL/kg。連續(xù)給藥8天，末次給藥后2、4、8、12、24h，測(cè)定SBP。計(jì)算0 24h降壓-時(shí)間曲線下面積(AUCch24)以及最大降壓值。(二)對(duì)于實(shí)施例8-12選取血壓(SBP) >190mmHg的SHR用于實(shí)驗(yàn)。大鼠按血壓隨機(jī)分成20組，每組8 10只。動(dòng)物禁食過(guò)夜，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天測(cè)量給藥前血壓，然后按照如下方式給藥:空白對(duì)照組灌胃給予0.5%CMC ；單方組灌胃給予坎地沙坦酯(Can)或氯噻酮(Chl)，Can劑量分別為0.1、0.2、
0.4mg/kg，Chl 劑量分別為 0.3125,0.625、1.25mg/kg ；根據(jù)臨床單方規(guī)格設(shè)置如下Can+Chl配比:Can:Chl=1:6.25 的比例設(shè)置 0.1+0.625mg/kg 一個(gè)劑量；Can:Chl=1:3.125 的比例設(shè)置 0.2+0.625,0.4+1.25mg/kg 兩個(gè)劑量；Can:Chl=1: 1.5625 的比例設(shè)置 0.2+0.3125,0.4+0.625mg/kg 兩個(gè)劑量；Can:Chl=L 28:1 的比例設(shè)置 0.4+0.3125mg/kg 一個(gè)劑量；Can:Chl=2.56:1 的比例設(shè)置 0.4+0.15625mg/kg 一個(gè)劑量；給藥體積均為5mL/kg，連續(xù)給藥14天。首次給藥后2、4、8、12、24h測(cè)定SBP。給藥第3d、7d、14d給藥前與給藥5h測(cè)定血壓。計(jì)算(T24h以及(Tl4d的降壓-時(shí)間曲線下面積(AUCQ_24h、AUCQ_14d)。
(三)對(duì)于實(shí)施例13
選取血壓(SBP) >200mmHg的SHR用于實(shí)驗(yàn)。大鼠按血壓隨機(jī)分成3組，每組6只。動(dòng)物禁食過(guò)夜，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天測(cè)量給藥前血壓，然后按照如下方式給藥(總劑量均為lmg/kg):空白對(duì)照組灌胃給予0.5%CMC ；根據(jù)臨床單方規(guī)格設(shè)置如下配比:Can:Chl=1: 1.5625 (臨床 8/12.5mg 的比例):0.39+0.609375mg/kg ；Can/HCTZ=1:1.5625 (臨床 8/12.5mg 的比例):0.39+0.609375mg/kg ；給藥體積均為5mL/kg，連續(xù)給藥14天。首次給藥后1、3、5、7、12、24h測(cè)定SBP。給藥第3d、7d、14d給藥前與給藥5h測(cè)定血壓。計(jì)算(T24h以及(Tl4d的降壓-時(shí)間曲線下面積(AUCQ_24h、AUCQ_14d)。六、測(cè)定結(jié)果分析方法計(jì)量結(jié)果以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)誤差(Y ± SE )表示；采用組間非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，比較均數(shù)差異的顯著性；采用析因方差分析判斷藥物之間的交互作用，p〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)施例1:氯噻酮0.0675mg/kg和炊地沙坦酯0.36mg/kg及其藥物纟目合物對(duì)SBP的趣空白對(duì)照組給藥后24h內(nèi)基本保持穩(wěn)定。坎地沙坦酯 0.36mg/kg 口服給藥后2h起效，2 8h可明顯降低SBP。氯噻酮0.0675mg/kg給藥后無(wú)明顯降壓作用；藥物組合物I (Fl)給藥后2h起效，作用可持續(xù)至12h，降壓持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，給藥后24作用優(yōu)于坎地沙坦酯，2 24h的降壓作用優(yōu)于氯噻酮。24h的降壓作用二者具有協(xié)同效應(yīng)(P=0.036)，結(jié)果見(jiàn)表I。表I (無(wú) ±SE，n=7)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的坎地沙坦或其酯以及氯噻酮，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3:ri;6.25。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為1.28:1 1:6.25，優(yōu)選為 1.28:1 1:3.125。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為l:ri;6.25。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為1.28:1 或 1:1.5 1:6.25，優(yōu)選為 1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述坎地沙坦酯為坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。
6.坎地沙坦或其酯與氯噻酮在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用，其特征在于，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3: f 1:6.25，優(yōu)選為1.28: f 1:6.25，更優(yōu)選為1.28:ri;3.125，或者優(yōu)選為1:廣1:6.25，或者優(yōu)選為1.28:1或1:1.5^1:6.25，最優(yōu)選為1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，每單位劑量的藥物中坎地沙坦或其酯的量為2 16mg,優(yōu)選為2 8mg,氯噻酮的量為4 25mg,優(yōu)選為6 12.5mg。
8.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，每單位劑量的藥物中，坎地沙坦或其酯的量為2 16mg,優(yōu)選為2 8 mg,氯噻酮的量為4 25mg,優(yōu)選為6 12.5mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的藥物組合物及其應(yīng)用，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3:1~1:6.25。包含坎地沙坦或其酯和氯噻酮的藥物組合物，當(dāng)二者比例在5.3:1至1:6.25的范圍內(nèi)時(shí)，有協(xié)同降壓效應(yīng)，能增加療效，增強(qiáng)降壓作用與降壓維持時(shí)間。應(yīng)用該比例范圍內(nèi)的藥物組合能降低藥物劑量，減輕副作用，有利于高血壓疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK103169697SQ20121056207
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者湯立達(dá), 趙專友, 王維亭, 席文恭, 郝春華, 徐向偉, 于冰 申請(qǐng)人:天津泰普醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)流轉(zhuǎn)儲(chǔ)備中心有限公司