專利名稱：無糖型芩暴紅止咳合劑及其制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，特別涉及一種無糖型芩暴紅止咳合劑及其制法。
背景技術：
由滿山紅、暴馬子皮、黃芩三味中藥原料組成驗方，是用于清熱化痰、止咳平喘的優(yōu)良方劑。1995年申請的中國專利CN94103726公開了一種由滿山紅、暴馬子皮、黃芩三味中藥原料制成的芩暴紅口服液，但未公開具體的藥材用量。之后，為了更好更方便發(fā)揮上述方劑的療效，陸續(xù)上市了包括芩暴紅止咳顆粒、芩暴紅止咳片、芩暴紅止咳膠囊、芩暴紅止咳分散片等中成藥固體制劑，及芩暴紅止咳合劑、芩暴紅止咳糖漿、芩暴紅止咳口服液等中成藥液體制劑，為《衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十一冊》、《衛(wèi)生部新藥轉正標準第14冊》、《新藥轉正標準第32、35、37、38冊》所記載。人們制成不同的藥物劑型，目的是為了提高藥物的生物利用度，進而更好的發(fā)揮活性成分的療效，比如伊春光明藥業(yè)有限公司申請的采用滿山紅900-1100g、暴馬子皮900-1100g、黃芩400-600g為原料的系列不同劑型專利，包括中國專利CN99102636公開了一種芩暴紅止咳顆粒劑；中國專利CN99102638公開了一種采用與芩暴紅止咳片、中國專利CN99102637-芩暴紅止咳糖漿劑、中國專利CN99102635公開了一種芩暴紅止咳合劑、中國專利CN97101365公開了一種芩暴紅止咳膠囊；還比如，中國專利CN01101819公開了一種納米芩暴紅止咳制劑。其中芩暴紅止咳合劑(有糖型)在諸多芩暴紅系列產品中臨床效果較好，但還存在如下問題1、芩暴紅止咳合劑(有糖型)使用的是低濃度的蔗糖，用于掩蓋藥物不良的嗅味、作助懸劑；但是低濃度糖漿劑易染菌，需加入更多的抑菌劑，或者加入乙醇，而且成本較高。2、貯存過程中會出現(xiàn)輕微沉淀，但經振搖不能重新溶解；3、穩(wěn)定性需進一步提高、制備工藝方法需要進一步改進。4、藥效即生物利用度需進一步提高。5、不能給糖尿病患者使用。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種無糖、無醇并且穩(wěn)定性好、制備工藝合理的具有較高療效的芩暴紅止咳合劑，同時提供了上述合劑的制備方法。本發(fā)明提供一種無糖型芩暴紅止咳合劑，包括活性成分、附加劑和水制成，其中活性成分由重量份比為5-40 O. 05-0. 4 O. 001-0. 05的滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油制成，上述附加劑是不含糖的、上述滿山紅暴馬子皮流浸膏及黃芩提取物的含水量小于50%。本發(fā)明的“活性成分”是指由滿山紅、暴馬子皮、黃芩三味中藥原料所制成的提取物和揮發(fā)油。本發(fā)明的“滿山紅暴馬子皮流浸膏”是指由滿山紅、暴馬子皮制備的醇沉膏，本品為黑褐色粘稠狀半流體，有光澤，細膩，味微苦，優(yōu)選地是含水量小于35%，并符合(1)紫丁香苷；(2)滿山紅的鑒別試驗。
所述紫丁香苷的鑒別方法為
取本品2ml，置IOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，混勻，放置10分鐘，慮過，濾液作為供試品溶液。另取紫丁香苷對照品適量，加甲醇制成每Iml含O. Img的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法(中國藥典附錄VID)試驗，以18烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(20:80)為流動相；檢測波長為265nm。理論板數(shù)按紫丁香苷峰計算應不低于5000. 分別吸收對照品溶液與供試品溶液各5 μ，注入液相色譜儀。供試品色譜圖中應呈現(xiàn)與對照品保留時間相同的色譜峰。
本發(fā)明的“黃芩提取物”是指由黃芩制備的提取物。
本發(fā)明的“滿山紅揮發(fā)油”是從滿山紅中提取的揮發(fā)油。
本發(fā)明的“合劑”符合《中國藥典》2010年版一部附錄IJ中關于合劑的規(guī)定。
本發(fā)明的“附加劑”是指合劑中除活性成分和水以外的所有其他組分。
本發(fā)明的“糖”包括能被人體直接吸收的葡萄糖、果糖和半乳糖，和其他能在體內轉化為基本的單糖后，才能被吸收利用糖類物質，包括蔗糖(紅糖、白糖、砂糖、黃糖)、乳糖、 麥芽糖、淀粉、糊精和糖原棉花糖等。
本發(fā)明優(yōu)選的滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油的重量份比為 26 O. 2 0.02。
制備上述由滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油所制成的活性成分所需的滿山紅、暴馬子皮、黃芩的重量份比為41-43 41-43 19-21 ；
制備每千克滿山紅暴馬子皮流浸膏需要滿山紅O. 5-5千克和暴馬子皮O. 5-5 千克，制備每千克黃芩提取物需要黃芩50-400千克，制備每克滿山紅揮發(fā)油需要滿山紅 O. 5-2千克。
優(yōu)選地，制備所述滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油所需的滿山紅、暴馬子皮、黃芩的重量份比為2. I 2. I I ；
制備每千克滿山紅暴馬子皮流浸膏需要滿山紅I. 6千克和暴馬子皮I. 6千克，制備每千克黃芩提取物需要黃芩210千克，制備每克滿山紅揮發(fā)油需要滿山紅I千克。
本發(fā)明的任一無糖型芩暴紅止咳合劑，其中附加劑是不含乙醇的。
本發(fā)明的任一無糖型芩暴紅止咳合劑，其中附加劑包括甜味劑、調味劑、增溶劑、 防腐劑。
本發(fā)明的甜味劑包括糖醇類甜味劑、非糖天然甜味劑和人工合成甜味劑，所述糖醇甜味劑包括山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、木糖醇，所述非糖天然甜味劑包括甜菊糖、甘草、甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、甘草酸三鉀、竹芋甜素等，所述人工合成甜味劑包括糖精、糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖。
本發(fā)明的增溶劑包括聚山梨酯類或聚氧乙烯脂肪酸類、吐溫20、吐溫60、吐溫80、 油酸鈉、十二烷基磺酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油。
本發(fā)明的調味劑包括香精，所述香精包括天然香精和人工合成香精。
本發(fā)明的防腐劑包括苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、尼泊金類、丙酸及其鹽、 脫氫醋酸及其鈉鹽、乳酸鈉、富馬酸二甲酯、天然食品防腐劑。
本發(fā)明提供了一個較優(yōu)選的如下處方的無糖型芩暴紅止咳合劑，包括如下重量份原料
IiLiJ紅_馬子皮流浸膏26kg黃芩提取物0.2kg Ii ill紅揮發(fā)油O. 02kg安賽蜜O. Ikg
甜蜜素0.4kg吐溫-80 Ikg
.否精O, Ikg苯甲酸鈉O. 24kg c本發(fā)明還提供了的無糖型芩暴紅止咳合劑的制法，步驟為，滿山紅提取滿山紅揮發(fā)油，備用；藥渣經水提、醇沉，得滿山紅流浸膏，備用；暴馬子皮經水提、醇沉得暴馬子皮流浸膏，與滿山紅流浸膏合并，備用；黃芩切片，加水4-8倍量水煎煮三次，每次分別為1-3小時，濾過，合并濾液，濃縮至在70°C測定的相對密度為I. 20-1. 25時，加O. l_5mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0,65-85°C保溫O. 5-3小時，室溫放置12-72小時，濾過，沉淀加6-10倍量的水，攪拌，用30-50%氫氧化鈉調pH至7. 0，加等量乙醇，攪拌，濾過，濾液用O. l-5mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0，50-80°C保溫30分鐘，室溫靜置6-24小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. O,繼用水洗至7. 0，加水適量，攪拌使懸浮，用30-50%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，與上述滿山紅暴馬子醇皮提取物合并濃配，加30-50%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，在4-7°C條件下冷藏48-90小時，取上清液即得濃配液，備用；將濃配液與加增溶劑的滿山紅油溶液合并，加入甜味劑、調味劑、防腐劑，用水調整體積至規(guī)定體積，濾過，分裝，滅菌，即得。進一步優(yōu)選的無糖型芩暴紅止咳合劑的制法為，滿山紅酌予碎斷，提取揮發(fā)油至盡，蒸餾所得滿山紅揮發(fā)油另器收集，備用；藥渣加2倍量水煎煮二次，每次2小時，濾過，合并濾液，濃縮成流浸膏，攪拌，并緩緩加入乙醇，使含醇量達65%，靜置24小時，取上清液；沉淀加65%乙醇適量，充分攪拌，靜置12小時，取上清液，與上述上清液合并，回收乙醇，濃縮成滿山紅流浸膏，備用；暴馬子皮酌予碎斷，加6倍量水，煎煮三次，分別為2小時、I小時、I小時，濾過，合并濾液，濃縮成流浸膏，攪拌，并緩緩加入乙醇，使含醇量達65%，靜置24小時，取上清液備用；沉淀加65%乙醇適量，充分攪拌，靜置12小時，取上清液，與上述上清液合并，回收乙醇，濃縮成暴馬子皮流浸膏，與滿山紅流浸膏合并，備用；黃芩切片，加6倍量的水倍煎煮三次，分別為2小時、I小時、I小時，濾過，合并濾液，濃縮至在70°C測定的相對密度為I. 20-1. 25時，加2mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0，80°C保溫I小時，室溫放置24小時，濾過，沉淀加8倍量的水，攪拌，用40%氫氧化鈉調pH至7. 0，加等量乙醇，攪拌，濾過，濾液用2mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0，60°C保溫30分鐘，室溫靜置12小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. 0，繼用水洗至7. 0，烘干，即得黃芩提取物；取黃芩提取物加水適量，攪拌使懸浮，用40%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，與上述滿山紅暴馬子皮流浸膏合并濃配，加40%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，在4-7°C冷藏72小時，取上清液即得濃配液，備用；將濃配液與加適量吐溫-8的滿山紅油溶液合并，加入甜味齊U、調味劑、防腐劑，用水調整體積至1000ml，濾過，分裝，滅菌，即得。
下面通過I例試驗例進一步說明本發(fā)明產品的穩(wěn)定定。
試驗例I影響因素對比試驗
將實施例I、芩暴紅止咳合劑(伊春金北制藥有限公司，有糖型)分別進行高溫試驗 (60°0、光照試驗(30001^)進行10天試驗，結果見表1-3
觀測指標黃芩中的黃芩甙；滿山紅中的杜鵑素。
黃芩甙照高效液相色譜法(中國藥典1995年版一部附錄VI D)
色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-甲醇-冰醋酸(55 45 1)為流動相；檢測波長為274nm，理論板數(shù)按黃芩甙峰計算，應不低于 1500。
對照品溶液的制備精密稱取黃芩甙對照品適量，50%甲醇制成每Iml含O. Img的溶液，搖勻，即得。
供試品溶液的制備精密量取本品5ml，置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，靜置 10分鐘，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，加50%甲醇稀釋至刻度， 搖勻，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，計算，即得。
本品含黃芩甙(C21H18O11)每Iml不得少于3. Omg0
杜鵑素滿山紅中的杜鵑素含量測定法全文引用《中國藥品標準》2011，12 (2)，第 138-141頁?！败吮┘t止咳口服液的質量標準研究”方法。
表I高溫試驗(60°C)
權利要求
1.一種無糖型芩暴紅止咳合劑，包括活性成分、附加劑和水制成，其特征在于，所述活性成分由重量份比為5-40 0.05-0.4 0.001-0. 05的滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油制成，所述附加劑是不含糖的、所述滿山紅暴馬子皮流浸膏及黃芩提取物的含水量小于50%。
2.如權利要求I所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述滿山紅暴馬子皮流浸膏不含大腸埃希菌含水量小于35%。
3.如權利要求I所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油的重量份比為26 0.2 0.02，所述糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、糊精和糖原棉花糖。
4.如權利要求I所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，制備所述滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油所需的滿山紅、暴馬子皮、黃芩的重量份比為41-43 41-43 19-21 ； 制備每千克滿山紅暴馬子皮流浸膏需要滿山紅0. 5-5千克和暴馬子皮0. 5-5千克，制備每千克黃芩提取物需要黃芩50-400千克，制備每克滿山紅揮發(fā)油需要滿山紅0. 5-2千克。
5.如權利要求4所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，制備所述滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油所需的滿山紅、暴馬子皮、黃芩的重量份比為2. I 2. I I ； 制備每千克滿山紅暴馬子皮流浸膏需要滿山紅I. 6千克和暴馬子皮I. 6千克，制備每千克黃芩提取物需要黃芩210千克，制備每克滿山紅揮發(fā)油需要滿山紅I千克。
6.一種無糖型芩暴紅止咳合劑，包括活性成分、附加劑和水制成，其特征在于，制備所述活性成分所需的滿山紅、暴馬子皮、黃芩的重量份比為41-43 41-43 19-21，所述附加劑是不含糖的。
7.如權利要求6所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，制備所述活性成分所需的滿山紅、暴馬子皮、黃芩的重量份比為2. I 2. I 1，所述糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、糊精和糖原棉花糖。
8.如權利要求1-7所述的任一無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述附加劑是不含乙醇的。
9.如權利要求1-7所述的任一無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述附加劑包括甜味劑、調味劑、增溶劑、防腐劑。
10.如權利要求9所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述甜味劑包括糖醇類甜味劑、非糖天然甜味劑和人工合成甜味劑，所述糖醇甜味劑包括山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、木糖醇，所述非糖天然甜味劑包括甜菊糖、甘草、甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、甘草酸三鉀、竹芋甜素等，所述人工合成甜味劑包括糖精、糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖。
11.如權利要求9所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述增溶劑包括聚山梨酯類或聚氧乙烯脂肪酸類、吐溫20、吐溫60、吐溫80、油酸鈉、十二烷基磺酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油。
12.如權利要求9所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述調味劑包括香精，所述香精包括天然香精和人工合成香精。
13.如權利要求9所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述防腐劑包括苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、尼泊金類、丙酸及其鹽、脫氫醋酸及其鈉鹽、乳酸鈉、富馬酸二甲酯、天然食品防腐劑。
14.如權利要求9所述的無糖型芩暴紅止咳合劑，其特征在于，所述合劑包括如下重量份原料滿Ih紅竑馬子皮流浸膏26kg黃芩提取物0.2kg滿山紅揮發(fā)油0. 02kg安賽蜜0. Ikg· 甜蜜素0.4kg吐溫-80 I kg香精0. Ikg苯甲酸鈉0.24kg c
15.如權利要求1_5、9所述的無糖型芩暴紅止咳合劑的制法，其特征在于， 滿山紅提取滿山紅揮發(fā)油，備用；藥渣經水提、醇沉，得滿山紅流浸膏，備用； 暴馬子皮經水提、醇沉得暴馬子皮流浸膏，與滿山紅流浸膏合并，得滿山紅暴馬子皮流浸膏，備用； 黃芩切片，加水4-8倍量水煎煮三次，每次分別為1-3小時，濾過，合并濾液，濃縮至在70°C測定的相對密度為I. 20-1. 25時，加0. l-5mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0，65_85°C保溫0.5-3小時，室溫放置12-72小時，濾過，沉淀加6-10倍量的水，攪拌，用30-50%氫氧化鈉調pH至7. 0，加等量乙醇，攪拌，濾過，濾液用0. l-5mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0，50-80。。保溫30分鐘，室溫靜置6-24小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. 0，繼用水洗至7. 0，加水適量，攪拌使懸浮，用30-50%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，與上述滿山紅暴馬子醇皮提取物合并濃配，加30-50%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，在4-7°C條件下冷藏48-90小時，取上清液即得濃配液，備用；將濃配液與加增溶劑的滿山紅油溶液合并，加入甜味劑、調味劑、防腐劑，用水調整體積至規(guī)定體積，濾過，分裝，滅菌，即得。
16.如權利要求15所述的任一無糖型芩暴紅止咳合劑的制法，其特征在于， 滿山紅酌予碎斷，提取揮發(fā)油至盡，蒸餾所得滿山紅揮發(fā)油另器收集，備用；藥渣加2倍量水煎煮二次，每次2小時，濾過，合并濾液，濃縮成流浸膏，攪拌，并緩緩加入乙醇，使含醇量達65%，靜置24小時，取上清液；沉淀加65%乙醇適量，充分攪拌，靜置12小時，取上清液，與上述上清液合并，回收乙醇，濃縮成滿山紅流浸膏，備用； 暴馬子皮酌予碎斷，加6倍量水，煎煮三次，分別為2小時、I小時、I小時，濾過，合并濾液，濃縮成流浸膏，攪拌，并緩緩加入乙醇，使含醇量達65%，靜置24小時，取上清液備用；沉淀加65%乙醇適量，充分攪拌，靜置12小時，取上清液，與上述上清液合并，回收乙醇，濃縮成暴馬子皮流浸膏，與滿山紅流浸膏合并，備用； 黃芩切片，加6倍量的水倍煎煮三次，分別為2小時、I小時、I小時，濾過，合并濾液，濃縮至在70°C測定的相對密度為I. 20-1. 25時，加2mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0，80°C保溫I小時，室溫放置24小時，濾過，沉淀加8倍量的水，攪拌，用40%氫氧化鈉調pH至7. 0，加等量乙醇，攪拌，濾過，濾液用2mol/l鹽酸調pH值至I. 0-2. 0，60°C保溫30分鐘，室溫靜置12小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH值5. 0-6. 0，繼用水洗至7. 0，烘干，即得黃芩提取物； 取黃芩提取物加水適量，攪拌使懸浮，用40%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，與上述滿山紅暴馬子醇沉膏合并濃配，加40%氫氧化鈉溶液調pH值至7. 5，在4-7°C冷藏72小時，取上清液即得濃配液，備用；將濃配液與加適量吐溫-80的滿山紅油溶液合并，加入甜味劑、調味劑、防腐劑，用水調整體積至1000ml，濾過，分裝，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無糖型芩暴紅止咳合劑，包括活性成分、附加劑和水制成，其中活性成分由重量份比為5-40∶0.05-0.4∶0.001-0.05的滿山紅暴馬子皮流浸膏、黃芩提取物、滿山紅揮發(fā)油制成，附加劑是不含糖的、滿山紅暴馬子皮流浸膏及黃芩提取物的含水量小于30%。有益效果在于附加劑中不使用蔗糖、乙醇而是使用適宜的甜味劑和防腐劑來克服溶液染菌和口感的問題，貯存過程中僅出現(xiàn)及其輕微沉淀，有效期可達3年以上，并且生物利用度相對于有糖型提高10%，而且滿足了糖尿病患者使用需求。
文檔編號A61K9/10GK102973658SQ20121054791
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權日2012年12月17日
發(fā)明者鄒曉征, 姜培恒 申請人:伊春金北藥制藥有限公司