專利名稱：含有固體分散體的固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有固體分散體的固體制劑，這種制劑用于改善溶解性差的藥物的溶解度，還涉及其制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種含有固體分散體的固體制劑，該制劑能快速崩解并使得藥物溶解，還涉及其制備方法。
背景技術(shù)：
溶解性差的藥物的結(jié)晶度高并且在水中的溶解度極低。因此，由這些藥物制備的制劑其生物利用度或體內(nèi)吸收很低，使得藥物作用不充分而成為問(wèn)題。作為解決這種問(wèn)題的技術(shù)，人們開(kāi)發(fā)了固體分散體，其中溶解性差的藥物分子以無(wú)定形狀態(tài)分散于高分子量的載體如纖維素衍生物中。常規(guī)固體分散體以膠囊的制劑形式使用，該膠囊含有通過(guò)將溶解有溶解性差的藥物和載體的助溶劑進(jìn)行噴霧干燥得到的固體，或者以本身的細(xì)顆粒或顆粒形式使用。然而，最優(yōu)選為作為常規(guī)固體制劑的片劑形式，因?yàn)槠瑒┤菀组_(kāi)處方，容易以固定劑量使用，并且患者在使用時(shí)也易于處理和使用。已知的是，在由固體分散體粉末制備的片劑的情況下，經(jīng)常使片劑的孔隙度降低，這不僅是由于降低的比表面積，而且還由于在壓縮過(guò)程中無(wú)定形藥物分子的塑性變形以及高分子量載體顆粒之間的強(qiáng)的可壓縮性。該低孔隙度使得在服藥過(guò)程中水分子緩慢滲入片齊U，且片劑的崩解也很慢，因此固體分散體不能發(fā)揮其改善溶解度的本來(lái)作用。此外，在水合或溶出過(guò)程中，用作載體的水溶性高分子量物質(zhì)或腸溶性高分子量物質(zhì)的粘度增大，從而在溶出過(guò)程中，在片劑的表面上形`成一種水凝膠層，使得水的滲透進(jìn)一步受到阻止。作為針對(duì)這些問(wèn)題的解決方案，PCT申請(qǐng)日本國(guó)家階段公開(kāi)N0.2005-517690提出一種片劑，其含有通過(guò)噴霧干燥得到的固體分散體粉末、崩解劑以及含有成孔劑的賦形劑。此外，日本專利申請(qǐng)未審查公開(kāi)N0.5-262642/1993提出一種粉末，其中將水溶性高分子量基質(zhì)加入溶解性差的藥物中，并可根據(jù)需要加入賦形劑和崩解劑。然而，均用作載體的濃度增強(qiáng)聚合物和水溶性高分子量基質(zhì)的加入量很大，因此藥物從制劑的釋放較差，使得藥物的溶出速率趨于降低。另外，如PCT申請(qǐng)日本國(guó)家階段公開(kāi)N0.2005-517690中記載的那樣，在通過(guò)噴霧干燥得到的固體分散體粉末的情況下，在固體分散體粉末與其他組分混合后，必須壓縮并粉碎該混合物，形成用于壓片的顆粒狀粉末。以此方式通過(guò)噴霧干燥制備的固體分散體粉末的粒徑很小，因此當(dāng)與賦形劑簡(jiǎn)單混合時(shí)，引起離析而使得組分沒(méi)有均勻分布在用于壓片的粉末中。此外，這種方法使得操作復(fù)雜，并且固體分散體可能在壓縮中重結(jié)晶。此外，在制備固體分散體后加入崩解劑，由于載體的高結(jié)合強(qiáng)度而使固體分散體在片劑中聚集并結(jié)合時(shí)，崩解過(guò)程中會(huì)形成聚集體并分散在水中，從而降低了藥物的溶解度。日本專利申請(qǐng)未審查公開(kāi)N0.2004-67606提出一種使用細(xì)顆粒的片劑，這種細(xì)顆粒通過(guò)將含有伊曲康唑(一種溶解性差的藥物)、水溶性聚合物和腸溶聚合物的溶液噴射在賦形劑和崩解劑的混合粉末上，進(jìn)行造粒并干燥溶劑而獲得。然而，由于其崩解性較差，需要360分鐘才使得藥物從片劑中溶出。因此，這種片劑的崩解性沒(méi)有得到改善。Hirasawa 等人(Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 124 (I),19 23(2004)提出從一種產(chǎn)物制備的片劑，這種產(chǎn)物通過(guò)將含有尼伐地平(一種溶解性差的藥物)、交聯(lián)聚維酮和甲基纖維素的乙醇分散液作為結(jié)合液加入諸如乳糖、甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素等物質(zhì)的混合粉末中，并將生成物攪拌和造粒而獲得。然而，在含有尼伐地平、均用作載體的交聯(lián)聚維酮和甲基纖維素的乙醇溶液中，各成分均不溶解。因此，由于沒(méi)有達(dá)到共溶解狀態(tài)，所以溶液的作用似乎只是作為用于分散和稀釋無(wú)定形尼伐地平的試劑。為了將無(wú)定形的藥物分子分散于作為載體的聚合物中，有必要在各成分均溶解于助溶劑中達(dá)到共溶解狀態(tài)。因此，在Journal of the Pharmaceutical Society ofJapan(124(1)，19 23(2004)中記載的無(wú)定形尼伐地平的固體分散體似乎不具有足夠的溶解度。此外，由于水溶性聚合物的影響，崩解受到抑制，所以難于得到可快速溶出的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況完成了本發(fā)明，本發(fā)明提供了一種使得制劑中的藥物快速溶出而不會(huì)削弱固體分散體溶·解度的含有固體分散體的固體制劑，以及制備該制劑的方法。為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明者進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用特定的低取代羥丙基纖維素作為崩解劑時(shí)，通過(guò)壓縮固體分散體得到的片劑的崩解性沒(méi)有降低，固體制劑可以快速崩解并使藥物溶出。因此，獲得了本發(fā)明。更具體而言，本發(fā)明提供一種含有固體分散體的固體制劑，所述分散體含有溶解性差的藥物、水溶性聚合物和崩解劑，其中所述崩解劑是平均粒徑為10 IOOym和通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積至少為1.0m2/g的低取代羥丙基纖維素。含有固體分散體的固體制劑優(yōu)選可以含有賦形劑。此外，本發(fā)明提供一種制備含有固體分散體的固體制劑的方法，所述方法包括以下步驟:在作為崩解劑的平均粒徑為10 100 μ m和通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積至少為1.0m2/g的低取代羥丙基纖維素粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液；使生成物造粒；并干燥。根據(jù)本發(fā)明，得到具有優(yōu)異溶解度的固體制劑。所述固體制劑為顆粒產(chǎn)品形式時(shí)，具有高溶解度，所述固體制劑為片劑形式時(shí)，在引入適宜的溶出介質(zhì)后，在10分鐘內(nèi)可以崩解并釋放至少70wt%的溶解性差的藥物。
具體實(shí)施例方式下面更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明使用的溶解性差的藥物在水中的溶解度極低，常規(guī)口服給藥時(shí)的吸收很差。例如，日本藥典第15版中規(guī)定的溶解性差的藥物指“幾乎不溶或不溶”或者“極微溶”的藥物。在日本藥典第15版中，藥物的“溶解度”指在20±5°C的溶劑中，每隔5分鐘振搖一次，每次振搖30秒，30分鐘內(nèi)固體的粉末化藥物的溶出度。如果藥物為“幾乎不溶或不溶”，那么溶解Ig或Iml藥物所需溶劑(在本說(shuō)明書(shū)中為水)的量為10，OOOml以上。如果藥物為“極微溶”，那么溶解Ig或Iml藥物所需溶劑的量為1，OOOml以上，但小于10，OOOml0
本發(fā)明使用的溶解性差的藥物的具體例子包括但不限于硝苯地平、非那西丁、苯妥英、洋地黃毒苷、尼伐地平、地西泮、灰黃霉素以及氯霉素。 在本發(fā)明中，溶解性差的藥物分子分散成無(wú)定形狀態(tài)，因此水溶性聚合物用作載體。使用水溶性聚合物作為固體分散體的載體。水溶性聚合物是一種如下的聚合物:當(dāng)將該聚合物加入溶出所需的一半至全部量熱水(70°C或更高)中并攪拌和分散混合物時(shí)，同時(shí)在所用的熱水量小于所需的全部量的情況下，攪拌下加入剩余量的冷水或冰水，該聚合物是按日本藥典第15版規(guī)定的“極易溶(溶解Ig或Iml藥物所需的水量小于Iml) ”，“易溶(溶解Ig或Iml藥物所需的水量為Iml或更多并小于IOml) ”，或“溶解(溶解Ig或Iml藥物所需的水量為IOml或更多并小于30ml) ”。其具體例子包括烷基纖維素，如甲基纖維素；羥烷基纖維素，如羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素，如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；聚乙烯醇；以及聚乙烯吡咯烷酮。其中，羥丙基甲基纖維素是特別優(yōu)選的。相對(duì)于固體制劑的總量，水溶性聚合物的含量為I 75wt%，優(yōu)選為I 50wt%，更優(yōu)選為I 35wt%,特別優(yōu)選為I 20wt%。如果水溶性聚合物的含量小于lwt%,那么在固體分散體中很難獲得溶解性差的藥物的完全的無(wú)定形狀態(tài)。如果其含量大于75wt%，那么該制型中水溶性聚合物的比例變大，由于制劑的劑量和尺寸變大，并且崩解性下降，因此并不優(yōu)選這種情況。當(dāng)將溶解性差的藥物作為I時(shí)，加入溶解性差的藥物中的水溶性聚合物的重量比優(yōu)選為1 5。如果水溶性聚合物的比例小于1，那么在固體分散體中的溶解性差的藥物不是完全的無(wú)定形狀態(tài)。如果比例大于5，那么制劑中水溶性聚合物的比例變大，因而制劑的尺寸變大，并且其溶出速度降低，這對(duì)常用的制劑不適宜。作為用于制備含有水溶性聚合物和溶解性差的藥物的固體分散體的溶劑，優(yōu)選使得溶解性差的藥物在其中得以很好溶解并且水溶性聚合物在其中也得以溶解的溶劑。其例子包括甲醇、乙醇、二氯甲烷和丙酮；它們的混合溶劑；以及與水混合的溶劑。可以根據(jù)溶解性差的藥物和水溶性聚合物在溶劑中的溶解度對(duì)溶劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。溶劑的加入量使固體濃度優(yōu)選為3 18wt%，特別優(yōu)選為3.5 12wt%。本發(fā)明使用的賦形劑的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、甘露醇、無(wú)水磷酸鈣、結(jié)晶纖維素以及它們的混合物。特別優(yōu)選使用含有重量比7: 3的乳糖和玉米淀粉的混合粉末。應(yīng)該注意到，賦形劑的含量?jī)?yōu)選為溶解性差的藥物、水溶性聚合物和后述崩解劑之外的量(余量)。作為本發(fā)明的崩解劑，可以使用平均粒徑為10 100 μ m和通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積為1.0m2/g或更大的低取代羥丙基纖維素，因?yàn)槠涮峁┚哂懈吡鲃?dòng)性的顆粒產(chǎn)品，并確保壓縮制備的高溶解度。本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的平均粒徑可為10 ΙΟΟμπι，更優(yōu)選大約為20 60 μ m。如果平均粒徑小于10 μ m,由于羥丙基纖維素為細(xì)粉狀態(tài)，其聚集性提高，因此粉末的流動(dòng)性會(huì)下降。如果平均粒徑大于100 μ m，其與藥物的均勻度會(huì)下降，則會(huì)使產(chǎn)物不均勻?？梢允褂美眉す庋苌浞y(cè)量粒徑分布的HEL0S&R0D0S(SympateC制造)測(cè)量平均粒徑。此外，本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素的比表面積可以為1.0m2/g或更大。其原因在于，如果比表面積小于1.0m2/g，那么不能得到高的可壓縮性。已知的是，通常較高的粉末比表面積使粉末具有較高的可壓縮性。比表面積分析是在液氮溫度下，基于吸附到粉末顆粒表面上的分子的量獲得樣品比表面積的方法，其中分子的吸附占有面積是已知的。對(duì)于比表面積分析，可以使用基于惰性氣體在低溫和低濕度條件下的物理吸附的BET法。在該測(cè)量中，例如，可以使用MICROMERITICS GEMINI2375 (SHIMADZU CORPORATION 制造)。通常，通過(guò)降低平均粒徑可以增大比表面積。然而，如上所述，如果平均粒徑過(guò)小，那么粉末的聚集性增大，粉末的流動(dòng)性會(huì)下降。在本發(fā)明中，盡管粉末的平均粒徑要足以保證其流動(dòng)性，但通過(guò)壓實(shí)輾碎得到一種具有高比表面積的粉末。低取代羥丙基纖維素優(yōu)選其容積密度為0.30g/ml或更大。本說(shuō)明書(shū)中，“容積密度”指處于疏松填裝狀態(tài)的容積密度；將樣品從上方(23cm)通過(guò)JIS的24目篩均勻供給直徑5.03cm、高度5.03cm(容積100ml)的圓柱形容器(材質(zhì):不銹鋼)，使樣品與容器的上表面齊平后，進(jìn)行稱重，從而測(cè)量容積密度。使用HosokawaMicron Corporation制造的粉末測(cè)試儀(PT-D)進(jìn)行這些操作。在壓縮壓力50MPa下進(jìn)行壓縮時(shí)，本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素優(yōu)選其彈性回復(fù)率為7%或更小。因此，可以形成壓縮態(tài)的致密模制品。彈性回復(fù)率是反映粉末可壓縮性的指標(biāo)。彈性回復(fù)率可按照下列公式根據(jù)片劑厚度計(jì)算，所述片劑厚度是使用帶有平面接觸面的用于直徑為11.3mm的片劑的平杵(壓片測(cè)試儀(SANKY0 P10-TECH.C0.,Ltd.制造)，在壓縮壓力為50MPa下，將粉末壓縮成片劑重量為480mg的片劑厚度。彈性回復(fù)率={(30秒后的片劑厚度-最小片劑厚度)/(最小片劑厚度)} X100本說(shuō)明書(shū)中，“最小片劑厚度”指使用具有固定下沖頭的平杵單元的上沖頭壓縮粉末時(shí)獲得的最低點(diǎn)，即片劑被壓縮至盡可能程度時(shí)的厚度?！?0秒后的片劑厚度”指向上移去上沖頭之后30秒時(shí)的片劑厚度。例如可按下述方式測(cè)量本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹性能:在壓縮壓力為It下，將低取代羥丙基纖維素模壓成具有直徑為15_的平面的片劑；通過(guò)向其上滴水使片劑溶脹；并以此時(shí)的溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)溶脹性能。當(dāng)使用其中的氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1: 0.3的堿性纖維素時(shí)，溶脹體積增長(zhǎng)率優(yōu)選為300%或更大，溶脹體積增長(zhǎng)速率優(yōu)選為100% /min或更大?？砂聪率龇绞降玫饺苊涹w積增長(zhǎng)率:在壓縮壓力為It下，將所述粉末模壓成具有直徑為15_的平面的片劑；連接帶有導(dǎo)管的沖頭代替上沖頭；通過(guò)該導(dǎo)管將水滴到研缽中的片劑上，使片劑吸水10分鐘；并得到此時(shí)的溶脹體積增長(zhǎng)率。滴水的速率為lml/min，滴10分鐘。基于片劑厚度的變化，可從以下公式計(jì)算體積增加。

溶脹體積增長(zhǎng)率=(加水前后片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X 100應(yīng)當(dāng)注意的是上述公式中，“加水前后片劑的厚度差”是指加水10分鐘后的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。此外，在溶脹性能方面，所述低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長(zhǎng)率優(yōu)選為300 %或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長(zhǎng)率小于300 %，那么從粉末制備的制劑的崩解時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。
溶脹體積增長(zhǎng)速率是指當(dāng)使用上述方法相同的條件測(cè)量溶脹體積增長(zhǎng)率時(shí)，在開(kāi)始加水后30秒時(shí)的初期溶脹率，可以按照下述公式計(jì)算:溶脹體積增長(zhǎng)速率=(加水前與初期加水后片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X 100/0.5在上述公式中，“加水前與初期加水后片劑的厚度差”是指開(kāi)始加水后30秒時(shí)的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。在溶脹性能方面，本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長(zhǎng)速率優(yōu)選為100% /min或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長(zhǎng)速率小于100% /min,那么從粉末制備的制劑的崩解時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末是具有高流動(dòng)性的粉末，優(yōu)選地，其安息角為42°或更低，安息角是反映粉末流動(dòng)性的指標(biāo)之一。安息角是指將樣品落在平面上堆積成錐體,該錐體的母線和水平面形成的夾角。例如，使用PT-D粉末測(cè)試裝置(Hosokawa MicronCorporation制造)，將樣品從75mm的高度流到直徑80mm的盤狀金屬臺(tái)上,直到獲得恒定角度，然后測(cè)量堆積的粉末與金屬臺(tái)形成的角度，即可得到安息角。該角度越小，粉末的流動(dòng)性越好。如日本專利申請(qǐng)N0.2006-215401所述，本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素可按下述方式獲得:將氫氧化鈉水溶液加入并與粉末狀漿料混合，制備堿性纖維素，所述堿性纖維素中氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1: 0.3 ;將所述堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)；然后，在進(jìn)行溶解或不進(jìn)行溶解步驟后中和氫氧化鈉；將所述生成物洗滌和干燥；然后將干燥產(chǎn)物在粉碎步驟中壓實(shí)輾碎。更具體而言，一種制備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，該方法包括下述步驟:(I)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀衆(zhòng)料中，使氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1: 0.3，從而制得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物；(3)中和所述粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有的`氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥所述生成物；以及(6)使用壓實(shí)輾碎法進(jìn)行粉碎。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種制備具有每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05 1.0的低取代羥丙基纖維素粉末的方法，由此制備的粉末不溶于水且可吸水溶脹，該方法包括下述步驟:(I)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1: 0.3，從而制得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物；(3)不進(jìn)行將部分或全部所述粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解的步驟，中和所述粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥所述生成物；以及(6)使用壓實(shí)輾碎法進(jìn)行粉碎。在所述洗滌和脫水步驟中，優(yōu)選將生成物洗滌并脫水，使得水含量為65wt%或更小。首先，所述粉末狀漿料可以使用任意粉碎方法制成，其用作本發(fā)明的原料。所述粉末狀漿料的平均粒徑優(yōu)選為60 300 μ m。從工業(yè)角度講，制備平均粒徑小于60 μ m的粉末狀漿料是無(wú)效的。如果平均粒徑大于300 μ m,那么其與氫氧化鈉水溶液的均勻度會(huì)很差。在制備堿性纖維素的步驟中，優(yōu)選將氫氧化鈉的水溶液滴入或噴射到粉末狀漿料并與生成物混合。此時(shí)，氫氧化鈉在醚化反應(yīng)中用作催化劑。優(yōu)選地，可以在內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中混合然后接著進(jìn)行醚化反應(yīng)的方法制備所述堿性纖維素；也可以將另一混合裝置中制備的堿性纖維素裝進(jìn)反應(yīng)裝置中，然后進(jìn)行醚化反應(yīng)的方法制備所述堿性纖維素。
此外，發(fā)現(xiàn)堿性纖維素中氫氧化鈉的量不僅影響者反應(yīng)效率，而且還影響最終產(chǎn)物的溶脹性能和可壓縮性。堿性纖維素中氫氧化鈉的最佳量為氫氧化鈉與無(wú)水纖維素(是指漿料中除去水分后的余量)的重量比為0.1: 0.3。如果重量比小于0.1，那么當(dāng)產(chǎn)物吸水溶脹時(shí)，溶脹性能特別是溶脹體積增長(zhǎng)率會(huì)下降，崩解性會(huì)下降，可壓縮性也會(huì)下降。此夕卜，如果重量比大于0.3，那么當(dāng)吸水時(shí)(稍后詳述)，溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率會(huì)下降，可壓縮性也會(huì)下降。加入的氫氧化鈉優(yōu)選為20 40wt%的氫氧化鈉水溶液。接下來(lái)的醚化步驟可將堿性纖維素裝入反應(yīng)裝置中，氮?dú)獯迪?，然后將環(huán)氧丙烷作為醚化劑裝入反應(yīng)裝置中引發(fā)反應(yīng)。優(yōu)選地，每摩爾無(wú)水葡萄糖單元裝入大約0.1 1.0摩爾的環(huán)氧丙烷。反應(yīng)溫度大約為40 80°C,反應(yīng)時(shí)間大約為1 5小時(shí)。應(yīng)當(dāng)注意的是:在醚化反應(yīng)后，如果必要，可以進(jìn)行溶解步驟。該溶解步驟是在醚化反應(yīng)后，將部分或全部的粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解于水或熱水中。所使用的水或熱水的量根據(jù)待溶解的粗反應(yīng)產(chǎn)物的量而變化，但是用于溶解全部粗反應(yīng)產(chǎn)物的水的量與粗反應(yīng)產(chǎn)物中低取代羥丙基纖維素的重量比通常為0.5: 10。為了進(jìn)一步提高洗滌和脫水步驟(稍后詳述)中的負(fù)載，改善低取代纖維素醚的可壓縮性，優(yōu)選不進(jìn)行所述溶解步驟。在接下來(lái)的中和步驟中，由于用作催化劑的氫氧化鈉殘留在反應(yīng)產(chǎn)物中，中和步驟優(yōu)選將粗反應(yīng)產(chǎn)物加入含有與氫氧化鈉等量的酸的水或熱水中進(jìn)行?；蛘?，中和步驟也可以將含有等量酸的水或熱水加入到該反應(yīng)產(chǎn)物中進(jìn)行。本說(shuō)明書(shū)中使用的酸的例子包括鹽酸、硫酸和硝酸等無(wú)機(jī)酸以及甲酸和乙酸等有機(jī)酸。在接下來(lái)的洗滌和脫水步驟中，在優(yōu)選使用水或熱水洗滌所得的中和產(chǎn)物的同時(shí)，優(yōu)選使用例如離心分離、抽濾和加壓過(guò)濾的方法進(jìn)行脫水。在所得的脫水產(chǎn)物的餅中的低取代羥丙基纖維素具有與原料漿料中相同的纖維形態(tài)。進(jìn)行溶解步驟后得到的脫水產(chǎn)物其脫水率約70 90wt%，但是該比例取決于取代的摩爾數(shù)。沒(méi)有進(jìn)行溶解步驟得到的脫水產(chǎn)物其脫水率通常為65wt%或更小，從而可以減輕后續(xù)干燥步驟中的負(fù)載，并且提高了生產(chǎn)效率。此外，其優(yōu)點(diǎn)在于由于沒(méi)有包括溶解步驟，因而可以簡(jiǎn)化步驟。此外，考慮到產(chǎn)物的可壓縮性，當(dāng)粉碎纖維狀物質(zhì)時(shí)，獲得的產(chǎn)物具有較高的比表面積，因此具有較高的可壓縮性。對(duì)于干燥所得的脫水產(chǎn)物的干燥步驟而言，優(yōu)選在60 120°C使用流化床干燥設(shè)備或轉(zhuǎn)鼓式干燥設(shè)備等干燥設(shè)備進(jìn)行。粉碎步驟是將上述方法獲得的干燥產(chǎn)物壓實(shí)輾碎。對(duì)于該壓實(shí)輾碎，可以使用粉碎機(jī)，如輥磨機(jī)、球磨機(jī)、珠磨機(jī)或石磨機(jī)。在輥磨機(jī)中，由于旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生的離心力或重力負(fù)載，輥?zhàn)踊蚯蚍D(zhuǎn)，同時(shí)在研磨壁上壓縮/剪切粉碎對(duì)象。其例子包括 Ishikawajima-Harima Heavy Industries C0.，Ltd.制造的 IS 棍磨機(jī)、Kurimoto，Ltd.制造的VX輥磨機(jī)和MASUNO SEISAKUSHO LTD.制造的MS輥磨機(jī)。球磨機(jī)使用鋼球、磁球、卵石等作為研磨介質(zhì)。其例子包括KURM0T0 TEKKO KK制造的球磨機(jī)、Otsuka Iron Works制造的管磨機(jī)和FRITSCH制造的行星式球磨機(jī)。珠磨機(jī)與球磨機(jī)相似，不同之處在于，所用球的直徑較小，并且通過(guò)使裝置內(nèi)部以高速旋轉(zhuǎn)可進(jìn)一步增大球的加速度。其例子包括Ashizawa制造的珠磨機(jī)。石磨機(jī)可通過(guò)高速、窄間隙旋轉(zhuǎn)磨石進(jìn)行磨粉。其例子包括 MASUKO SANGYO C0., LTD.制造的 Serendipiter。特別優(yōu)選為輥磨機(jī)，因?yàn)槠淇梢詼p少金屬異物的混入，安裝空間小同時(shí)生產(chǎn)效率聞。當(dāng)作為粉碎原料的纖維狀粒子被反復(fù)壓實(shí)輾碎時(shí)，失去源自原料漿料中的纖維狀形態(tài)和中空管狀形態(tài)，初級(jí)粒子會(huì)更小，因此比表面積增大。此外，由于失去源自原料漿料中的纖維狀形態(tài)，可以得到具有均勻粒子形狀的粉末。認(rèn)為通過(guò)纖維狀物質(zhì)的纏結(jié)使常規(guī)沖擊粉碎制備的低取代羥丙基纖維素具有可壓縮性?；谶@種認(rèn)識(shí)，當(dāng)為改善可壓縮性而增加纖維狀粒子時(shí)，流動(dòng)性會(huì)降低。然而，本發(fā)明所述的低取代羥丙基纖維素粉末盡管由于壓實(shí)輾碎失去纖維狀形態(tài)，但卻顯示出令人驚奇的高的可壓縮性。接下來(lái)，優(yōu)選地，可以按照常規(guī)的方法將粉碎產(chǎn)物過(guò)篩，由此可以獲得目標(biāo)的低取代羥丙基纖維素粉末。本說(shuō)明書(shū)中篩的孔徑大約為38 180 μ m。由此得到的低取代羥丙基纖維素粉末具有高的流動(dòng)性、優(yōu)異的可壓縮性和優(yōu)異的溶脹性能，不論源自原料漿料的纖維狀形態(tài)。此外，由于其具有優(yōu)異的可壓縮性和優(yōu)異的崩解性，因而該粉末加入片劑的量降低，可使片劑的尺寸更小。此外，可以使片劑制備中的模壓壓力更低，這樣具有能夠在處理中降低諸如固體分散體的重結(jié)晶等物理影響的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明中，除了低取代羥丙基纖維素之外，還可以使用例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮以及它們的混合物。相對(duì)于固體制劑總 量，崩解劑的含量?jī)?yōu)選為I 98wt%，更優(yōu)選為I 60wt%。如果崩解劑的含量小于lwt%，那么由于崩解劑的量很小，難于使固體制劑崩解。如果崩解劑的量大于98wt%，那么不能含有有效量的藥物。本發(fā)明的固體制劑中，顆粒產(chǎn)品指日本藥典第15版中規(guī)定的粉末和顆粒。在固體制劑是片劑形式的情況下，必要時(shí)可以加入潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石以及硬脂酸。在加入潤(rùn)滑劑的情況下，相對(duì)于除去潤(rùn)滑劑后的制劑總量，潤(rùn)滑劑的加入量?jī)?yōu)選為0.5 2wt%。如果潤(rùn)滑劑的加入量小于0.5wt%，那么得不到充分的潤(rùn)滑性質(zhì)，從而所得制劑在壓片過(guò)程中粘附于研缽或沖頭上。如果潤(rùn)滑劑的量大于2wt%，那么硬度會(huì)降低，并且崩解性也會(huì)降低。下面說(shuō)明用于制備本發(fā)明的固體分散體的固體制劑和片劑的方法。在本發(fā)明的含有固體分散體的固體制劑是顆粒產(chǎn)品的情況下，優(yōu)選通過(guò)在賦形劑和崩解劑的混合粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液，使生成物造粒并干燥，從而獲得顆粒產(chǎn)品。更具體而言，在賦形劑和崩解劑的混合粉末在造粒設(shè)備中流動(dòng)的狀態(tài)下，在混合粉末上噴射預(yù)先制備的分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液，使生成物造粒并干燥，然后進(jìn)行粒徑調(diào)整。造粒設(shè)備的例子包括流化床造粒設(shè)備、高速攪拌造粒設(shè)備、旋轉(zhuǎn)造粒設(shè)備以及干法造粒設(shè)備。特別優(yōu)選流化床造粒設(shè)備，因?yàn)樗粫?huì)對(duì)顆粒產(chǎn)品施加機(jī)械剪切。除了平均粒徑為10 100 μ m和通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積為1.0m2/g或更大的低取代羥丙基纖維素用作崩解劑，對(duì)用于制備本發(fā)明的固體分散體的固體制劑的方法沒(méi)有特別限制。例如，可以使用以下的方法。將水溶性聚合物完全溶解于上述溶劑如乙醇或水中，然后向其中加入溶解性差的藥物，從而得到固體分散體溶液。本說(shuō)明書(shū)中，可以將構(gòu)成固體分散體溶液的組分一次性加入溶劑中，但優(yōu)選的是首先溶解水溶性聚合物，以使藥物在最終得到的固體制劑中具有穩(wěn)定性，并且縮短溶解性差的藥物的溶解時(shí)間。對(duì)固體分散體溶液的濃度沒(méi)有特別限制，但因?yàn)槿芤阂粐娚?，?yōu)選為400mPa.s或更小，特別優(yōu)選為IOOmPa.s或更小。當(dāng)使諸如崩解劑等各組分的混合物例如在流化床造粒設(shè)備中流動(dòng)時(shí)，在其上噴射固體分散體溶液，使生成物造粒，并干燥，從而可以得到顆粒產(chǎn)品。在噴射/造粒步驟中，考慮到使用有機(jī)溶劑的情況，進(jìn)風(fēng)溫度優(yōu)選為150°C或更低，特別優(yōu)選為100°C或更低。排風(fēng)溫度優(yōu)選為30°C或更高，特別優(yōu)選為40°C或更高。噴射速率優(yōu)選為50g/min或更小，特別優(yōu)選30g/min或更小。噴射空氣壓力優(yōu)選為250kPa或更小，特別優(yōu)選200kPa或更小。此外，在噴射后，為了使所得顆粒產(chǎn)品中不殘留溶劑而進(jìn)行的干燥步驟中，進(jìn)風(fēng)溫度優(yōu)選為150°C或更低，特別優(yōu)選為100°C或更低，干燥時(shí)間優(yōu)選為10 60分鐘。所得顆粒產(chǎn)品可以原樣使用。然而，所得顆粒產(chǎn)品可被例如過(guò)篩或粉碎，以得到具有更均勻粒徑分布的固體制劑。例如，可以使用例如孔徑為500 μ m的篩進(jìn)行粒徑調(diào)整。另一方面，在固體分散體的固體制劑是片劑的情況下，使用按上述方法得到的顆粒產(chǎn)品作為用于壓片的粉末，并在必要時(shí)向其中加入賦形劑、崩解劑或潤(rùn)滑劑，通過(guò)在壓片機(jī)中壓縮，可以得到片劑。

為進(jìn)行壓片，例如可以使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)或單沖壓片機(jī)。然而，對(duì)壓片機(jī)沒(méi)有限制，也可以使用特別定制的壓片機(jī)。壓片過(guò)程中的模壓壓力為I 130kg/cm2，特別優(yōu)選為10 100kg/cm2。當(dāng)根據(jù)日本藥典第15版中的“溶出試驗(yàn)”，使用pH6.8的日本藥典第二流體(人造腸液)評(píng)價(jià)由此得到的固體分散體的顆粒產(chǎn)品時(shí)，相對(duì)于給藥量，給藥后5分鐘內(nèi)溶解的藥物濃度為70%以上，即顯示高溶解度。當(dāng)根據(jù)日本藥典第15版中的“崩解試驗(yàn)”，使用pH6.8的日本藥典第二流體(人造腸液)評(píng)價(jià)得到的固體分散體的片劑時(shí)，該片劑可在給藥后10分鐘內(nèi)崩解。當(dāng)根據(jù)日本藥典第15版中的“溶出試驗(yàn)，方法2”，相對(duì)于給藥量，給藥后10分鐘內(nèi)溶解的藥物濃度為70%以上，即顯示高崩解性和高溶解度。為了遮掩味道或遮掩氣味，或者使得制劑為腸溶性制劑，或者實(shí)現(xiàn)制劑的緩釋，可使用已知的方法對(duì)本發(fā)明得到的固體制劑進(jìn)行包衣。這里所用的包衣劑的例子包括:腸溶聚合物，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和羧甲基乙基纖維素；胃溶性聚合物，如聚乙烯縮乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinylacetaldiethylaminoacetate)和甲基丙烯酸氨燒基酯共聚物；以及上述水溶性聚合物。實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例和比較例具體說(shuō)明本發(fā)明，然而，本發(fā)明并不限于這些例子。合成例I 3合成低取代羥丙基纖維素粉末首先，將806g粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入IOL內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將303g氫氧化鈉水溶液(26wt% )加入該反應(yīng)裝置中，然后在45°C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.105。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?23g環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.164重量份)加入生成物中，然后在溫度為60°C的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得1232g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的輕丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應(yīng)率為61.4%。然后，將236g的乙酸(50wt%)加入到上述IOL內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在90°C的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為58.2wt%。80°C下，將脫水產(chǎn)物在盤架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P_5以255rpm的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)品粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)品通過(guò)孔徑為38、75和180 μ m的篩，由此得到羥丙氧基含量為10.9wt%的低取代羥丙基纖維素粉末(分別為樣品I 3)。通過(guò)上述方法基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性同復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)這些粉末。評(píng)價(jià)結(jié)果示于表1。表權(quán)利要求
1.一種含有固體分散體的固體制劑，所述分散體含有溶解性差的藥物、水溶性聚合物和崩解劑，其中所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素，所述低取代羥丙基纖維素的平均粒徑為1(Γ 00μπι ;通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積至少為1.0m2/g ;安息角不大于42° ;當(dāng)吸水時(shí)，溶脹體積增長(zhǎng)率至少為300%，溶脹體積增長(zhǎng)速率至少為100%/min。
2.如權(quán)利要求1所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述固體分散體還含有賦形劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為具有5^16wt%的羥丙氧基的低取代羥丙基纖維素。
4.如權(quán)利要求Γ3任一項(xiàng)所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為容積密度至少0.30g/ml的低取代羥丙基纖維素。
5.如權(quán)利要求Γ4任一項(xiàng)所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述崩解劑為在壓縮壓力50MPa下進(jìn)行壓縮時(shí)，彈性回復(fù)率不大于7%的低取代羥丙基纖維素。
6.如權(quán)利要求Γ5任一項(xiàng)所述的含有固體分散體的固體制劑，其中所述水溶性聚合物選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
7.一種制備含有固體分散體的固體制劑的方法，所述方法包括以下步驟:在崩解劑粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液；使生成物造粒；并干燥，其中所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素，所述低取代羥丙基纖維素的平均粒徑為1(Γ 00μπι;通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積至少為1.0m2/g ;安息角不大于42° ;當(dāng)吸水時(shí)，溶脹體積增長(zhǎng)率至少為300% ，溶脹體積增長(zhǎng)速率至少為100%/min。
全文摘要
本發(fā)明提供一種使得制劑中的藥物快速溶出而不會(huì)削弱固體分散體溶解度的含有固體分散體的固體制劑，以及制備該制劑的方法。更具體而言，本發(fā)明提供一種含有固體分散體的固體制劑，所述分散體含有溶解性差的藥物、水溶性聚合物和崩解劑，其中所述崩解劑是平均粒徑為10~100μm和通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積至少為1.0m2/g的低取代羥丙基纖維素。此外，本發(fā)明提供了一種制備含有固體分散體的固體制劑的方法，所述方法包括以下步驟在作為崩解劑的平均粒徑為10~100μm和通過(guò)BET法測(cè)量的比表面積至少為1.0m2/g的低取代羥丙基纖維素粉末上噴射一種分散或溶解有溶解性差的藥物的水溶性聚合物溶液；使生成物造粒；并干燥。
文檔編號(hào)A61K45/00GK103070838SQ20121054451
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日
發(fā)明者星野貴史, 草木史枝, 丸山直亮, 西山裕一, 福井育生, 梅澤宏 申請(qǐng)人:信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社